Fræðigrein

doi 10.17992/lbl.2022.09.706

Ágrip

Psilocybin er ofskynjunarefni sem hefur undanfarin ár verið rannsakað sem möguleg meðferð við þunglyndi, einkum meðferðarþráu þunglyndi. Tilgangur greinarinnar er að fara yfir psilocybin og virkni þess í meðferð þunglyndis. Gerð var leit á PubMed, Web of Science og Google Scholar og farið yfir heimildir í birtum rannsóknar- og yfirlitsgreinum og á heimasíðu COMPASS Pathways.

Psilocybin-meðferð er fólgin í gjöf 25 mg psilocybin-hylkis, oftast í eitt skipti, samhliða stuðningi fagaðila í 5-8 klukkustundir meðan skynvíkkandi áhrif vara. Algengar aukaverkanir eru höfuðverkur, ógleði, þreyta og svefnleysi.

Nýleg safngreining sýndi marktækan árangur psilocybin-meðferðar hjá vissum hópum við þunglyndi. Nýbirt tvíblind, slembiröðuð rannsókn sýndi ekki marktækan mun á virkni psilocybins og SSRI-lyfsins escitalopram í meðferð þunglyndis. Í nýlokinni fasa 2 rannsókn COMPASS Pathways leiddi psilocybin-COMP360 meðferðin til svörunar og verulegs bata hjá um þriðjungi þátttakenda þegar í lok þriðju viku. Niðurstöður úr rannsóknum benda til þess að psilocybin dragi marktækt úr þunglyndiseinkennum og þolist almennt vel.

Frekari rannsóknir munu leiða í ljós hvort psilocybin hljóti markaðsleyfi gegn meðferðarþráu þunglyndi á næstu árum. Brýn þörf er á nýjum meðferðarúrræðum fyrir þá sem svara ekki hefðbundinni þunglyndismeðferð.

Greinin barst til blaðsins 2. maí 2022, samþykkt til birtingar 8. ágúst 2022.

Inngangur

Tilgangur

Á síðustu árum hefur ofskynjunarefnið psilocybin verið rannsakað sem möguleg meðferð við ýmsum geðsjúkdómum, ekki síst þunglyndi.^1,2 Niðurstöður rannsókna lofa góðu en þó skortir enn frekari rannsóknir til að sýna ótvírætt fram á virkni þess og öryggi til þess að það geti hlotið markaðsleyfi til notkunar í meðferð alvarlegs þunglyndis sem svarar illa núverandi meðferðarúrræðum. COMPASS Pathways er fyrirtæki sem nýverið hefur lokið við fasa 2 rannsókn á COMP360, sem er meðferð sem samanstendur af psilocybini, fræðslu og stuðningi fagaðila. Sú rannsókn sýndi góða virkni og fáar aukaverkanir af meðferðinni og stefnt er að því að fjölþjóðleg fasa 3 rannsókn hefjist á þessu ári.^2,3 Í þessari yfirlitsgrein verður farið yfir það helsta um psilocybin, efnabyggingu þess, mögulegan verkunarmáta og niðurstöður rannsókna á áhrifum þess í meðferð þunglyndis. Siðferðileg álitaefni verða einnig reifuð.

Aðferðir

Leitað var að fræðigreinum á Pubmed, Web of Science og Google Scholar með leitarorðunum psilocybin, psilocybin & depression, psilocybin & adverse effects, psilocybin & ethics, psilocybin & mechanism of action í febrúar 2022 til að finna áreiðanlegar heimildir um psilocybin, meðferð þess við þunglyndi, aukaverkanir, verkunarmáta og ýmis siðferðileg álitamál. Við val á íhlutandi rannsóknum var lögð mest áhersla á greinar með þýði þunglyndra einstaklinga, fremur en þunglyndra einstaklinga með krabbamein, en slíkar greinar voru þær fyrstu sem birtar voru, og að um tvíblinda, slembiraðaða rannsókn væri að ræða. Einnig var farið yfir heimildir í birtum rannsóknar- og yfirlitsgreinum sem þannig fundust og loks farið yfir efni og fræðigreinar á heimasíðu COMPASS Pathways og tilvitnanir þar. Ákveðið var að skoða niðurstöður úr rannsóknum COMPASS Pathways sérstaklega þar sem það er eina lyfjafyrirtækið sem hefur lokið við fasa 2 rannsókn á psilocybini við þunglyndi og gerði langstærstu rannsóknina til þessa á virkni psilocybin-meðferðar við þunglyndi.

Þunglyndi

Þunglyndi er algengur, alvarlegur og langvinnur sjúkdómur sem kemur oft snemma fram á ævinni og getur valdið mikilli þjáningu og færniskerðingu.⁴ Lífstíðaralgengi er um 20% og er almennt tvöfalt hærra hjá konum en körlum.⁵ Kostnaður vegna þunglyndis fullorðinna í Bandaríkjunum, þar með talið vegna meðferðar fylgisjúkdóma (comorbid), var áætlaður 210 milljarðar dollara árið 2010.⁶ Meirihluti kostnaðarins hlaust af vinnutapi og reyndist þunglyndi næstalgengasta orsök örorku á heimsvísu árið 2019.⁷ Greining þunglyndis byggir á tilteknum greiningarskilmerkjum. Á Íslandi er enn stuðst við greiningarkerfi WHO, ICD-10, í heilbrigðisþjónustu, en ný flokkun ICD-11 liggur fyrir og á að taka gildi strax og heilbrigðiskerfi einstakra landa treysta sér til.^8,9 Í Bandaríkjunum og í flestum rannsóknum er hins vegar almennt horft til greiningarkerfis bandarísku geðlæknasamtakanna, DSM-5 (tafla I).¹⁰

Meðferðarþrátt þunglyndi

Talsverður hluti þeirra sem veikjast af þunglyndi svarar ekki fyrstu eða annarri meðferð nægilega vel. Svokallað meðferðarþrátt þunglyndi, MÞÞ (treatment resistant depression, TRD) nær, eftir skilgreiningu og þýði, yfir um 15-33% einstaklinga sem greinast og hljóta meðferð við þunglyndi.^11,12 MÞÞ er alvarlegt lýðheilsuvandamál sem veldur angist, vonleysi og stundum algerri uppgjöf hjá þeim veika og hans nánustu. MÞÞ er einnig umfangsmikið og kostnaðarsamt samfélagslegt vandamál.^6,7 Ekki er full eining alþjóðlega um skilgreiningu á MÞÞ, sem gerir samanburð slíkra rannsókna erfiðari en ella. Algeng skilgreining er að einstaklingur með miðlungs- eða alvarlegt þunglyndi hafi hlotið meðferð með að minnsta kosti tveimur þunglyndislyfjum í ≥6 vikur á viðurkenndum skömmtum án klínískrar svörunar, en í henni felst að einkenni hafi minnkað um helming eða meira á meðferðartímanum. Ekki er gerð krafa um að viðkomandi hafi hlotið gagnreynda sálfræðimeðferð eins og HAM í skilgreiningu MÞÞ.¹³

