11. tbl. 98. árg. 2012

Fræðigrein

Lítil nýrnafrumukrabbamein og fjarmeinvörp

Small renal cell carcinomas and synchronous metastases

doi: 10.17992/lbl.2012.11.461

Ágrip


Inngangur: Horfur lítilla nýrnafrumukrabbameina eru almennt taldar góðar og mælt er með hlutabrottnámi ef æxli eru undir 4 cm. Markmið þessarar rannsóknar var að rannsaka tíðni fjarmeinvarpa frá litlum nýrnafrumukrabbameinum en þau hafa ekki verið rannsökuð áður hér á landi.

Efniviður og aðferðir: Af 1102 sjúklingum sem greindust með nýrnafrumukrabbamein á tímabilinu 1971-2010 var litið sérstaklega á 257 æxli ≤4 cm og sjúklingar með meinvörp við greiningu bornir saman við sjúklinga án meinvarpa. Upplýsingar fengust úr sjúkraskrám og vefjagerð, TNM-stig og sjúkdómasértæk lifun var borin saman í hópunum.
Niðurstöður: Hlutfall lítilla nýrnafrumukrabbamein hækkaði úr 9% fyrsta áratuginn í 33% þann síðasta (p<0,001) á sama tíma og hlutfall tilviljanagreiningar jókst úr 14% í 39%. Alls greindust 25 af 257 sjúklingum (10%) með lítil nýrnafrumukrabbamein með fjarmeinvörp, oftast í lungum og beinum. Sjúklingar með meinvörp voru 1,9 árum eldri, æxlin 0,2 cm stærri og oftar staðsett í hægra nýra. Vefjagerð var sambærileg í báðum hópum en æxli greindust síður fyrir tilviljun hjá sjúklingum með meinvörp, blóðrauði þeirra var lægri og bæði Fuhrman-gráða og T-stig hærra. Fimm ára lifun sjúklinga með meinvörp var 7% borið saman við 94% hjá viðmiðunarhópi (p<0,001).
Ályktun: Við greiningu eru 10% sjúklinga með lítil nýrnafrumukrabbamein með fjarmeinvörp. Þetta er óvenju hátt hlutfall en í flestum öðrum rannsóknum hefur aðeins verið litið á sjúklinga sem gengist hafa undir skurðaðgerð. Sjúklingar með meinvörp eru marktækt eldri, greinast oftar með einkenni sjúkdómsins, hafa stærri frumæxli og verri lifun. Lítil nýrnafrumukrabbamein geta því verið útbreiddur sjúkdómur við greiningu og verður að taka alvarlega.

Inngangur

Nýrnafrumukrabbamein (NFK) er í kringum 3% nýgreindra krabbameina og er nýgengi þess hér á landi með því hæsta sem þekkist.1 Síðustu áratugi hefur greining lítilla (≤4 cm) NFK orðið algengari vegna framfara sem orðið hafa í myndgreiningu og aðgengi að rannsóknum hefur aukist.2 Lítil hætta hefur verið talin á því að lítil NFK meinverpist og horfur þessara sjúklinga hafa almennt verið taldar góðar. Í nýlegum alþjóðlegum leiðbeiningum frá Evrópu og Bandaríkjunum er mælt með hlutabrottnámi í stað fulls brottnáms þegar um lítil NFK er að ræða.3,4 Er ástæðan fyrst og fremst sú að hlutabrottnám varðveitir betur nýrnastarfsemi sem getur bætt langtímahorfur þessara sjúklinga.5,6 Góðar horfur lítilla NFK eru einnig notaðar sem röksemd fyrir virku eftirliti (active surveilance) í stað skurðaðgerðar, til dæmis hjá eldri einstaklingum eða fjölveikum þar sem skurðaðgerð er talin of áhættusöm.7,8

