Fræðigrein

doi 10.17992/lbl.2022.12.720

Ágrip

Inngangur
Gláka er sjúkdómur sem lýsir sér með hrörnun á sjóntaug augans og er ein helsta ástæða blindu. Eina viðurkennda meðferð sjúkdómsins er lækkun augnþrýstings með lyfjum, lasermeðferð eða skurðaðgerðum. Undanfarið hafa orðið stórstígar framfarir með komu MIGS (minimally invasive glaucoma surgery) glákuaðgerða sem taka styttri tíma og eru með lægri fylgikvillatíðni samanborið við hefðbundnar glákuaðgerðir. Því ætti að vera lægri þröskuldur til að vísa sjúklingum í aðgerð. Tilgangur rannsóknarinnar var að kanna sjónsviðsskerðingu við tilvísun í MIGS-aðgerð.

Efni og aðferðir
Afturskyggn rannsókn sem náði til allra sjúklinga sem undirgengust MIGS-aðgerð á tímabilinu janúar 2019 til júní 2020. Meðal þess sem var skoðað var glákugerð, sjónsviðsskerðing, og augnþrýstingur. Hópnum var skipt í tvo undirhópa eftir því hvort MIGS var framkvæmt með augasteinaskiptum eða ekki.

Niðurstöður
Gögn fengust frá 112 augum. Meðalaldur var 74,5 ára. Meðaltal sjónsviðsskerðingar var 8,8±6,4 dB og fjöldi glákulyfja var 2,3±1,2 fyrir allan hópinn.

Marktækur munur (p<0,01) var á aldri, sjónsviðsskerðingu og fjölda glákulyfja milli þeirra sem fóru í glákuaðgerð með augasteinaskiptum og þeirra sem fóru í glákuaðgerð án augasteinakipta. Meðaltal sjónsviðsskerðingar fyrir augu með frumgleiðhornsgláku sem fóru ekki í augasteinaskipti var 11,2±6,5 dB samanborið við 6,0±3,3 dB fyrir flögnunargláku (p<0,05).

Ályktanir
Sjúklingar sem fóru einnig í augasteinaskipti voru með vægari gláku, á færri glákudropum og eldri en þeir sem fóru í MIGS-aðgerð án augasteinaskipta. Sjónsviðsskerðing og fjöldi augndropa var lægri samanborið við íslenska rannsókn þar sem sjúklingar gengust undir hefðbundna gláku-hjáveituaðgerð. Þetta bendir til þess að verið sé að senda sjúklinga fyrr í skurðaðgerð en áður. Augu með flögnunargláku voru með marktækt lægri sjónsviðsskerðingu heldur en gleiðhornsgláka. Þetta er vísbending um að íslenskir augnlæknar sendi sjúklinga með flögnunargláku fyrr í aðgerð en flögnunargláka er illvígari sjúkdómur en gleiðhornsgláka.

Greinin barst til blaðsins 12. ágúst 2022, samþykkt til birtingar 31. október 2022.

Inngangur

Gláka er blinduvaldandi sjúkdómur sem veldur hægfara, óaftur-kræfri skemmd á sjóntaug augans með þeim afleiðingum að sjónsvið skerðist. Um miðja síðustu öld var gláka algengasta orsök blindu á Íslandi en blindutíðni hefur minnkað verulega vegna framfara í greiningu og meðferð.¹

Einstaklingar með gláku eru yfirleitt einkennalausir í fyrstu þrátt fyrir að vera með hækkaðan augnþrýsting, breytingu á sjóntaug við skoðun eða sjónsviðsskerðingu á mælingum.² Sterk-ustu áhættuþættir gláku eru hækkaður augnþrýstingur og aldur. Orsakir gláku eru ekki að fullu þekktar en lækkun augnþrýstings telst vera eina viðurkennda meðferð sjúkdómsins í dag þar sem markmiðið er að hægja á eða stöðva sjónsviðstap.^3-5

Glákusjúklingar eru misleitur hópur sjúklinga, einstaklingar greinast á misalvarlegu stigi, þróun sjónsviðstaps er mishröð og svörun við meðferð er einstaklingsbundin. Klínískar leiðbeiningar leggja áherslu á einstaklingsmiðaða meðferð og getur því verið áskorun að velja bestu meðferðina.^2,6,7 Augnþrýstingur er lækkaður með lyfjum, lasermeðferð eða skurðaðgerð.