Klínískar leiðbeiningar um meðferð MÞÞ eru mismunandi milli landa. Fyrsta meðferð þunglyndis er víðast hvar þunglyndislyf á borð við SSRI-lyf, SNRI-lyf og/eða samtalsmeðferð.¹⁴ Í mjög alvarlegu þunglyndi þar sem bráð sjálfsvígshætta er viðvarandi þrátt fyrir ofangreinda meðferð, í geðstjarfa (catatonia), í þunglyndi með geðrofseinkennum eða þar sem sjúklingurinn er hættur að nærast, þá eru raflækningar öflugasta meðferðin til að ná bata.^15-17 Meðferð með endurtekinni segulörvun (repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS) hefur einnig verið að þróast á síðustu áratugum, til dæmis hjá þeim sem þola illa lyfjameðferð og mæðrum á meðgöngu og eftir fæðingu.^18,19 Þrátt fyrir ofangreind meðferðarúrræði er enn þörf á öflugri úrræðum fyrir þá sem ekki svara nægilega vel þeim meðferðum sem nú teljast gagnreyndar enda þunglyndi algengt og hefur iðulega mikil áhrif á lífsgæði og getu til náms og starfa. Á síðustu árum hafa komið fram nýjar meðferðir til að mæta þessari þörf, til dæmis ketamín-dreypi, esketamín-nefúði og örvun á skreyjutaug (vagal nerve stimulation, (VNS).²⁰

Ein af þessum nýju meðferðum er að gefa ofskynjunarefnið psilocybin í töfluformi í eitt til tvö skipti samhliða stuðningi fagaðila í 5-8 klukkustundir eftir gjöf lyfsins. Rannsakendur við Johns Hopkins-háskóla í Bandaríkjunum hafa tekið mikilvæg skref í rannsóknum á þessari meðferð á síðustu árum og var þar stofnuð sérstök rannsóknareining árið 2019 til að sinna þessum rannsóknum. Svipuð skref hafa verið stigin í Kings College við South-London and Maudsley NHS Trust á síðustu árum.^21,22 Nýbirt grein frá rannsóknarhópnum við Johns Hopkins-háskólann, þar sem 27 einstaklingum með langvinnt þunglyndi var fylgt eftir, sýndi enn marktæk áhrif meðferðar þegar 12 mánuðir voru liðnir, en 75% voru þá með að minnsta kosti helmings minnkun einkenna og 58% voru í fullum bata.²³ Psilocybin-meðferð ásamt samhliða stuðningi fagaðila í meðferð þunglyndis telst þó enn á rannsóknarstigi en ljóst er að talsverðar væntingar eru gerðar til hennar út frá þeim gögnum sem þegar liggja fyrir og verða rakin í þessari yfirlitsgrein.

Saga psilocybin-notkunar

Psilocybin er hugbreytandi efni sem finna má í svokölluðum ofskynjunarsveppum. Til eru heimildir um notkun ofskynjunarsveppa í helgisiðum í Mexíkó fyrir um 3000 árum og þeir hafa víða verið notaðir sem skynbreytandi og hugvíkkandi vímuefni.^24,25 Áhugi á ofskynjunarsveppum jókst mjög um miðja síðustu öld og voru þeir formlega kynntir til sögunnar í vestrænum ríkjum sem möguleg meðferð við geðröskunum af Robert Wasson árið 1957. Roger Heim var síðan sá sem einangraði psilocybin úr sveppum árið 1958 og hóf framleiðslu þess sjálfur ári síðar.²⁶ Í kjölfarið voru gerðar ýmsar rannsóknir á áhrifum psilocybins á geðraskanir.²⁷ Á sama tíma jókst notkun ofskynjunarsveppa sem vímugjafa þar til ákveðið var að sporna gegn því með því að flokka þá sem fíkniefni, „Schedule I drug“, árið 1970 í Bandaríkjunum.²⁸ Í kjölfarið var fjöldi rannsókna á áhrifum psilocybins á menn stöðvaður og áhugi á því dvínaði. Í lok síðustu aldar vaknaði aftur áhugi á að rannsaka það betur í tengslum við meðferð geðraskana á borð við þunglyndi, kvíða, áráttu- og þráhyggjuröskun og áfengis- og nikótínfíkn.^29-31

Efnafræði og lyfjaform

Psilocybin hefur efnaformúluna (O-phosphoryl-4-hydroxy--N,N-dimethyltryptamine) og flokkast undir tryptamín-ofskynjunar-efni. Það er brotið niður í psilocin (4-hydroxy-N,N-dimethyltryptamine) sem er virka efnið og er það einnig að finna í ofskynjunarsveppum. Efnabygging þessara efna líkist amínósýrunni tryptófan og eru þau bæði skyld serótóníni.^32,33 Psilocybin og psilocin á hreinu formi eru hvítt duft við stofuhita en psilocybin má leysa upp í vatni. Bæði efnin eru óstöðug í birtu og mesti stöðugleikinn fæst við lágt hitastig og í rökkri.³⁴ Við töku psilocybins dreifist psilocin um allan líkamann, meðal annars til heilans, og skilst út að fullu innan 24 klukkustunda, mest fyrstu 8 tímana. Áhrif þess koma fram um 30 mínútum eftir inntöku og vara yfirleitt skemur en 6 klukkustundir en tímalengdin er þó háð skammti.²⁵ Styrkur þess mælist hæstur í nýberki (neocortex), dreka (hippocampus), utanstrýtuhreyfikerfi (extrapyramidal motor system) og dreif (reticular formation).³⁵

^{Mynd 1. Psilocybin er einangrað úr tilteknum ættkvíslum sveppa. Hér má sjá eina slíka tegund. Mynd/Wikipedia}