Tíðni meinvarpa eykst með aukinni stærð NFK, og á það sérstaklega við um æxli sem eru yfir 7 cm að stærð.9 Fyrir minni æxli er sambandið flóknara, sérstaklega fyrir æxli sem eru undir fjórum cm. Þannig eru til rannsóknir sem hafa sýnt línulegt samband milli stærðar æxlis og tíðni meinvarpa10,11 en aðrar rannsóknir hafa ekki getað sýnt fram á slíkt samband.12 Í nýlegri sænskri rannsókn, National Swedish Kidney Cancer Quality Register (NSKCR), sem náði til 2033 sjúklinga, var tíðni meinvarpa hjá sjúklingum með æxli undir 4 cm 7% og 32% fyrir æxli 6-7 cm að stærð.10 Í flestum erlendu rannsóknanna, að þeirri sænsku undanskilinni, var aðeins litið á sjúklinga sem gengust undir nýrnaskurðaðgerð.11-13 Raunveruleg tíðni meinvarpa fyrir lítil NFK gæti því hafa verið vanmetin í eldri rannsóknum. Tilgangur þessarar lýðgrunduðu rannsóknar var að meta hversu margir sjúklingar með lítil NFK hafa fjarmeinvörp við greiningu og hvaða þættir greina þá sjúklinga frá þeim sem eru án meinvarpa.

Efniviður og aðferðir

Rannsóknin var afturskyggn og náði til allra sjúklinga á Íslandi sem greindust með NFK frá 1. janúar 1971 til 31. desember 2010. Stuðst var við gagnagrunn á þvagfæraskurðdeild Landspítala en þar eru skráð öll NFK-tilfelli sem greinst hafa á Íslandi frá 1971, samtals 1102 tilfelli. Gagnagrunnurinn byggist á gögnum frá Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands, Rannsóknarstofu í meinafræði á Landspítala og meinafræðideild Sjúkrahúss Akureyrar, ásamt greiningar- og aðgerðarskrám Landspítala og Sjúkrahúss Akureyrar.

Klínískar upplýsingar um sjúklinga fengust úr sjúkraskrám og voru skráðar eftirfarandi breytur: kyn, greiningarmánuður og ár, aldur við greiningu, reykingasaga og hvort krabbameinið var greint vegna einkenna eða fyrir tilviljun. Einnig voru skráð einkenni, tímalengd einkenna, myndrannsóknir og blóðrauði fyrir aðgerð, tegund aðgerðar, hvort og þá hvar meinvörp voru til staðar.

Í rannsóknarhópnum voru 257 sjúklingar með NFK ≤4 cm og var stærð æxlanna fengin úr vefjasvörum eða myndrannsóknum ef vefjasýni voru ekki til. Af þessum 257 sjúklingum voru þeir 25 sem höfðu meinvörp við greiningu og voru þeir bornir saman við 232 sjúklinga án meinvarpa hvað varðar aldur, vefjagerð, gráðun og T-stig.

Stigun sjúkdómsins var ákveðin út frá stærð æxlis og útbreiðslu, og var stuðst við 6. útgáfu TNM-stigunarkerfisins. Vefjagerð og gráða æxlanna var yfirfarin af tveimur meinafræðingum út frá flokkunarkerfi Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar frá 2004.14

Upplýsingar voru skráðar í Excel en við tölfræðilega úrvinnslu var notast við tölfræðiforritið R. Við samanburð normaldreifðra stærða var notast við t-próf en Fisher‘s exact próf eða kí-kvaðrat próf við flokkabreytur. Marktækni miðaðist við p-gildi <0,05. Upplýsingar um dánarmein fengust frá Hagstofu. Sjúkdómasértæk lifun var reiknuð út með aðferð Kaplan-Meier og lifun hópa borin saman með log-rank prófi. Eftirlitstími sjúklinga miðaðist við tímann frá greiningardegi krabbameins að dánardegi eða 1. júlí 2011.

Leyfi fyrir rannsókninni fengust frá Vísindasiðanefnd, Persónuvernd og frá framkvæmdarstjóra lækninga á Landspítala.

Niðurstöður

Af 1102 sjúklingum sem greindust með NFK á rannsóknartímabilinu reyndust 257 (23%) vera með æxli undir 4 cm að stærð. Hlutfall lítilla NFK jókst úr 9% á fyrsta áratug rannsóknartímabilsins í 33% á þeim síðasta (p<0,001) og hlutfall tilviljanagreininga jókst á sömu tímabilum úr 14% í 39% (p<0,001) (mynd 1). Af 257 sjúklingum með NFK undir 4 cm að stærð, voru 146 (57%) greindir fyrir tilviljun, 77 karlar (53%) og 69 konur (47%). Alls reyndust 25 sjúklingar (10%) með fjarmeinvörp við greiningu, oftast í lungum (48%) og beinum (40%). Tíðni meinvarpa í öðrum líffærum eru sýnd í töflu I.

