Ritstjórnargrein

doi 10.17992/lbl.2023.12.769

Uppgötvanir nóbelsverðlaunahafanna Katalin Karikó og Drew Weissman skiptu sköpum fyrir þróun mRNA-bóluefna gegn SARS-CoV-2 veirunni sem veldur COVID-19. Karikó er ungverskur lífefnafræðingur sem vann að þróun aðferða til að nota mRNA til meðferðar en Weissman er bandarískur ónæmisfræðingur sem vann að rannsóknum á angafrumum, en þær gegna lykilhlutverki við að greina sýkla og ræsa T-frumur og vekja ónæmissvar gegn sýklum og bóluefnum. Samstarf Karikó og Weissman við Háskólann í Pennsylvaníu um rannsóknir á áhrifum ólíkra gerða mRNA á ónæmiskerfið leiddi til uppgötvana sem gjörbreyttu skilningi okkar á þeim og voru forsenda þess að það tókst að þróa bóluefni gegn COVID-19.

Bólusetning vekur ónæmissvar gegn sýkli og getur verndað einstaklinga gegn sjúkdómi af hans völdum. Sum bóluefni vernda líka gegn sýkingu, smiti og dreifingu sýkils og geta jafnvel útrýmt sýklum, eins og bólusóttarveirunni sem var útrýmt árið 1979. Flest veirubóluefni byggja á dauðum eða skaðlausum veikluðum veirum, einstökum veirusameindum eða veiruferjum, sem innihalda gen fyrir yfirborðsprótein veira.

Tímafrek frumuræktun er flöskuháls við framleiðslu hefðbundinna veirubóluefna. Þróun DNA- og mRNA-bóluefna hófst fyrir um 30 árum^1,2 og framleiðsla þeirra er fljótvirkari og án frumuræktunar. DNA-bóluefni vekja dauf ónæmissvör í mönnum, þrátt fyrir lofandi niðurstöður rannsókna í tilraunadýrum. Þegar tókst að framleiða mRNA án frumuræktar með in vitro umritun fæddust hugmyndir um notkun mRNA til að þróa bóluefni og meðferðarúrræði. mRNA getur ekki innlimast í erfðamengi lífvera, sem er mikilvægt öryggisatriði. Ókostur in vitro framleidds mRNA er óstöðugleiki, svo hjúpun í fituagnir er nauðsynleg til að forða niðurbroti. Annar ókostur in vitro framleidds mRNA, sé því sprautað í lífverur, er myndun bólgusvars, sem er óæskilegt fyrir klíníska notkun.

Karikó og Weissman uppgötvuðu að mRNA sem er framleitt in vitro er ólíkt því sem myndast í okkar frumum og angafrumur greina in vitro framleitt mRNA sem framandi og mynda bólgusvar. Þau framleiddu því mRNA in vitro sem innihélt samskonar núkleósíðbasabreytingar og verða á mRNA sem frumur líkamans framleiða og gátu þannig komið í veg fyrir bólgusvar angafrumna. Breyttir núkleósíðbasar draga úr tengingu mRNA við viðtakana TLR3, TLR7 og TLR8, en hlutverk þeirra er að greina veiru-RNA og virkja angafrumur. Aðeins breytt úridín (m5U, s2U og Ψ) koma alveg í veg fyrir bólguvirkjun angafrumna. Niðurstöðurnar voru birtar í tímamótagrein 2005,³ sem styrkti trú manna á að hægt yrði að nota mRNA í lækningaskyni. Þau skilgreindu breytingar á in vitro mRNA sem auka stöðugleika þess og próteinframleiðslu, auk þess að fyrirbyggja bólgusvörun.^4,5 Ein slík, methýl-pseudoúridín, er í öllum mRNA-bóluefnum í dag.

Þróun mRNA-bóluefna tók stökk um 2010, meðal annars gegn Zika-veiru og MERS, sem er náskyld SARS-CoV-2. Í janúar 2020 var ljóst að skæður heimsfaraldur var að hefjast og tókst að raðgreina SARS-CoV-2 veiruna. Þá hófst þróun á tveim núkleósíðbasabreyttum bóluefnum úr mRNA fyrir broddprótín SARS-CoV-2. Þau veittu um 95% vernd gegn COVID-19 (BioNTech/Pfizer og Moderna) og fengu leyfi lyfjastofnana í desember 2020. Kostir mRNA-bóluefna eru að próteinin myndast inni í frumum þess bólusetta og vekja svipað ónæmissvar eins og við veirusýkingu. Einnig að hraðvirk framleiðsla á stórum skala er auðveld, sem skiptir sköpum í faraldri, og auðvelt er að breyta mRNAinu til að auka virkni gegn breyttum veirustofnum. Bóluefnin hafa komið í veg fyrir milljónir dauðsfalla og verndað gegn alvarlegum veikindum. Með sömu aðferðafræði er unnið að þróun mRNA-bóluefna gegn öðrum veirum og lyfja til að meðhöndla krabbamein.

Uppgötvanir nóbelsverðlaunahafanna eru stórmerkar. Í fyrsta lagi uppgötvuðu þau grundvallarmun á viðbrögðum ónæmiskerfisins við mRNA sem er framleitt af okkar eigin frumum og mRNA sem er framleitt in vitro. Í öðru lagi fundu þau út hvernig núkleósíðabasabreytingar geta gert in vitro framleitt mRNA skaðlaust og stöðugt. Þessar uppgötvanir eru gott dæmi um hvernig grundvallarþekking á líffræðilegum ferlum skipti sköpum fyrir byltingarkennda þróun bóluefna gegn einni mestu heilsuógn samtímans.

Heimildir

1. Tang DC, DeVit M, Johnston SA. Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Nature 1992; 356: 152-4. https://doi.org/10.1038/356152a0 PMid:1545867

2. Martinon F, Krishnan S, Lenzen G, et al. Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA. Eur J Immunol 1993; 23: 1719-22. https://doi.org/10.1002/eji.1830230749 PMid:8325342

3. Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 2005: 23; 165-75. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.06.008 PMid:16111635

4. Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 2008: 16; 1833-40. https://doi.org/10.1038/mt.2008.200 PMid:18797453 PMCid:PMC2775451

5. Anderson BR, Muramatsu H, Nallagatla SR, et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res 2010: 38: 5884-92. https://doi.org/10.1093/nar/gkq347 PMid:20457754 PMCid:PMC2943593