Verkunarmáti

Líkt og með ýmis lyf sem verka á miðtaugakerfið er ekki að fullu vitað hver verkunarháttur psilocybins er. Vitað er að psilocybin binst 5-HT2A viðtökum sem eru víðs vegar í heilanum og eru ofskynjunaráhrifin talin stafa af virkjun þessara viðtaka.³⁶ Psilocybin er einnig talið auka óbeint dópamínvirkni með auknu framboði serótóníns þar sem mikil tengsl eru milli serótónín- og dópamínkerfa.³⁷ Haloperidol er dópamín-hemill og dregur úr virkni psilocybins, sem styður við þá tilgátu.³⁸ Margar rannsóknir hafa einnig skoðað áhrif psilocybins á persónuleikaþætti á borð við kvíðahneigð (neuroticism) og samviskusemi (concientiousness) þar sem taka efnisins virðist draga úr neikvæðni og auka á hjálpsemi og sækni í félagslíf.³⁹ Psilocybin eykur síðan virkjun möndlungs (amygdala) við örvun jákvæðra tilfinninga⁴⁰ en dregur úr virkjun við örvun neikvæðra tilfinninga og þegar tilfinningagildi áreita er hlutlaust.⁴¹ Þannig virðist það auka á jákvæðar upplifanir einstaklinga.³⁸ Allt gæti þetta átt þátt í virkni psilocybins í meðferð þunglyndis.

Mynd 2. Efnafræðileg gerð psilocybin. Mynd/pixabay.

Skammtar

Í psilocybin-rannsóknum hafa mismunandi skammtastærðir verið prófaðar og þátttakendur fá ýmist eina eða tvær psilocybin-gjafir. Þetta kom vel fram í safngreiningu þar sem mismunandi skammtar voru notaðir í öllum fjórum rannsóknum, allt frá 0,20-0,43 mg/kg og í einni var 25 mg skammtur notaður.⁴² Í annarri rannsókn var borin saman meðferð með escitalopram og psilocybini. Þar voru notuð 25 mg af psilocybini sem voru gefin tvisvar, óháð svörun, í upphafi og að þremur vikum liðnum.⁴³ Í COMP360 fasa 2 rannsókninni var gefinn einn skammtur af ýmist 25 mg, 10 mg eða 1 mg sem notað var sem lyfleysa. Þar sást einungis marktæk meðferðarsvörun við notkun 25 mg skammts.³ Út frá niðurstöðum COMP360 fasa 2 rannsóknarinnar er líklegt að 25 mg verði sá skammtur sem fyrir valinu verður sem virk meðferð í fasa 3 rannsóknum í nánustu framtíð.

Aukaverkanir

Í rannsóknum er aukaverkunum psilocybins yfirleitt lýst sem vægum og skammvinnum.^43,44 Hins vegar kunna þær að vera fleiri og alvarlegri utan öruggs umhverfis þar sem aðstæður eru vel skilgreindar. Í vefkönnun árið 2016 svöruðu til dæmis 1193 manns sem höfðu notað sveppi sem innihéldu psilocybin spurningum er vörðuðu aukaverkanir.⁴⁵ Þar sögðu 39% að þetta hefði verið ein af 5 mest krefjandi reynslum lífs síns og 11% töldu sig hafa verið sjálfum sér eða öðrum hættuleg meðan áhrifin stóðu yfir, en áhætta jókst við hærri skammt, lengri notkun, meiri erfiðleika tengda upplifuninni og skort á félagslegum stuðningi meðan áhrifin vörðu. Af þeim sem höfðu notað sveppina meira en einu ári áður höfðu 7,6% leitað meðferðar við viðvarandi geðrænum einkennum og þar af höfðu þrír verið með viðvarandi geðrofseinkenni og þrír gert tilraun til sjálfsvígs.⁴⁵

Í COMP360 fasa 2 rannsókninni voru aukaverkanir þátttakenda yfirleitt metnar vægar eða miðlungsmiklar. Algengustu aukaverkanirnar voru höfuðverkur, ógleði, þreyta og svefnleysi (tafla II). Um 5% þátttakenda tilkynntu alvarlegri aukaverkanir á borð við sjálfsvígshugsanir og sjálfsskaða. Nánast sami fjöldi var með sjálfsvígshugsanir í öllum meðferðarhópum, sem bendir til þess að það sé frekar tengt þunglyndi þeirra en psilocybin-meðferð í skynbreytandi skömmtum.⁴⁴ Í safngreiningu voru helstu aukaverkanir tímabundinn kvíði, höfuðverkur, ógleði, aðsóknarkennd, hugsanatruflun, hækkaður blóðþrýstingur og aukin hjartsláttartíðni.⁴² Enn er óljóst hverjar langtímaafleiðingar meðferðarinnar munu verða. Breytingar á tilteknum persónuleikaþáttum hjá einstaklingum sem hafa þegið meðferð með psilocybini eru ólíkar því sem almennt sést í rannsóknum á annarri þunglyndismeðferð. Þunglyndismeðferð dregur almennt úr kvíðahneigð og eykur á samviskusemi en psilocybin virðist einnig auka á úthverfu (extraversion) og hreinskilni miðað við aðrar þunglyndismeðferðir.⁴⁶ Þrátt fyrir að vera skilgreint sem vímuefni, þá er ávanahætta af psilocybini lág.⁴⁷

Í þeim klínísku rannsóknum þar sem einstaklingar með þunglyndi hafa fengið psilocybin og sálfræðilegan stuðning hefur enginn þátttakandi farið í alvarlegt geðrof sem krafist hefur meðferðar. Ástæðan kann að vera sú að þýðið er þá jafnan skoðað vel og þau útilokuð frá rannsókninni sem hafa sögu eða ættarsögu um geðrof. Þetta gæti þó orðið meira vandamál fái meðferðin ábendinguna MÞÞ samþykkta og notkunin verður algengari.³¹ Rannsóknir hafa sýnt að notkun ofskynjunarefna getur valdið geðrofi og er áhættuþáttur fyrir þróun geðklofa⁴⁸ og því þarf að fylgjast vel með þeirri áhættu í framtíðarrannsóknum. Ofskömmtun er sjaldgæf en háir skammtar af psilocybini geta valdið einkennum á borð við ofsahræðslu og geðrof. Dauðsföll eru nánast óþekkt.⁴⁹ Hallucinogen-persisting perception disorder (HPPD) getur komið í kjölfar notkunar psilocybins og einkennist af viðvarandi eða tímabundnum sjónrænum mis- og ofskynjunum.⁵⁰