Þegar litið var á tíðni meinvarpa á fjórum stærðarbilum, frá 0 og upp í 4 cm, reyndist enginn af 8 sjúklingum með æxli undir 1 cm hafa meinvörp (0%), þrír af 33 (9%) með 1,1-2 cm stór æxli, 11 af 104 sjúklingum (11%) með æxli á bilinu 2,1-3 cm og 11 af 112 (10%)  með æxli á bilinu 3,1-4 cm. Munurinn á tíðni meinvarpa á milli þessara fjögurra stærðarbila reyndist ekki marktækur nema fyrir minnstu æxlin (p=0,1).

Fjórir sjúklingar með meinvörp (16%) voru greindir fyrir tilviljun en 21 vegna einkenna, oftast kviðverkja (38%) og megrunar (29%). Í viðmiðunarhópi voru marktækt fleiri, eða 61% greindir fyrir tilviljun (p<0,001) og algengasta einkennið kviðverkir (23%) og bersæ blóðmiga (14%). Önnur einkenni eru sýnd í töflu II.

Í töflu III sést samanburður hópa. Kynjahlutfall og hlutfall æxla í hægra nýra reyndist sambærilegt í báðum hópum. Hins vegar voru sjúklingar með meinvörp 1,9 árum eldri (p=0,009), æxlin 0,24 cm stærri (p=0,03) og á hærra T-stigi (p<0,001), auk þess sem blóðrauði þeirra var lægri (p=0,04). Vefjagerð var hins vegar ekki marktækt frábrugðin (p=0,07) og tærfrumugerð langalgengust í báðum hópum.

Alls gengust 232 sjúklingar (90%) í báðum hópum undir skurðaðgerð þar sem æxlið var fjarlægt, í 10 tilvikum með kviðsjá. Í 25 aðgerðanna (11%) var gert hlutabrottnám, í öllum tilvikum gerð á sjúklingum án meinvarpa með lækningu að markmiði. Í hópi sjúklinga með meinvörp gengust 9 (36%) undir líknandi skurðaðgerð og var um fullt brottnám að ræða í öllum tilvikum.
Fimm ára sjúkdómasértæk lifun sjúklinga var marktækt betri fyrir sjúklinga með lítil NFK borið saman við sjúklinga með nýrnakrabbamein af öllum stærðum (56% á móti 86%, p<0,001). Einnig var 5 ára lifun sjúklinga með lítil NFK og meinvörp marktækt verri en lifun sjúklinga með lítil NFK án meinvarpa (7% á móti 94%, p<0,001) (mynd 2). Eins árs lifun sjúklinga með meinvörp sem gengust undir líknandi nýrnabrottnám var betri en lifun þeirra sem fengu aðra líknandi meðferð (67% á móti 13%, p=0,01).

Umræða

Sjúklingar með lítil NFK höfðu fjarmeinvörp í 10% tilfella við greiningu. Þeir sem höfðu meinvörp reyndust eldri en höfðu auk þess oftar einkenni sem rekja mátti til NFK, lægri blóðrauða og æxli af hærra T-stigi og æxlisgráðu.

Hlutfall sjúklinga með meinvörp reyndist hærra en í flestum sambærilegum rannsóknum, þar sem það er oftast á bilinu 2-6%.8,15,16 Skýringin á þessu háa hlutfalli í okkar rannsókn er ekki augljós en íslenskar rannsóknir hafa sýnt svipaða lífhegðun sjúkdómsins og í nágrannalöndum okkar.1 Sennileg skýring er að flestar erlendu rannsóknanna tóku ekki með sjúklinga sem ekki gengust undir nýrnaskurðaðgerð.11,13 Tíðni meinvarpa gæti því hafa verið vanmetin í eldri rannsóknum. Þetta á þó ekki við um NSKCR-rannsóknina sem náði til 99% NKF-tilfella sem greind voru í Svíþjóð á árunum 2005-2008. Þar greindust 7% sjúklinga með æxli undir fjórum cm með meinvörp.10 Í rannsókn okkar voru tekin með öll NFK og tilfelli fundin með leit í þremur mismunandi skrám, meðal annars í Krabbameinsskrá og greiningarskrám sjúkrahúsa. Ekki er hægt að útiloka að einhver NFK hafi verið vanskráð í rannsókninni, líkt og í öðrum sambærilegum rannsóknum. Þetta getur til dæmis átt við um lítil NFK í eldri einstaklingum sem ákveðið var að fylgjast með, án þess að það hafi verið skráð sérstaklega í sjúkraskrá með greiningarnúmeri.