Hjáveituaðgerð (trabeculectomy) hefur verið ein helsta skurðaðgerðin við gláku síðustu áratugi þar sem búin er til hjáveita eða fistill sem veitir vökva út úr auganu framhjá síuvef augans. Aðgerðin getur haft sjaldgæfa en alvarlega fylgikvilla í för með sér.^6,8 Því hefur aðgerðinni oftast verið beitt í alvarlegri tilfellum þegar sjúkdómurinn versnar þrátt fyrir meðferð eða þegar fylgikvillar lyfjameðferðar koma fram.^2,9

Á Íslandi hafa ekki verið gerðar rannsóknir á sjónsviðsskerðingu þeirra sjúklinga sem undirgangast skurðaðgerðir vegna gláku fyrr en með grein Elínar B. Tryggvadóttur og félaga sem birtist í Læknablaðinu í apríl 2020. Þá var rannsökuð sjónsviðsskerðing augna sem undirgengust fyrstu hjáveituaðgerð.⁶

Í þeirri rannsókn kom í ljós að tæplega 80% sjúklinganna voru með alvarlega eða miðlungsalvarlega sjónsviðsskerðingu við tilvísun í aðgerð. Sjónsviðsskerðingin var heldur meiri en í erlendum samanburðarrannsóknum.^10,11

Af því má álykta að margir glákusjúklingar séu sendir seint í skurðaðgerð til að hægja eða stöðva framgang sjúkdómsins.

Á síðastliðnum árum hafa orðið stórstígar framfarir í glákuaðgerðum með tilkomu svokallaðra MIGS-aðgerða (minimally invasive glaucoma surgery). Þetta er flokkur mismunandi aðgerða sem felur í sér minna inngrip samanborið við hefðbundna hjáveituaðgerð. Hún er yfirleitt gerð innan frá í auganu, tekur styttri tíma og sjúklingar eru fljótari að ná sér. Í mörgum tilfellum er örsmáum ígræðum komið fyrir sem búa til nýtt frárennsli.^12-14
MIGS-aðgerðir eru fjölmargar en þær eru ýmist gerðar með eða án augasteinaskipta. Ábendingar aðgerðanna eru mismunandi og því er niðurstöðunum í þessari rannsókn skipt í tvo hópa, MIGS-aðgerð með eða án augasteinaskipta.¹⁵

Mikilvægt er að fá vísbendingar um hvort glákuaðgerðir séu gerðar nógu tímanlega á íslenskum sjúklingum. Með tilkomu MIGS-aðgerðanna mætti ætla að augnlæknar sendu sjúklinga til skurðaðgerða fyrr í sjúkdómsferlinu. Megintilgangur þessarar rannsóknar var að skoða alvarleika sjónsviðsskerðingar þegar sjúklingum var vísað í MIGS-hjáveituaðgerð. Niðurstöður voru bornar saman við sjónsviðsskerðingu hjá sjúklingum sem vísað var í hefðbundna hjáveituaðgerð á Íslandi ásamt því að bera saman við erlendar rannsóknir.

Efniviður og aðferðir

Rannsóknin var afturskyggn og náði til allra sjúklinga sem undirgengust sína fyrstu MIG-aðgerð á tímabilinu 1. janúar 2019 til 30. júní 2020. Upplýsingar fengust úr sjúkraskrárkerfi Landspítala og Augnlækna Reykjavíkur. Leyfi voru fengin fyrir rannsókninni hjá vísindasiðanefnd (leyfi 20-154), Persónuvernd og framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala.

