Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2011.01.339

Ágrip

Algengasta orsök smáfrumublóðleysis er járnskortur. Sagt er frá 29 ára manni sem hafði verið með mæði, slappleika og svæsið smáfrumublóðleysi í þrjár vikur þrátt fyrir þriggja ára járntöku. Blóðgjafir hækkuðu blóðrauða tímabundið en járngjafir í æð höfðu engin áhrif. Beinmergsrannsókn greindi arfgengt járnkímfrumublóðleysi. Pýridoxín leiðrétti blóðleysið en maðurinn þurfti á endurteknum aftöppunum að halda vegna mikillar járnofhleðslu. Nú tekur hann pýridoxín, er einkennalaus og með eðlilegan blóðhag.

Sjúkratilfelli

Tuttugu og níu ára gamall maður sem hafði verið með sáraristilbólgu (colitis ulcerosa) kom til læknis eftir að hafa verið slappur, með höfuðverk og vaxandi mæði um þriggja vikna skeið. Hann hafði svartar hægðir sem hann tengdi inntöku járntaflna en var ekki með ferskt blóð í hægðum. Hann hafði greinst með sáraristilbólgu fyrir níu árum og verið einkennalítill á mesalazini. Þremur árum fyrir komu, hafði fundist smáfrumublóðleysi (microcytic anemia), blóðrauði (hemóglóbín, Hb) 115 g/L og MCV (mean corpuscular volume, meðal frumurými) 70 fl. Stuttu síðar var maðurinn settur á járntöflur og talinn vera með járnskortsblóðleysi þrátt fyrir að mælingar á járnhag væru innan eðlilegra marka. Síðan þá, eða í þrjú ár, hafði hann tekið járntöflur tvisvar á dag og fann fyrir höfuðverk ef þær gleymdust. Hann tók engin önnur lyf utan Naproxen 500 mg eftir þörfum. Hann var af íslensku bergi brotinn. Móðurafi hans lést fyrir 50 árum úr hvítblæði og föðurafi var með ristilbólgur.

Maðurinn var fölur við skoðun með eðlileg lífsmörk. Við hjartahlustun heyrðist slagbils óhljóð yfir hjartastað. Próf fyrir blóði í saur (Hemoccult^®) reyndist jákvætt.

Blóðrannsóknir sýndu verulegt smáfrumublóðleysi (Hb 57 g/L, MCV 66,9 fl), járn mældist 38,9 µmol/L og ferritín 663 µg/L (tafla 1). Sökk var vægt hækkað 27 mm/klst. Magaspeglun leiddi í ljós væga vélindabólgu með fleiðrum (erosive esophagitis). Ristilspeglun staðfesti endaþarmsbólgu (distal proctitis). Tölvusneiðmynd af kvið var ómarkverð. Holsjárhylkisrannsókn (capsular endoscopy) reyndist eðlileg. Meðferð fólst í blóðgjöf og fékk hann sex einingar af blóði á sjö dögum sem hækkaði Hb upp í 106 g/L.

Á næstu þremur mánuðum fékk hann samanlagt 13 einingar af blóði auk þess að fá járn í æð (Venofer^ñ) en var samt áfram blóðlítill og ferritín var mikið hækkandi (1950 µg/L). Honum var því vísað til blóðlæknis til frekari uppvinnslu. Á þeim tíma var maðurinn hættur að geta stundað vinnu vegna slappleika. Hb var 80 g/L og rauðu blóðkornin ennþá smá, MCV 76 fl. Á blóðstroki sást mjög mikill breytileiki í stærð og lögun rauðra blóðkorna. Járn var áfram hátt, 41 µmol/L, járnbindigeta lág, 41 µmol/L, og járnmettun (járn/járnbindigeta x 100) því gríðarlega aukin eða 100% (eðlilegt 20-45%). Ferritín var áfram mjög hátt, 1863 µg/L. Erythrópoietín var eðlilegt og engin merki voru um blóðlýsu (laktat dehýdrógenasi og haptóglóbín eðlilegt). Þær þrjár stökkbreytingar í HFE-geni sem tengjast arfgengri járnofhleðslu (hereditary hemochromatosis) reyndust ekki vera til staðar. Beinmergsstrok sýndi frumuríkan merg án merkja um mergmisþroska (myelodysplasia). Járnbirgðir voru auknar og hringjárnkímfrumur (ring-sideroblasts) voru áberandi (sjá mynd 1). Við skoðun á 10 ára gömlum blóðprufum kom í ljós eðlilegt Hb 138 g/L, en mikið lækkað MCV 74 fL.