Niðurstöður okkar hafa þýðingu við uppvinnslu og meðferð NFK-sjúklinga. Ljóst er að lítil NFK geta verið útbreidd við greiningu og því rétt að taka slík tilfelli alvarlega. Þetta endurspeglast í hárri tíðni meinvarpa en einnig þeirri staðreynd að 5 ára sjúkdómasértæk lifun fyrir æxli undir 4 cm reyndist 94% en ekki 100%. Því er ljóst að sjúklingar með lítil NFK geta dáið úr sjúkdómnum, enda þótt þeir séu ekki margir. Horfur lítilla NFK hafa almennt verið taldar góðar og hjá sjúklingum þar sem skurðaðgerð er talin áhættusöm er jafnvel mælt með eftirliti í stað skurðaðgerðar7,8 eða annarri meðferð eins og hita- (radioablation) eða kuldameðferð (cryotherapy).8 Hér á landi hafa slíkir meðferðarkostir lítið verið notaðir, enda er skurðaðgerð best rannsakaða læknandi meðferðin og henni því beitt í langflestum tilvikum.17

Áður voru nýrnafrumuæxli undir 2 cm að stærð flokkuð með góðkynja nýrnaæxlum, eins og nafnið „renal adenoma“ gefur til kynna.18 Þessi skipting byggði meðal annars á krufningarannsókn frá 1950 en þar kom í ljós að meinvörp reyndust afar fátíð fyrir minnstu æxlin sem voru því flokkuð sem góðkynja.18 Árið 1997 voru lítil æxli aftur flokkuð með illkynja æxlum þegar ný vefjaflokkun, kennd við Heidelberg, var gefin út.19 Er því litið á öll NFK með tærfrumuþroskun eða af litfælugerð sem illkynja, óháð stærð, enda þótt totumyndandi æxli undir 2,0 cm séu afar sjaldan illkynja.14 Þrátt fyrir að í þessari rannsókn hafi ekkert æxli undir 1 cm meinverpst (minnsta æxlið var 1,8 cm og hafði meinverpst til lungna og lifrar), styðja niðurstöður okkar að flokka beri minnstu æxlin með NFK.

Hlutfall lítilla NFK jókst stöðugt á rannsóknartímabilinu, eða úr tæpum 9% á áttunda áratug síðustu aldar í þriðjung tilfella á síðasta áratugnum. Á sama tíma jókst hlutfall tilviljanagreindra æxla úr 14% í 39%. Í nýlegri íslenskri rannsókn sást að skýringin á þessari aukningu er fyrst og fremst aukin notkun tölvusneiðmynda og ómrannsókna við uppvinnslu annarra sjúkdóma í kviðarholi, til dæmis þegar leitað er að  gall- eða nýrnasteinum.20 Sjúklingar með meinvörp reyndust eldri en þeir sem höfðu staðbundinn sjúkdóm og munaði næstum tveimur árum. Niðurstöður okkar eru í samræmi við erlendar rannsóknir, þar sem meðalaldur er oftast í kringum sextugt og hærri hjá sjúklingum með meinvörp.8,15 Hlutfall karla og kvenna var hins vegar svipað, sem kom á óvart, enda hlutfall karla og kvenna með NFK oftast í kringum þrír á móti tveimur.21 Konur greinast því hlutfallslega oftar með lítil æxli miðað við karla. Hugsanleg skýring gæti verið að konur gangist oftar undir myndrannsóknir á kviðarholi, sérstaklega tengt gallsteinasjúkdómum eins og sýnt var fram á í norskri rannsókn.22