Gláka er krónískur taugasjúkdómur (chronic optic neuropathy) og er hækkaður augnþrýstingur sterkasti áhættuþátturinn. Allir sem teknir voru með í núverandi rannsókn voru greindir með gláku þrátt fyrir að sumir væru ekki með neinar breytingar á sjónsviði en oft koma sjóntaugaskemmdir fram áður en sjónsviðsskerðing mælist.^16,17 Í rannsókninni var Hodapp-glákuflokkunin notuð til samanburðar, MD (mean defect) <6 dB flokkast sem væg sjónsviðsskerðing, MD 6-12 dB sem miðlungsalvarleg og MD >12dB sem alvarleg sjónsviðsskerðing.¹⁸

Á rannsóknartímabilinu voru framkvæmdar 137 MIGS-aðgerðir, allar aðgerðirnar voru framkvæmdar af sama skurðlækni. Á tímabilinu voru einnig framkvæmdar 78 hjáveituaðgerðir (trabeculectomy), 22 canaloplasty-aðgerðir og 32 Ahmed shunt-ísetningar.

MIGS-aðgerðirnar voru framkvæmdar með ígræði og með eða án augasteinsskipta. Ígræðin voru iStent Inject, XEN gel stent og Preserflo Microshunt.

iStent Inject er minnsta ígræði (0,23x0,36 mm) sem grætt hefur verið í mannslíkamann. Það er gert úr títan og komið fyrir í síuvef augans (trabecular meshwork). Xen gel stent er 6 mm löng túpa gerð úr collageni og myndar útflæði úr framhluta augans yfir í slímhúð (subconjunctival space). Preserflo er aðeins stærri túpa, 8,5 mm á lengd og gerð úr poly (styrene-block-isobutylene-block-styrene) eða SIBS. Með þessari túpu er einnig komið á auknu flæði frá framhólfi augans og undir slímhúð þannig að vökvablaðra myndast.

Í rannsóknina voru 112 augu tekin með. Sjónsvið varð að liggja fyrir og framkvæmd mæling að minnsta kosti 12 mánuðum fyrir aðgerð.

Tíu augu fóru í fleiri en eina aðgerð á tímabilinu en þá var einungis fyrsta aðgerðin tekin með í rannsóknina. Fjórtán augu voru útilokuð af eftirfarandi ástæðum; Sex augu voru með afleidda (secondary) gláku, þrjú höfðu áður farið í glákuaðgerð, þrjú augu voru með taugasjúkdóm sem ástæðu fyrir slæmu sjónsviði og tvö augu með sjónsviðsmælingu sem voru eldri en 12 mánaða.

Öll sjónsvið voru framkvæmd með Octopus-sjónsviðstæki (perimeter).

Gögnum var safnað í Excel og tölfræðiúrvinnsla framkvæmd með SPSS-útgáfu 24.0.0 og Graphpad Prism v.501 (Graphpad Software Inc., LaJolla, CA, USA).

Framkvæmd voru normaldreifingarpróf á þýðinu (D‘Agostino & Pearson) og óparametrísku tölfræðiprófi (Mann-Whitney U) beitt á þá hópa sem voru ekki normaldreifðir. Óparað t-próf var framkvæmt þar sem dreifing var normaldreifð. Marktækni miðaðist við p<0,05.

Niðurstöður

Tafla I sýnir úrtak rannsóknarinnar flokkað eftir hvort MIGS-aðgerðin var framkvæmd með augasteinaskiptum eða ekki.

Að auki fengust eftirfarandi upplýsingar: Meðaltal tímalengdar frá sjónsviðsrannsókn til aðgerðar voru rúmlega þrír mánuðir, 120±86 dagar hjá augum sem fóru einnig í augasteinaskipti og 85±65 dagar hjá þeim sem fóru ekki í augasteinaskipti. Hjá 25 augum (22%) var búið að framkvæma augasteinaskipti. Hægri augu voru 66 (59%). Tæpur helmingur, 53 (47%) sjúklingar voru konur.

Meðaltal sjónsviðsskerðingar fyrir augu með frumgleið-horna-gláku var 9,7±6,7 dB samanborið við 5,3±4,9 dB fyrir flögnunargláku (p< 0,01).

Fyrir hópinn sem fór ekki í augasteinaskipti var meðaltal sjónsviðsskerðingar fyrir augu með frumgleiðhornagláku 11,2±6,5 dB, n=52, samanborið við 6,0±3,3 dB fyrir flögnunargláku, n=10 (p<0,05).