Beinmergsrannsóknin og löng saga um smá rauð blóðkorn án járnskorts sýndi að þetta var arfgengt járnkímfrumublóðleysi (hereditary sideroblastic anemia). Meðferð með pýridoxíni 100 mg daglega var hafin og öll járnmeðferð stöðvuð. Góð svörun fékkst við meðferðinni og þremur mánuðum seinna var Hb kominn í 139 g/L án blóðgjafa. Hófst þá meðferð járnofhleðslunnar sem rekja mátti til endurtekinna blóð- og járngjafa. Á næstu 18 mánuðum var tappað alls af honum 19 einingum af heilblóði (allt að 5000 mg járns). Allan þann tíma var hann einungis á pýridoxíni og hélt uppi góðu Hb-gildi þrátt fyrir stífar aftappanir. Fimm árum síðar, við síðustu skoðun, var hann ennþá einkennalaus á pýridoxíni með Hb 135 g/L og ferritín 230 µg/L.

Umræða

Járnskortur er algengasta ástæða smáfrumublóðleysis í norðanverðri Evrópu.¹ Aðrar orsakir eru meðal annars ættgengt dvergkornablóðleysi (thalassemia), blóðleysi vegna langvinnra sjúkdóma og áunnið eða ættgengt járnkímfrumublóðleysi.² Í uppvinnslu á smáfrumublóðleysi er mikilvægt að mæla járn, járnbindigetu og ferrítín í blóði til að reyna að komast nær orsökum blóðleysisins. Lækkun á ferritíni og hækkun á járnbindigetu eru dæmigerðar niðurstöður fyrir járnskortsblóðleysi.^{1, 2} Járnskortur er hins vegar ólíkleg ástæða blóðleysis ef ferritín er eðlilegt eða hækkað.¹

Í þessu tilfelli er lýst blóðleysi hjá manni með tiltölulega lítið virka sáraristilbólgu. Mæling á ferritíni getur verið misvísandi há ef um langvinnan bólgusjúkdóm er að ræða þar sem ferrtín er prótein sem hækkar við bráða bólgusvörun.² Mæling á járnbindigetu getur verið hjálpleg til að greina á milli járnskortsblóðleysis og blóðleysis vegna langvinnra sjúkdóma. Við járnskortsblóðleysi hækkar járnbindigetan en lækkar ef blóðleysi er vegna langvinns sjúkdóms.² Í okkar tilfelli var járnbindigeta við neðri viðmiðunarmörk og ferritín hátt sem samrýmist illa járnskorti. Járnmettunin var einnig há, 100%, en er oftast lækkuð (<16%) í járnskortsblóðleysi.²

Járnofhleðsla er algeng í járnkímfrumublóðleysi og er hluti af sjúkdómsmyndinni.³ Í þessu sjúkratilfelli var járnofhleðslan alvarlegri þar sem járnmeðferð var haldið áfram í langan tíma þrátt fyrir hratt hækkandi ferritín. Þetta ástand versnaði einnig með tíðum blóðgjöfum. Slík járnofhleðsla (transfusional siderosis) getur verið lífshættuleg, meðal annars með útfellingum í hjarta með tilheyrandi leiðslutruflunum og hjartsláttaróreglu.^{2, 4} Er því nauðsynlegt að minnka járnofhleðslu eins fljótt og hægt er. Einfaldasta og jafnframt virkasta meðferðin er aftöppun heilblóðs. Einnig eru til járnbindandi lyf sem minnka járnbirgðir líkamans smám saman. Þau lyf eru oft hægvirk, erfið í notkun og dýr auk þess að hafa margar aukaverkanir.^{2, 5} Beinmergsrannsókn leiddi til réttrar greiningar í þessu tilfelli. Járnkímfrumurnar (sideroblastar) sem sáust í járnlitun á beinmergssogi eru einkennandi fyrir járnkímfrumublóðleysi, járnið raðar sér í kringum kjarna forstiga rauðra blóðkorna á hringlaga hátt. Slíkt blóðleysi getur verið áunnið eða meðfætt.^{2, 3} Áunna formið er talið algengara og eru þekktar orsakir fyrir því, til dæmis etanól, koparskortur, hýpóthermía og ákveðin lyf, svo sem ísóníazíd og chlóramfenicól. Þá getur mergmisþroski einnig haft þetta útlit.²