Meðferð með psilocybini

Psilocybin hefur undanfarin ár mest verið rannsakað sem möguleg meðferð við þunglyndi, ekki síst MÞÞ. Rannsóknum fjölgar nú ört en árið 2020 var gefin út safngreining (meta-analysis) sem skoðaði fjórar rannsóknir á psilocybini. Þýðið var smátt í öllum rannsóknunum og rannsóknir voru aðeins fjórar. Þátttakendur voru að meðaltali 29 í hverri rannsókn og samtals 117. Skilyrði fyrir þátttöku voru marktækt klínískt þunglyndi og/eða kvíði. Í þremur rannsóknum voru þátttakendurnir einstaklingar með krabbamein á lokastigi. Í öllum rannsóknunum var stuðningur fagaðila til staðar samhliða gjöf psilocybins, en hann var mismunandi og varði í mislangan tíma eftir rannsóknum, oftast 5-8 klukkustundir í senn eftir gjöf psilocybins. Þótt hægt væri að koma í veg fyrir að matsaðili sem metur þunglyndiseinkenni í kjölfar meðferðar vissi hver fékk virka meðferð (25 mg) og hver fékk lágskammtameðferð (1 mg), þá er ekki hægt að koma í veg fyrir hugsanlega bjögun. Þátttakandinn er oftast nær nokkuð viss um hvort hann hafi fengið virka háskammtameðferð eða lágan samanburðarskammt vegna skynvíkkandi áhrifa sem fylgja virkum meðferðarskammti en ekki lágskammtameðferð. Þeir aðilar sem eru þátttakandanum til stuðnings meðan á meðferð stendur taka einnig oft eftir því hvort um ræðir. Því er bæði hætta á eftirtektarbjögun (detection bias) og frammistöðubjögun (performance bias). Einnig er viss valbjögun (selection bias) til staðar þar sem þátttakendur voru allir reiðubúnir til að taka inn efni sem flokkast undir „Schedule I drug”.⁴²

Áhrif psilocybins á einkenni þunglyndis voru mæld í Hedges' g sem er reiknað út frá mun á meðaltali breytingar sem deilt er í með leiðréttu staðalfráviki. Áhrif teljast lítil ef g=0,2, miðlungs ef g=0,5 og mikil ef g≥0,8. Áhrifin á þunglyndi voru mikil samkvæmt þessum mælikvarða, Hedges' g reyndist 1,16-1,47 og héldust mikil þegar búið var að leiðrétta fyrir lyfleysu, en Hedges' g var þá 0,82-0,83 í þremur rannsóknum. Misleitni (heterogeneity) var mikil sem bendir til þess að það sé kerfisbundinn breytileiki milli rannsókna.⁴² Helstu aukaverkanir voru tímabundinn kvíði, höfuðverkur, ógleði og aðsóknarkennd (tafla III).⁴²

COMPASS Pathways er ungt lyfjafyrirtæki sem stefnir að því að koma fyrstu gagnreyndu psilocybin-meðferðinni á markað innan nokkurra ára. Meðferð þeirra er kölluð COMP360 og felst í gjöf psilocybins samhliða vel skilgreindum sálfræðilegum stuðningi og fræðslu. Þátttakendur mæta fyrst í tíma til að kynnast sálfræðingnum sínum og til að leggja drög að meðferðartengslum meðan á meðferð stendur, en mæta síðar í psilocybin-meðferðina sjálfa. Þar leggjast þeir upp í rúm með svefngrímu, fá hylki með psilocybini og hlusta á tónlist í heyrnartólum. Áhrifin vara yfirleitt í 5-8 klukkustundir og á meðan er fagaðili, oftast sálfræðingur, á staðnum. Eftir meðferðina eru þátttakendur hvattir til að ræða upplifunina með það í huga að fá nýjar hugmyndir og innsýn í kjölfar meðferðar til að bæta líðan og samskipti. Formi stuðnings fagaðila er ekki lýst nákvæmlega.⁵¹ Fyrirtækið hefur nú lokið við fasa 1 og 2 rannsóknir á þessari meðferð og stefnir að því að hefja umfangsmikla fasa 3 rannsókn á þessu ári.⁵²

Í fasa 2 rannsókninni, sem er jafnframt stærsta rannsókn sem hefur verið gerð á psilocybini í meðferð þunglyndis, voru 233 þátttakendur sem fengu ýmist 25 mg, 10 mg eða 1 mg af psilocybini. Notað var 1 mg sem ígildi lyfleysu, enda liggja engar rannsóknir fyrir sem styðja áhrif slíks skammts í meðferð þunglyndis. Stakur 25 mg skammtur af psilocybini ásamt stuðningi fagaðila sýndi skjótan og marktækan árangur við að draga úr þunglyndiseinkennum sem entist í að minnsta kosti 12 vikur. Svörun við meðferð var metin með þunglyndisskala Montgomery og Åsberg (MADRS, 0-60 stig) sem metur fjölda og alvarleika þunglyndiseinkenna.⁵³ Munurinn milli psilocybins og lyfleysu í lækkun á MADRS-stigafjölda var -6,6 í þriðju viku en þá hafði stigafjöldinn lækkað um 12 stig hjá þátttakendum sem hlutu meðferð með 25 mg af psilocybini. Í þriðju viku höfðu 37% þeirra sem fengu 25 mg af psilocybini svarað meðferðinni og 29% farið í sjúkdómshlé. Tveir af hverjum þremur sem svöruðu meðferðinni voru enn með þann bata sem fékkst í upphafi í lok rannsóknarinnar. Meðferðin þoldist almennt vel og þær aukaverkanir sem voru til staðar voru yfirleitt metnar vægar eða meðalalvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar voru ógleði, svefnleysi, þreyta og höfuðverkur (tafla II). Hins vegar lýstu 12 einstaklingar (5%) alvarlegum aukaverkunum á borð við sjálfsvígshegðun, sjálfsskaða og sjálfsvígshugsanir. Rannsókninni lauk í lok árs 2021 en niðurstöður hafa enn ekki verið birtar í ritrýndu fræðitímariti og ber því að taka með fyrirvara. Upplýsingar um rannsóknina má finna á vefsíðu fyrirtækisins.⁴⁴