Þegar skipt er í hópa eftir alvarleika sjónsviðsskerðingar voru 46 augu (41%) með milda sjónsviðsskerðingu, 34 (30%) með miðlungsalvarlega og 32 (29%) með alvarlega sjónsviðsskerðingu.

Versnandi sjónsvið var helsta ástæða tilvísunar hjá 53 (48%), hækkaður augnþrýstingur hjá 45 (40%), dropaóþol hjá 10 (9%) og léleg meðferðarheldni hjá 4 (4%) augna.

Umræða

Sjónsviðsskerðing í þessari rannsókn var að meðaltali 8,8 dB. Töluverður munur var á hópnum eftir því hvort augasteinaskipti fóru fram ásamt MIGS-aðgerð eða ekki. Þeir sem fóru í augasteinaskipti voru með marktækt minni sjónsviðsskerðingu, voru á marktækt færri glákudropum og voru marktækt eldri en þeir sem fóru ekki í augasteinaskipti. Sjá töflu I.

Í grein Elínar og félaga á augum sem fóru í hjáveituaðgerð var sjónsviðsskerðingin meiri, eða 13,4±7,7 dB.⁶ Samkvæmt Hodapp-flokkun sem skiptir glákusjúklingum eftir alvarleika út frá sjón-sviðsskerðingu voru 41% með litla sjónsviðsskerðingu og 29% með alvarlega sjónsviðsskerðingu (sjá mynd 1). Í rannsókn Elínar og félaga voru 20% með litla sjónsviðsskerðingu og 60% með alvarlega sjónsviðsskerðingu.

Mynd 1. Meðalsjónsviðsskerðing (mean defect) úrtaksins fyrir glákuaðgerð, mæld í desibelum (dB).

Meðaltal glákulyfja í okkar rannsókn reyndist 2,3±1,2 en í grein Elínar og félaga var það hærra, 3,0±1,2.⁶ Glákusjúklingar sem vísað er í MIGS-aðgerð virðast því vera styttra komnir í sjúkdómsferli sínu samanborið við þá glákusjúklinga sem er vísað beint í stærri hjáveituaðgerð. MIGS-aðgerðir eru minna inngrip og rannsóknir hafa sýnt fram á lægri fylgikvillatíðni en við hefðbundnar glákuaðgerðir.^19,20 Því er væntanlega lægri þröskuldur til að senda sjúklinga í slíka aðgerð.

Flestar erlendar greinar sem rannsaka ávinning af MIGS skoða augnþrýsting fyrir og eftir aðgerð og taka þá ekki sjónsviðsskerðingu inn í gögnin.^14,21-23

Þó eru nokkrar afturskyggnar rannsóknir sem taka einnig með sjónsviðsskerðingu. Í nýlegri grein Schargus og félaga á 153 augum reyndist sjónsviðsskerðing og lyfjafjöldi sambærileg og í okkar rannsókn, 10,1±4,3 dB og 2,6±1,1 dB.²⁴ Í rannsókn Schlatter og félaga á 48 augum var sjónsviðsskerðing 7,0±5,7 dB²⁵ og í rannsókn Wagner og félaga á 82 augum var sjónsviðsskerðingin 9,9±6,8 dB.²⁶ Niðurstöðum þessara rannsókna svipar því til okkar niðurstaðna.

Í okkar rannsókn var töluverður munur á sjónsviðsskerðingu eftir tegund gláku. Þegar skoðuð eru einungis augun sem fóru ekki í augasteinaskipti var sjónsviðsskerðing gleiðhornsgláku 11,2±6,5 dB samanborið við 6,0±3,3 dB (p<0,05) fyrir flögnunargláku en í grein Schargus og félaga²⁴ var enginn munur á milli glákutegunda. Flögnunargláka er algeng á Íslandi, er almennt illvígari og svarar lyfjameðferð verr. Samkvæmt rannsókn okkar hafa íslenskir augnlæknar lægri þröskuld fyrir að senda sjúklinga með flögnunargláku í aðgerð.