Sjúklingar með meinvörp höfðu oftar almenn einkenni eins og megrun og slappleika en einnig óþægindi sem rekja mátti beint til meinvarpa, eins og beinverki. Þetta er í samræmi við aðrar rannsóknir en sjúklingar með meinvörp hafa oftar langvarandi einkenni fyrir greiningu, samanborið við sjúklinga með staðbundin einkenni NFK, eins og kviðverki og blóðmigu.23
Marktækur munur reyndist á stærð æxla í hópunum en munurinn var þó aðeins 0,2 cm. Stærð NFK er á meðal sterkustu forspárþátta lífshorfa, enda einn helsti þátturinn í TNM-stigunarkerfinu.24 Í sumum erlendum rannsóknum, þar á meðal sænsku NSKCR-rannsókninni, sáust tengsl milli stærðar æxlis og tíðni meinvarpa fyrir æxli á bilinu  0-4 cm.10,25 Í rannsókn okkar sást slíkt samband ekki og er það í samræmi við rannsókn Thompson og félaga.12 Fyrir stærri æxli, sérstaklega þau sem eru yfir 7 cm, virðast tengslin við tíðni meinvarpa þó sterk og styrkjast með vaxandi æxlisstærð.9,10,13

Eins og búast mátti við voru æxli sjúklinga með meinvörp á hærra T-stigi en hjá sjúklingum með staðbundinn sjúkdóm. Í flestum tilvikum var um æxli á stigi T3a að ræða, það er æxlisvöxt út fyrir nýrað, en bláæðadrjólar (stig T3b) sáust sjaldan og T2 æxli voru undanskilin vegna stærðar. T-stigun er á meðal mikilvægustu forspárþátta lífshorfa en æðainnvöxtur í smáæðar (microinvasion) hefur í öðrum rannsóknum reynst sterkur áhættuþáttur fyrir myndun meinvarpa hjá sjúklingum með lítil NFK.15 Í rannsókn okkar var ekki var litið sérstaklega á smáæðainnvöxt en hins vegar var æxlisgráðun hjá sjúklingum með meinvörp marktækt hærri en í viðmiðunarhópi. Vefjagerð var ekki marktækt frábrugðin í hópunum tveimur og tærfrumugerð (clear cell) lang-algengasta vefjagerðin í þeim báðum. Í erlendum rannsóknum er hlutfall tærfrumugerðar hjá NFK undir 4 cm á bilinu 70 til 80% en hlutfall totufrumugerðar (papillary) heldur hærra, eða 15% í stað 10% í þessari rannsókn.8,10

Styrkur þessarar rannsóknar er að hún nær til heillar þjóðar á 40 ára tímabili, en litið var á öll NFK en ekki aðeins sjúklinga sem gengust undir nýrnaskurðaðgerð. Auk þess voru öll vefjasýni yfirfarin af tveimur meinafræðingum. Rannsóknin var afturskyggn, sem er veikleiki þegar meta á einkenni sjúklinga og fylgikvilla.

Alls reyndust 10% sjúklinga með lítil NFK hafa meinvörp við greiningu, sem er hærra hlutfall en lýst hefur verið erlendis. Þessir sjúklingar eru eldri, með lægri blóðrauða og hafa æxli af hærra T-stigi og gráðu en þeir sem ekki greinast með meinvörp. Niðurstöðurnar benda til þess að taka beri lítil NFK alvarlega og útiloka verði meinvörp líkt og gert er við stór NFK.

Þakkir

Þakkir fær Gunnhildur Jóhannesdóttir skrifstofustjóri fyrir hjálp við að afla klínískra upplýsinga. Rannsóknin var styrkt af Vísindasjóði Landspítala og Minningarsjóði Bergþóru Magnúsdóttur og Jakobs B. Bjarnasonar.