Árið 2021 var gerð tvíblind, slembiröðuð rannsókn þar sem meðferð með psilocybini var borin saman við meðferð með SSRI-lyfinu escitalopram, sem er eitt þeirra lyfja sem eru mikið notuð sem fyrsta eða önnur meðferð við þunglyndi. Þátttakendur voru 59 á aldrinum 18-80 ára og allir greindir með meðalalvarlegt eða alvarlegt þunglyndi. Þeim var slembiraðað í tvo hópa sem tóku ýmist 25 mg af psilocybini í upphafi og að nýju eftir þrjár vikur eða 10 mg af escitalopram daglega í 3 vikur og 20 mg af escitalopram í 3 vikur. Þátttakendur hittu sálfræðing daginn fyrir upphaf meðferðar, meðan á psilocybin-gjöf stóð, daginn eftir psilocybin-gjöf og við lok meðferðar. Í upphafi rannsóknar var spurningalistinn QIDS-SR-16 lagður fyrir til að meta fjölda og alvarleika þunglyndiseinkenna og síðan að nýju þegar rannsókn lauk og þannig metin virkni meðferðar.⁴³ Spurningalistinn er sjálfsmat og getur því haft í för með sér þátttökubjögun (participation bias) þar sem þátttakandi svarar spurningunum á þann hátt sem hann telur að búist sé við af honum.

Marktækur munur kom ekki fram á virkni meðferða en báðar meðferðir drógu úr einkennum og alvarleika þunglyndis. Hafa ber þó í huga að afl slíkrar rannsóknar með 59 þátttakendur til að finna marktækan mun milli meðferða er lítið nema munurinn á virkni þeirra sé í reynd mikill. Þessi rannsókn styður að meðferð með psilocybini sé vissulega meðferð sem mikilvægt er að leggja frekara mat á sem meðferð við þunglyndi og einkum þá MÞÞ. Aukaverkanir voru álíka algengar, en 87% í psilocybin-hópnum og 83% í escitalopram-hópnum greindu frá aukaverkunum. Aukaverkanir af psilocybini vörðu yfirleitt í innan við 24 klukkustundir eftir meðferðina. Erfitt er þó að bera þessar meðferðir saman þar sem SSRI-lyf ná ekki fullri virkni á fyrstu vikum meðferðar og geta haldið áfram að auka virkni sína í margar vikur og jafnvel mánuði. Psilocybin virkar á hinn bóginn hraðar og er ekki tekið daglega eins og SSRI-lyf. Einnig hefur psilocybin að miklu leyti verið hugsað fyrir þá sem svara ekki hefðbundinni fyrstu þunglyndismeðferð á borð við SSRI og eru því með erfiðari sjúkdóm.⁴³

Forsendur fyrir markaðsleyfi lyfs

Til að fá samþykki Evrópsku lyfjastofnunarinnar (The European Medicines Agency, EMA) fyrir lyfi sem meðferð við þunglyndi og markaðsleyfi innan Evrópu þarf að uppfylla ýmis skilyrði. Framkvæma þarf fasa 1, 2 og 3 rannsóknir og nauðsynlegt er að gera tvíblindar, slembiraðaðar rannsóknir með samanburði við lyfleysu eða öðrum samanburði sem EMA telur ásættanlegan. Til að lyf fái formlega ábendinguna MÞÞ þarf einnig að sýna fram á að meðferðin sé betri en þau meðferðarúrræði sem eru nú þegar í boði eða að meðferðin sé að minnsta kosti jafngóð en með minni aukaverkanir. Almennt er hefð fyrir að þær meðferðir sem þykja veruleg inngrip, hafa meiri aukaverkanir eða færri rannsóknir á bak við sig séu helst notaðar þegar hefðbundnu meðferðirnar hafa ekki skilað árangri. Því eru slíkar meðferðir helst notaðar í MÞÞ, þótt formleg ábending liggi ekki fyrir frá EMA og/eða Food & Drug Administration (FDA).⁵⁴

Með því að uppfylla upptalin skilyrði fengu lyfin ketamín og esketamín markaðsleyfi árið 2019 með ábendingarnar MÞÞ og þunglyndi með bráðri sjálfsvígshættu. ⁵⁵ Þegar lyf eru komin á markað fer meðferð sjaldnast fram með alveg sama hætti og í rannsóknum, þar sem stöðlun er sérstaklega mikilvæg og mikið lagt upp úr því að allir fái nákvæmlega sömu meðferð þegar rannsóknir eru gerðar. Slíka meðferð er því ekki alltaf hægt að veita í sömu gæðum utan rannsóknarumhverfis. Því er viss hætta á að hljóti psilocybin markaðsleyfi sem meðferð við þunglyndi og verði aðgengi takmarkað, eins og viðbúið er, meðal annars vegna kostnaðar, þá kunni ýmsir að freistast til að nota óstaðlaða skammta utan skilgreindrar heilbrigðisþjónustu og minni gæði geti fyrir vikið orðið á meðferðarumhverfi og sálfræðilegum stuðningi líkt og gerst hefur með ketamín.⁵⁵ Til eru reglur hvað varðar ketamín-meðferð til að reyna að koma í veg fyrir þetta. Hluti af regluverkinu er að sækja þarf sérstaklega um notkun tiltekins sérlyfs til lyfjanefndar, sem á að draga úr hættu á að ketamín sé notað í tilfellum þar sem skilyrði eru ekki uppfyllt. Einnig er nauðsynlegt að taka lyfið undir eftirliti heilbrigðisstarfsmanns meðan á gjöf stendur og í einhverjar klukkustundir á eftir, sem ætti að auka öryggi meðferðar, draga úr ávanahættu og misnotkun og koma í veg fyrir sölu einstaklinga á efninu. Þannig má einnig fylgjast með aukaverkunum.⁵⁵

Ekki er tekið fram í leiðbeiningum um ketamín- og esketamín--meðferð hvers konar heilbrigðisstarfsmenn skuli sjá um eftirlit meðferðar.⁵⁶ Það hefur leitt til þess að í ýmsum löndum á esketamín-meðferð sér stundum stað á stofnunum þar sem þeir sem sjá um gjöf þess hafa ekki hlotið viðeigandi þjálfun. Líklegt er að sérstakt regluverk verði haft til hliðsjónar fáist markaðsleyfi fyrir psilocybin-meðferð. Með því að skilgreina betur hvaða heilbrigðisstarfsfólk eigi að koma að psilocybin-meðferð væri hægt að draga úr meðferð úti í bæ hjá þeim sem ekki hafa hlotið sértæka menntun og þjálfun til að veita meðferðina. Einnig væri hægt að skilgreina hvar meðferð þurfi að eiga sér stað, til dæmis einungis á dagdeild eða göngudeild á vegum 3. stigs heilbrigðisþjónustu að uppfylltum vissum skilyrðum.