Lokaorð

MIGS-aðgerðir eru tiltölulega nýjar og langtíma rannsóknir liggja ekki fyrir.

Í þessari rannsókn sést að sjónsviðsskerðing er minni miðað við fyrri rannsókn á sjónsviðsskerðingu augna sem fara í hefðbundna glákuhjáveituaðgerð.⁶ Það bendir til þess að með tilkomu þessara aðgerða með lægri fylgikvillatíðni sé lægri þröskuldur á að senda sjúklinga í aðgerð vegna gláku. Erfitt var að bera sjón-sviðsskerðingu augna sem fara í MIGS-aðgerð hér á landi saman við erlendar rannsóknir þar sem rannsóknir á sjónsviðsskerðingu augna fyrir MIGS eru fáar og með lítil úrtök.

Íslenskir augnlæknar virðast vera meira á varðbergi þegar um flögnunargláku er að ræða og er það vel þar sem hún er að öllu jöfnu illvígari og erfiðari meðhöndlunar.

Þegar metin er þörf á glákuaðgerð er mikilvægt að horfa á meðferðarheldni og sjúkdómsbyrði vegna lyfjanotkunar en einnig hraða sjónsviðsbreytinga og grípa inn í sjúkdóminn áður en varanleg og hamlandi sjónsviðsskaði á sér stað. Því er mikilvægt að horfa ekki eingöngu á augnþrýstinginn þegar meðferðarúrræði eru metin.

Þakkir

Höfundar þakka styrktarsjóði Richards P. Theodórs og Dóru Sigur-jónsdóttur sem veitti fjárstyrk til rannnsóknarinnar.

 

Heimildir

1. Gunnlaugsdottir E, Arnarsson A, Jonasson F. Prevalence and causes of visual impairment and blindness in Icelanders aged 50 years and older: the Reykjavik Eye Study. Acta Ophthalmol 2008; 86: 778-85. https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2008.01191.x PMid:18513265

2. National Institute for, H. and E. Care, National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines, in Glaucoma: diagnosis and management. 2017, National Institute for Health and Care Excellence (UK). NICE 2017 London.

3. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: A Randomized Trial Determines That Topical Ocular Hypotensive Medication Delays or Prevents the Onset of Primary Open-Angle Glaucoma. Arch Ophthalmol 2002; 120: 701-13. https://doi.org/10.1001/archopht.120.6.701 PMid:12049574

4. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 7. The relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration.The AGIS Investigators. Am J Ophthalmol 2000; 130: 429-40. https://doi.org/10.1016/S0002-9394(00)00538-9 PMid:11024415

5. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Coleman AL, et al. Predictive factors for glaucomatous visual field progression in the Advanced Glaucoma Intervention Study. Ophthalmol 2004; 111: 1627-35. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2004.02.017 PMid:15350314

6. Tryggvadóttir ET, Harðarson SH, Gottfreðsdóttir MS. Sjónsviðsskerðing við fyrstu hjáveituaðgerð (trabeculectomiu) vegna gláku. Læknablaðið 2020; 106: 187-92. https://doi.org/10.17992/lbl.2020.04.576 PMid:32234973

7. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol 2021; 105 (Suppl 1): 1-169. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2021-egsguidelines

8. Gedde SJ, Herndon LW, Brandt JD, et al. Postoperative complications in the Tube Versus Trabeculectomy (TVT) study during five years of follow-up. Am J Ophthalmol 2012; 153: 804-14. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2011.10.026 https://doi.org/10.1016/j.ajo.2011.10.024 PMid:22244522 PMCid:PMC3653167

9. Hollo G, Schmidl D, Hommer A. Referral for first glaucoma surgery in Europe, the ReF-GS study. Eur J Ophthalmol 2019; 29: 406-16. https://doi.org/10.1177/1120672118791937 PMid:30101618

10. Foulsham WS, Fu L, Tatham AJ. Prior rates of visual field loss and lifetime risk of blindness in glaucomatous patients undergoing trabeculectomy. Eye (Lond) 2015; 29: 1353-9. https://doi.org/10.1038/eye.2015.156 PMid:26315699 PMCid:PMC4815691