Heimildir


  1. Thoroddsen A, Einarsson GV, Gudbjartsson T. Nýrna­frumu­krabbamein á Íslandi. Læknablaðið 2007; 93: 283-97.
  2. Gudbjartsson T, Thoroddsen A, Petursdottir V, Hardarson S, Magnusson J, Einarsson GV. Effect of incidental detection for survival of patients with renal cell carcinoma: results of population-based study of 701 patients. Urology 2005; 66: 1186-91.
  3. Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, Blute ML, Chow GK, Derweesh IH, et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 2009; 182: 1271-9.
  4. Ljungberg B, Cowan NC, Hanbury DC, Hora M, Kuczyk MA, Merseburger AS, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. Eur Urol 2010; 58: 398-406.
  5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296-305.
  6. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1331-4.
  7. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF, Jr. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA 1999; 281: 1628-31.
  8. Pahernik S, Ziegler S, Roos F, Melchior SW, Thüroff JW. Small renal tumors: correlation of clinical and pathological features with tumor size. J Urol 2007; 178: 414-7.
  9. Umbreit EC, Shimko MS, Childs MA, Lohse CM, Cheville JC, Leibovich BC, et al. Metastatic potential of a renal mass according to original tumour size at presentation. BJU Int 2012: 109: 190-4.
  10. Gudmundsson E, Hellborg H, Lundstam S, Erikson S, Ljungberg B, Swedish Kidney Cancer Quality Register Group. Metastatic potential in renal cell carcinomas <=7 cm: Swedish Kidney Cancer Quality Register data. Eur Urol 2011; 60: 975-82.
  11. Lughezzani G, Jeldres C, Isbarn H, Perrotte P, Shariat SF, Sun M, et al. Tumor size is a determinant of the rate of stage T1 renal cell cancer synchronous metastasis. J Urol 2009; 182: 1287-93.
  12. Klatte T, Patard JJ, de Martino M, Bensalah K, Verhoest G, de la Taille A, et al. Tumor size does not predict risk of metastatic disease or prognosis of small renal cell carcinomas. J Urol 2008; 179: 1719-26.
  13. Thompson RH, Hill JR, Babayev Y, Cronin A, Kaag M, Kundu S, et al. Metastatic renal cell carcinoma risk according to tumor size. J Urol 2009; 182: 41-5.
  14. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhann IA, eds. World Health Organization International Classification of Tumours. Tumours of the urinary system and male genitial organs. IARC Press, Lyon 2004.
  15. Kume H, Suzuki M, Fujimura T, Fukuhara H, Enomoto Y, Nishimatsu H, et al. Distant metastasis of renal cell carcinoma with a diameter of 3 cm or less-which is aggressive cancer? J Urol 2010; 184: 64-8.
  16. Remzi M, Ozsoy M, Klingler HC, Susani M, Waldert M, Seitz C, et al. Are small renal tumors harmless? Analysis of histopathological features according to tumors 4 cm or less in diameter. J Urol 2006; 176: 896-9.
  17. Cambio AJ, Evans CP. Management approaches to small renal tumours. BJU Int 2006; 97: 456-60.
  18. Bell E. Renal Diseases 2nd. ed. Lea and Febiger, Fíladelfíu 1950.
  19. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper CS, Delahunt B, et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997; 183: 131-3.
  20. Palsdottir HB, Hardarson S, Petursdottir V, Jonsson A, Jonsson E, Sigurdsson MI, et al. Incidental detection of renal cell carcinoma is an independent prognostic marker: results of a long-term, whole population study. J Urol 2012; 187: 48-53.
  21. Jónsson JG, Tryggvadóttir L. Krabbamein á Íslandi: upplýsingar úr Krabbameinsskrá fyrir tímabilið 1957-2006. Krabbameinsfélagið, Reykjavík 2008.
  22. Beisland C, Medby PC, Beisland HO. Renal cell carcinoma: gender difference in incidental detection and cancer-specific survival. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 414-8.
  23. Gudbjartsson T, Einarsson GV, Magnússon J. A population-based analysis of survival and incidental diagnosing of renal cell carcinoma patients in Iceland, 1971-1990. Scand J Urol Nephrol 1996; 30: 451-5.
  24. Guinan P, Sobin LH, Algaba F, Badellino F, Kameyama S, MacLennan G, et al. TNM staging of renal cell carcinoma: Workgroup No. 3. Union International Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80: 992-3.
  25. Kunkle DA, Crispen PL, Li T, Uzzo RG. Tumor size predicts synchronous metastatic renal cell carcinoma: implications for surveillance of small renal masses. J Urol 2007; 177: 1692-6; discussion 1697.


Þetta vefsvæði byggir á Eplica