COMP360 hefur nú gengið í gegnum fasa 1 og 2 rannsóknir og þær niðurstöður lofa góðu. Stefnt er að því að hefja fjölþjóðlega fasa 3 rannsókn á meðferðinni í ár og í kjölfarið sækja um markaðsleyfi ef niðurstöður leyfa. Þar sem ekki er hægt að sækja um einkaleyfi fyrir efni sem finnst í náttúrunni eins og psilocybin er COMP360 meðferðin einstök að því leyti að hún felur í sér allt í senn, gjöf psilocybins, fræðslu og stuðning fagaðila.^44,50 Það á svo eftir að koma í ljós hvernig regluverk um meðferðina verður, hljóti hún markaðsleyfi á næstu árum.

Siðferðileg álitamál

Psilocybin er þekkt vímuefni sem hefur verið ólöglegt um áratuga skeið. Það veldur ofskynjunum, misskynjunum og miklum breytingum á tilfinningum og hugsun, sé það tekið í þeim skömmtum sem virðist þurfa til að ná virkni í meðferð þunglyndis.⁵⁷ Því vaknar spurningin hvort réttlætanlegt sé að nýta slíkt efni til meðferðar MÞÞ og þunglyndis almennt. Við meðferð einstaklings með lyfi eða öðrum inngripum þarf ávallt að hafa í huga kosti og galla slíkra inngripa. Því alvarlegri sem sjúkdómur er, því meiri aukaverkanir er hægt að sætta sig við þar sem ávinningurinn er talinn meiri en áhættan. Hvað varðar þunglyndi þar sem meðferð hefur ekki áður verið reynd, eru til gagnreyndar meðferðir nú þegar sem almennt hafa ekki miklar aukaverkanir og eru vel rannsakaðar. Þar höfum við margra ára og áratuga þekkingu á notkun, skömmtum, svörun og langtímaáhrifum. Í rannsókn þar sem borin var saman meðferð með psilocybini og escitalopram sást ekki munur í virkni og því vart skýr forsenda fyrir því að beita psilocybin-meðferð nema þunglyndið hafi ekki svarað hefðbundinni meðferð.⁴³ Því eru meiri líkur á að psilocybin verði notað við MÞÞ en við fyrstu meðferð þunglyndis ef fasa 3 rannsóknir skila nægilega góðum niðurstöðum.

Í flestum þunglyndismeðferðum tekur 4-12 vikur fyrir meðferðina að sýna marktækan árangur. Oftast er þá auðvelt að stöðva meðferðina hvenær sem er. Þegar einstaklingur tekur psilocybin koma áhrifin hins vegar fram strax. Skjótvirk áhrif psilocybins á þunglyndiseinkenni eru einn aðalkostur þess og skortur hefur verið á slíkum meðferðum en þó mætti segja að eftir töku þess sé ekki aftur snúið. Þetta eykur mikilvægi þess að einstaklingur sé vel upplýstur um hvaða vegferð hann er að leggja í og eigi að auki kost á stuðningi og fræðslu fyrir og eftir meðferð. Raflækningar er önnur þunglyndismeðferð sem virkar fljótt og er hún almennt viðurkennd sem öflugasta meðferðin sem telst gagnreynd við MÞÞ.⁵⁸ Hvað varðar upplýst samþykki fyrir psilocybin-meðferð með fræðslu og stuðningi er mikilvægt að einstaklingurinn viti hvaða meðferð hann er að fá, hverjar helstu og alvarlegustu aukaverkanirnar hafa verið og hvaða meðferðir aðrar koma til greina.⁵⁹ Lyf á borð við SSRI-lyf hafa sjaldan alvarlegar aukaverkanir.⁶⁰ Líklegt er að samþykki fyrir psilocybin-meðferð verði strangara og ítarlegra ferli en fyrir þær þunglyndismeðferðir sem mest eru notaðar í dag, eins og SSRI- og SNRI-lyf og HAM. Þá er ekki nóg að greina frá meðferðarferlinu og því að einstaklingur geti fengið ofskynjanir og kvíða meðan á því stendur. Mikilvægt er að greina einnig frá því að hugsanlega geti orðið breyting á gildum og persónuleikaþáttum, og nefnt var í kafla um aukaverkanir, en þó á slíkt hið sama við um önnur þunglyndislyf.⁶⁰ Psilocybin getur valdið sjaldgæfum geðrænum aukaverkunum á borð við geðrof, alvarlegan kvíða og endurupplifun á áfalli. Einnig getur verið erfitt að ákvarða viðeigandi stuðning meðferðaraðila geri mikil geðshræring vart við sig meðan á meðferð stendur. Þetta á ekki síst við um snertingu eins og að halda í hönd eða koma við öxl einstaklinga sem hafa sögu um að hafa lent í líkamlegu ofbeldi eða kynferðisáreitni og eiga erfitt með að treysta því að þau geti verið örugg með svefngrímu og tónlist í heyrnartólum í heilan dag með einstaklingi sem þau hafa aðeins hitt einu sinni áður.³⁹

Lokaorð

Þunglyndi er algengur, alvarlegur og oft þrálátur geðsjúkdómur. Því er brýnt að fram komi fleiri og betri gagnreynd meðferðarúrræði fyrir þau fjölmörgu sem glíma við MÞÞ á hverjum tíma í öllum samfélögum. Rannsóknir á psilocybin-gjöf í eitt til tvö skipti með stuðningi fagaðila í 5-8 klukkustundir samhliða meðferð og samtölum fyrir og eftir meðferð hafa verið að aukast og birtast í ritrýndum fræðitímaritum á síðustu árum. Niðurstöðurnar hafa óneitanlega vakið mikla athygli og talsverðar væntingar. Niðurstöður úr fasa 2 rannsókn COMPASS Pathways lofa góðu en niðurstöður hafa þó enn ekki verið birtar. Til að psilocybin-meðferð geti hlotið ábendingu og markaðsleyfi hjá lyfjastofnunum eins og FDA og EMA er næsta skref að ljúka fjölþjóðlegri fasa 3 rannsókn sem stefnt er að því að hefjist á þessu ári.