11. Baril C, Vianna JR, Shuba LM, et al. Rates of glaucomatous visual field change after trabeculectomy. Br J Ophthalmol 2017; 101: 874-8. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2016-308948 PMid:27811280

12. Manasses DT, Au L. The New Era of Glaucoma Micro-stent Surgery. Ophthalmol Ther 2016; 5: 135-46. https://doi.org/10.1007/s40123-016-0054-6 PMid:27314234 PMCid:PMC5125116

13. Fingeret M, Dickerson JE Jr. The Role of Minimally Invasive Glaucoma Surgery Devices in the Management of Glaucoma. Optom Vis Sci 2018; 95: 155-62. https://doi.org/10.1097/OPX.0000000000001173 PMid:29370021 PMCid:PMC5794243

14. Reitsamer H, Sng C, Vera V, et al. Two-year results of a multicenter study of the ab interno gelatin implant in medically uncontrolled primary open-angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2019; 257: 983-96. https://doi.org/10.1007/s00417-019-04251-z PMid:30758653

15. Aggarwal A, Chhabra K, Kaur P, et al. Automated achromatic perimetry. Oman J Ophthalmol 2018; 11: 3-10.

16. Tatham AJ, Medeiros FA. Detecting Structural Progression in Glaucoma with Optical Coherence Tomography. Ophthalmology 2017; 124: S57-s65. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2017.07.015 PMid:29157363 PMCid:PMC6882427

17. Prum BE Jr, Rosenberg LF, Gedde SJ, et al. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern(®) Guidelines. Ophthalmology 2016; 123: 41-111. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2015.10.053 PMid:26581556

18. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 4th Edition - Chapter 1.4 Perimetry. 2017; 101: 130-95. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2016-EGSguideline.003 PMid:28559477 PMCid:PMC5583689

19. Vinod K, Gedde SJ. Safety profile of minimally invasive glaucoma surgery. Curr Opin Ophthalmol 2021; 32: 160-8. https://doi.org/10.1097/ICU.0000000000000731 PMid:33315726

20. Saheb H, Ahmed IIK. Micro-invasive glaucoma surgery: current perspectives and future directions. Curr Opin Ophthalmol 2012; 23: 96-104. https://doi.org/10.1097/ICU.0b013e32834ff1e7 PMid:22249233

21. Reitsamer H, Vera V, Ruben S, et al. Three-year effectiveness and safety of the XEN gel stent as a solo procedure or in combination with phacoemulsification in open-angle glaucoma: a multicentre study. Acta Ophthalmol 2022; 100: e233-e245. https://doi.org/10.1111/aos.14886 PMid:33973370 PMCid:PMC9290976

22. Samuelson TW, Sarkisian SR Jr, Lubeck DM, et al. Prospective, Randomized, Controlled Pivotal Trial of an Ab Interno Implanted Trabecular Micro-Bypass in Primary Open-Angle Glaucoma and Cataract: Two-Year Results. Ophthalmol 2019; 126: 811-21. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2019.03.006 PMid:30880108

23. Lavia C, Dallorto L, Maule M, et al. Minimally-invasive glaucoma surgeries (MIGS) for open angle glaucoma: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017; 12: e0183142. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183142 PMid:28850575 PMCid:PMC5574616

24. Schargus M, Theilig T, Rehak M, et al. Outcome of a single XEN microstent implant for glaucoma patients with different types of glaucoma. BMC Ophthalmol 2020; 20: 490. https://doi.org/10.1186/s12886-020-01764-8 PMid:33334311 PMCid:PMC7745382

25. Schlatter A, Rauchegger T, Schmid E, et al. Effects of glaucoma surgery on visual field progression in open-angle glaucoma considering the floor effect. Acta Ophthalmol 2022; 100: e1127-e1134. https://doi.org/10.1111/aos.15048 PMCid:PMC9544081

26. Wagner FM, Schuster AK, Emmerich J, et al. Efficacy and safety of XEN®-Implantation vs. trabeculectomy: Data of a "real-world" setting. PLoS One 2020; 15: e0231614. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231614 PMid:32310972 PMCid:PMC7170231