Margar mismunandi stökkbreytingar liggja að baki meðfæddu járnkímfrumublóðleysi og er stökkbreyting á X-litningi í geninu Delta-aminolevulinate synthase 2 (ALAS2) algengust.² ALAS2-genið skráir fyrir fyrsta ensíminu í nýmyndun heme-sameinda í forstigum rauðra blóðkorna.⁶ Pýridoxín er hjálparensím í þessu fyrsta skrefi heme-myndunar. Sjúklingar sem eru með stökkbreytingar nálægt bindistað pýridoxíns á ALAS2 eru líklegri til að svara meðferð með pýridoxíni en þeir sem eru með stökkbreytingu fjær bindistaðnum.³ Stökkbreytingar í ALAS2 valda minnkaðri myndun á heme-sameindum sem síðan veldur blóðleysi og útfellingu járns í hvatberum forvera rauðra blóðkorna hringinn í kringum kjarnann sem er einkennandi fyrir sjúkdóminn.^2,3 Stökkbreytingarnar valda mismiklu blóðleysi og þar af leiðandi mismiklum einkennum. Sumir greinast á barnsaldri en aðrir greinast ef til vill ekki.³ Í tilfellinu sem hér er lýst er sagt frá manni sem hafði haft smá rauð blóðkorn í að minnsta kosti tíu ár og bendir það frekar til meðfædds galla en til áunnins forms járnkímfrumublóðleysis sem einnig er oftast stórsætt blóðleysi (macrocytic anemia). Annað sem styður að um meðfætt form sé að ræða er góð svörun við pýridoxínmeðferð.^2,3

Hér er rakið tilfelli þar sem ungur íslenskur maður leitaði til læknis vegna smáfrumublóðleysis sem var misgreint sem járnskortsblóðleysi, þó svo að blóðrannsóknir bentu ekki á járnskort. Betri líðan sjúklingsins við töku járntaflna spilaði þar inn í en einnig það að hann var með sáraristilbólgu sem getur leitt til blóðmissis um meltingarveg og hækkunar ferritíns vegna bólgu. Er því oft erfitt að túlka niðurstöður á járnhag hjá slíkum einstaklingum. Maðurinn var hins vegar ekki með það virkan bólgusjúkdóm að hann gæti skýrt hina miklu hækkun á ferrítíni og saga mannsins ítrekar mikilvægi þess að túlka járnmælingu rétt.

Draga má þann lærdóm af þessu tilfelli að ekki er allt smáfrumublóðleysi hjá Norður-Evrópubúum vegna járnskorts og slíkt blóðleysi þarfnast frekari rannsókna þegar járnmeðferð skilar ekki tilætluðum árangri. Mikilvægt er að slíkum sjúklingum sé fylgt vel eftir þar sem járnofhleðsla verður oft mikil og lífshættuleg.

Heimildir

1. Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-80.
2. Greer JPF, Lukens J, Rodgers JN, Paraskevas GM, Glader B. Wintrobe‘s clinical hematology. 11th Edition ed. Lippincott Williams & Wilkins, Fíladelfíu 2004: 835-42; 959-61.
3. Camaschella C. Recent advances in the understanding of inherited sideroblastic anaemia. Br J Haematol 2008; 143: 27-38.
4. Kremastinos DT, Tsetsos GA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Ladis VA, Kattamis CA. Heart failure in beta thalassemia: a 5-year follow-up study. Am J Med 2001; 111: 349-54.
5. Schmid M. Iron chelation therapy in MDS: what have we learnt recently? Blood Rev 2009; 23 Suppl 1: S21-5.
6. Camaschella C. Hereditary sideroblastic anemias: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Semin Hematol 2009; 46: 371-7.