 

Heimildir

1. Voineskos D Daskalakis ZJ, Blumberger DM. Management of Treatment-Resistant Depression: Challenges and Strategies. Neuropsychiatr Dis Treat 2020; 16: 221-34. https://doi.org/10.2147/NDT.S198774 PMid:32021216 PMCid:PMC6982454

2. COMPASS Pathways announces positive outcome of 25mg COMP360 psilocybin therapy as adjunct to SSRI antidepressants in open-label treatment-resistant depression study. 2021. globenewswire.com/newsrelease/2021/12/13/2350636/0/en/COMPASS-Pathways-announces-positive-outcome-of-25mg-COMP360-psilocybin-therapy-as-adjunct-to-SSRI-antidepressants-in-open-label-treatment-resistant-depression-study.html - apríl 2022

3. COMPASS Pathways announces positive topline results from groundbreaking phase IIb trial of investigational COMP360 psilocybin therapy for treatment-resistant depression. compasspathways.com/positive-topline-result s - mars 2022.

4. Richards D. Prevalence and clinical course of depression: a review. Clin Psychol Rev 2011; 31: 1117-25. https://doi.org/10.1016/j.cpr.2011.07.004 PMid:21820991

5. Hasin DS, Sarvet AL, Meyers J, et al. Epidemiology of Adult DSM-5 Major Depressive Disorder and Its Specifiers in the United States. JAMA Psychiatry 2018; 75: 336-46. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2017.4602 PMid:29450462 PMCid:PMC5875313

6. Greenberg PE, Fournier AA, Sisitsky T, et al. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). J Clin Psychiatry 2015; 76: 155-62. https://doi.org/10.4088/JCP.14m09298 PMid:25742202

7. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry 2022; 9: 137-50. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00395-3

8. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. World Health Organization, Genf 2004.

9. World Health Organization. ICD-10 Classifications of Mental and Behavioural Disorder: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. World Health Organization, Genf 1992.

10. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders : DSM-5. American Psychiatric A, American Psychiatric Association DSMTF. American Psychiatric Association, Arlington 2013. https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596

11. Cain RA. Navigating the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study: practical outcomes and implications for depression treatment in primary care. Prim Care 2007; 34: 505-19, vi. https://doi.org/10.1016/j.pop.2007.05.006 PMid:17868757

12. Berlim MT, Fleck MP, Turecki G. Current trends in the assessment and somatic treatment of resistant/refractory major depression: an overview. Ann Med 2008; 40: 149-59. https://doi.org/10.1080/07853890701769728 PMid:18293145

13. Heerlein K, Perugi G, Otte C, et al. Real-world evidence from a European cohort study of patients with treatment resistant depression: Treatment patterns and clinical outcomes. J Affect Disord 2021; 290: 34-44. https://doi.org/10.1016/j.jad.2021.03.073 PMid:34044256

14. Pandarakalam JP. Challenges of Treatment-resistant Depression. Psychiatr Danub 2018; 30: 273-84. https://doi.org/10.24869/psyd.2018.273 PMid:30267518

15. American Psychiatric Association. The Practice of Electroconvulsive Therapy. Second Edition ed. American Psychiatric Association, Arlington 2001: 368.

16. Levey DF, Stein MB, Wendt FR, et al. Bi-ancestral depression GWAS in the Million Veteran Program and meta-analysis in >1.2 million individuals highlight new therapeutic directions. Nat Neurosci 2021; 24: 954-63. https://doi.org/10.1038/s41593-021-00860-2 PMid:34045744 PMCid:PMC8404304

17. Kellner CH, Popeo DM, ALoysi AS. Electroconvulsive Therapy for Catatonia. Am J Psychiatry 2010; 167: 1127-8; author reply 8. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.10020261 PMid:20826859

18. Lee HJ, Kim SM, Kwon JY. Repetitive transcranial magnetic stimulation treatment for peripartum depression: systematic review & meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2021; 21: 118. https://doi.org/10.1186/s12884-021-03600-3 PMid:33563220 PMCid:PMC7874443

19. Lefaucheur JP, Aleman A, Baeken C, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014-2018). Clin Neurophysiol 2020; 131: 474-528. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2020.02.003 https://doi.org/10.1016/j.clinph.2019.11.002 PMid:31901449

20. Johnston KM, Powell LC, Anderson IM, et al. The burden of treatment-resistant depression: A systematic review of the economic and quality of life literature. J Affect Disord 2019; 242: 195-210. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.06.045 PMid:30195173

21. Johns Hopkins opening a new psychedelic research center, studying use of 'magic mushrooms' and more. nytimes.com/2019/09/04/science/psychedelic-drugs-hopkins-depression.html - ágúst 2022..

22. COMPASS news: COMPASS Pathways joins forces with King's College London and South London and Maudsley NHS Foundation Trust to accelerate psychedelic research and develop new models of mental health care in the UK. 2021. compasspathways.com/kings-college-london-south-london-and-maudsley - apríl 2022.

23. Gukasyan N, Davis AK, Barrett FS, et al. Efficacy and safety of psilocybin-assisted treatment for major depressive disorder: Prospective 12-month follow-up. J Psychopharmacol 2022; 36: 151-8. https://doi.org/10.1177/02698811211073759 PMid:35166158 PMCid:PMC8864328

24. Carod-Artal FJ. Hallucinogenic drugs in pre-Columbian Mesoamerican cultures. Neurologia 2015; 30: 42-9. https://doi.org/10.1016/j.nrl.2011.07.003 PMid:21893367

25. Hofmann A. Psychotomimetic agents. Í : Burger A, ritstj. Drugs affecting the central nervous system. Marcel Dekker, New York 1968: 169-235.

26. Aboul-Enein HY. Psilocybin: a pharmacological profile. Am J Pharm Sci Support Public Health 1974; 146: 91-5.

27. Metzner R. Sacred Mushroom of Visions: Teonanácatl: A Sourcebook on the Psilocybin Mushroom. Park Street Press, Vermont 2005: 293.

28. Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacol Ther 2004; 101: 131-81. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2003.11.002 PMid:14761703

29. Daniel J, Haberman M. Clinical potential of psilocybin as a treatment for mental health conditions. Ment Health Clin 2018; 7: 24-8. https://doi.org/10.9740/mhc.2017.01.024 PMid:29955494 PMCid:PMC6007659

30. Hasler F, Grimberg U, Benz MA, et al. Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 145-56. https://doi.org/10.1007/s00213-003-1640-6 PMid:14615876

31. Johnson M, Richards W, Griffiths R. Human hallucinogen research: guidelines for safety. J Psychopharmaco 2008; 22: 603-20. https://doi.org/10.1177/0269881108093587 PMid:18593734 PMCid:PMC3056407

32. Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, et al. Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man. Pharm Acta Helv 1997; 72: 175-84. https://doi.org/10.1016/S0031-6865(97)00014-9

33. Horita A, Weber LJ. Dephosphorylation of Psilocybin to Psilocin by Alkaline Phosphatase. Proc Soc Exp Biol Med 1961; 106: 32-4. https://doi.org/10.3181/00379727-106-26228 PMid:13715851

34. Anastos N, Barnett NW, Pfeffer FM, et al. Investigation into the temporal stability of aqueous standard solutions of psilocin and psilocybin using high performance liquid chromatography. Sci Justice 2006; 46: 91-6. https://doi.org/10.1016/S1355-0306(06)71579-9

35. Hopf A, Eckert H. Distribution patterns of 14-C-psilocin in the brains of various animals. Act Nerv Super (Praha) 1974; 16: 64-6.

36. Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, et al. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacol 2019; 44: 1328-34. https://doi.org/10.1038/s41386-019-0324-9 https://doi.org/10.1038/s41386-019-0360-5 PMid:30846853 PMCid:PMC6784978

37. Coull JT, Cheng RK, Meck WH. Neuroanatomical and neurochemical substrates of timing. Neuropsychopharmacol 2011; 36: 3-25. https://doi.org/10.1038/npp.2010.113 PMid:20668434 PMCid:PMC3055517

38. Passie T, Seifert J, Schneider U, et al. The pharmacology of psilocybin. Addict Biol 2002; 7: 357-64. https://doi.org/10.1080/1355621021000005937 PMid:14578010

39. Smith WR, Sisti D. Ethics and ego dissolution: the case of psilocybin. J Med Ethics 2021; 47: 807. https://doi.org/10.1136/medethics-2020-106070 PMid:32461241 PMCid:PMC9202314

40. Roseman L, Nutt DJ, Carhart-Harris R.L. Quality of Acute Psychedelic Experience Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin for Treatment-Resistant Depression. Front Pharmacol 2017; 8: 974. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00974 PMid:29387009 PMCid:PMC5776504

41. Kraehenmann R, Preller KH, Scheidegger M, et al. Psilocybin-Induced Decrease in Amygdala Reactivity Correlates with Enhanced Positive Mood in Healthy Volunteers. Biol Psychiatry 2015; 78: 572-81. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.04.010 PMid:24882567

42. Goldberg SB, Pace BT, Nicholas CR, et al. The experimental effects of psilocybin on symptoms of anxiety and depression: A meta-analysis. Psychiatry Res 2020; 284: 112749. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2020.112749 PMid:31931272

43. Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression. N Engl J Med 2021; 384: 1402-11. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032994 PMid:33852780

44. COMP360 psilocybin therapy for treatment-resistant depression: Phase IIb topline data 2021. j8g9v7z6.rocketcdn.me/wp-content/uploads/2021/11/COMP001_-_topline_data.pdf - mars 2022.

45. Carbonaro TM, Bradstreet MP, Barrett FS, et al. Survey study of challenging experiences after ingesting psilocybin mushrooms: Acute and enduring positive and negative consequences. J Psychopharmacol 2016; 30: 1268-78. https://doi.org/10.1177/0269881116662634 PMid:27578767 PMCid:PMC5551678

46. Erritzoe D, Roseman L, Nour MM, et al. Effects of psilocybin therapy on personality structure. Acta Psychiatr Scand 2018; 138: 368-78. https://doi.org/10.1111/acps.12904 PMid:29923178 PMCid:PMC6220878

47. de Veen BT, Schellekens AF, Verheij MM, et al. Psilocybin for treating substance use disorders? Expert Rev Neurother 2017; 17: 203-12. https://doi.org/10.1080/14737175.2016.1220834 PMid:27684102

48. Nielsen SM, Toftdahl NG, Nordentoft M, et al. Association between alcohol, cannabis, and other illicit substance abuse and risk of developing schizophrenia: a nationwide population based register study. Psychol Med 2017; 47: 1668-77. https://doi.org/10.1017/S0033291717000162 PMid:28166863

49. Griffiths RR, Richards WA, McCann U, et al. Psilocybin can occasion mystical-type experiences having substantial and sustained personal meaning and spiritual significance. Psychopharmacology 2006; 187: 268-83; discussion 84-92. https://doi.org/10.1007/s00213-006-0457-5 PMid:16826400

50. Carhart-Harris RL, Nutt DJ. User perceptions of the benefits and harms of hallucinogenic drug use: A web-based questionnaire study. J Substance Use 2010; 15: 283-300. https://doi.org/10.3109/14659890903271624

51. About Psilocybin Therapy. compasspathways.com/our-research/psilocybin-therapy/about-psilocybintherapy - mars 2022.

52. Treatment-resistant Depression. compasspathways.com/our-research/psilocybin-therapy/ clinical-trials/treatment-resistant-depression - mars 2022.

53. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-9. https://doi.org/10.1192/bjp.134.4.382 PMid:444788

54. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. 2013.

55. Segal A, Sisti D. Research Moratoria and Off-Label Use of Ketamine. Am J Bioeth 2016; 16: 60-1. https://doi.org/10.1080/15265161.2016.1145285 PMid:26982929

56. Spravato. ema.europa.eu/en/documents/product-information/spravato-epar-product-inform ation_en.pdf - apríl 2022.

57. Lowe H, Toyang N, Steele B, et al. The Therapeutic Potential of Psilocybin. Molecules 2021; 26: 2948. https://doi.org/10.3390/molecules26102948 PMid:34063505 PMCid:PMC8156539

58. Kellner CH, Greenberg RM, Murrough JW, et al. ECT in treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2012; 169: 1238-44. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2012.12050648 PMid:23212054

59. Berg JW, Appelbaum PS, Lidz CW, et al. Informed Consent: Legal Theory and Clinical Practice. 2nd Edition. Oxford University Press, Fair Lawn, New Jersey 2001.

60. Quilty LC, Meusel LA, Bagby RM. Neuroticism as a mediator of treatment response to SSRIs in major depressive disorder. J Affect Disord 2008; 111: 67-73. https://doi.org/10.1016/j.jad.2008.02.006 PMid:18384882