Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2019.0708.242

ÁGRIP

67 ára gömul kona, sem tók langverkandi ópíóíðalyf (oxýkódon) vegna langvarandi brjóstverkja, varð fyrir bráðri ópíóíðaeitrun eftir að hafin var meðferð með vórikónazóli. Vórikónazól er sveppalyf sem getur bælt virkni CYP3A4 sem er niðurbrotsensím í lifur og gegnir lykilhlutverki í umbroti ýmissa lyfja. Í þessu tilfelli jókst sermisstyrkur oxýkódons sem olli alvarlegri ópíóíðaeitrun.

Barst til blaðsins 20. febrúar 2019, samþykkt til birtingar 17. j´úní 2019.

Höfundar fengu samþykki sjúklings fyrir þessari umfjöllun og birtingu.

Inngangur

Lyfjaumbrot fara að mestu fram í lifur en einnig í minna magni í nýrum og lungum. Almennt eru lyf brotin niður í tveimur skrefum. Í fyrra skrefinu er lyfið gert vatnsleysanlegra, oft með myndun hydroxýlhóps. Í seinni fasanum er síðan vatnsleysanlegri sameind bætt á hydroxýlhópinn. Fyrra skrefið er hraðatakmarkandi og er oftast hvatað af cytochrome P450 (CYP) ensímum. Í manninum hafa fundist 57 gen sem tjá fyrir CYP-ensímum, þar af eru tólf sem tilheyra CYP-genafjölskyldu 1, 2 og 3 og sjá um lyfjaumbrot.¹

Töluverður einstaklingsbreytileiki er á virkni einstakra CYP-ensíma. Stór hluti þessa breytileika útskýrist af erfðafjölbreytileika (polymorphism).¹ Milliverkanir lyfja geta einnig valdið umtalsverðum breytileika í umbrotshraða lyfja í CYP-ensímkerfinu. Samkeppnishindun getur orðið ef tvö lyf keppa um bindiset á sama niðurbrotsensíminu og valdið því að blóðstyrkur lyfjanna eykst. Auk þess geta lyf ýmist örvað eða hamlað tjáningu CYP- ensíma með tilheyrandi breytingu á blóðstyrk lyfja. Þá geta lyf ýmist aukið eða skert frásog, dreifingu, prótínbindingu og útskilnað annarra lyfja. Milliverkanir lyfja geta þannig valdið því að blóðstyrkur og virkni lyfja er allt annar en meðferðaraðili gerði ráð fyrir við lyfjagjöf. Fjöllyfjameðferð (polypharmacy) er vaxandi vandamál, einkum hjá öldruðum og langveikum sjúklingum.² Mikilvægt er að hafa milliverkanir lyfja í huga við meðhöndlun slíkra sjúklinga.

Tilfelli

67 ára gömul kona, áður greind með stig IIIA flöguþekjukrabbamein í lungum, lagðist inn á krabbameinsdeild vegna vaxandi mæði, slappleika og nýtilkominna ofskynjana og rugls. Hún hafði klárað geisla- og lyfjameðferð fimm mánuðum fyrir núverandi komu. Í kjölfar meðferðar fékk hún geislalungnabólgu (radiation pneumonitis) og Guillain-Barré heilkenni og hafði nýlega útskrifast af endurhæfingardeild taugalækninga. Hún var á langverkandi oxýkódon, 20 mg tvisvar á dag, vegna langvarandi verkja í brjóstkassa. Auk þess tók sjúklingur omeprazól, clópidógrel, metóprólol, doxýcýclín, amitryptilín og acetýlcýstein. Þeim lyfjagjöfum var haldið óbreyttum út legu. Aspergillus hafði áður ræktast úr hráka. Á tölvusneiðmynd sáust breytingar í heila sem gátu samrýmst heilameinvörpum en ekki var hægt að útiloka Aspergillus-sýkingu. Meðferð með vórikónazóli í æð, 300 mg tvisvar á dag, var því hafin.

Tveimur dögum síðar var sjúklingur sjáanlega sljórri, svaf mikið og var þvoglumælt. Síðar um daginn versnaði sjúklingi mikið, ekki tókst að vekja hana, hún svaraði hvorki áreiti né sársauka og öndunartíðni og blóðþrýstingur voru lækkuð. Sjúklingur svaraði naloxóngjöf mjög vel og var naloxóndreypi sett upp í kjölfarið. Í framhaldinu var skipt yfir í morfíntöflur og var ástand sjúklings stöðugt næstu daga.

Umræða

Morfín og önnur ópíóíð-lyf eru verkjastillandi og miðla áhrifum gegnum svokallaða ópíóíð-viðtaka. Fjórar tegundir ópíóíð-viðtaka eru þekktar: µ, κ, δ og ORL-1.³ Þeir eru allir G-prótín-tengdir viðtakar af undirgerðinni G_i/G_o og virkja því allir sömu innanfrumuboðleiðina. Ópíóíðar hafa mismikla sækni og sértækni í þessa viðtaka og geta ýmist verið örvi (agonist), hlutörvi (partial agonist) eða bælir (antagonist). Þannig er morfín til dæmis hlutörvi á µ-viðtaka.⁴

Helstu einkenni ópíóíðaeitrunar eru öndunarbæling, skert meðvitund og mjög þröng sjáöldur (pin-point pupils). Þessi einkenni þurfa ekki öll að vera til staðar en hins vegar er öndunarbæling skilyrði fyrir greiningu á ópíóíðaeitrun.⁵ Öndunarbæling verður vegna virkjunar á µ-viðtökum sem bæla svörun öndunarmiðstöðvar, í mænukylfu og brú, við hækkuðum hlutþrýstingi koldíoxíðs (PCO₂).⁶ Þrenging sjáaldra er talin verða vegna sefkerfisboða (parasymphatetic output) frá Edinger-Westphalen kjarna.⁷ Ferill meðvitundarskerðingar er ekki að fullu ljós en virðist að minnsta kosti að hluta til skýrast af bælingu á hypocretín-taugungum í undirstúku gegnum virkjun µ-viðtaka en hypocretín gegnir lykilhlutverki í miðlun árvekni og einbeitingar.⁸

Lifrarskemmdir geta orðið, til dæmis vegna súrefnisskorts. Langvarandi hreyfingarleysi vegna meðvitundarleysis getur valdið rákvöðvasundrun (rhabdomyolysis) og rýmisheilkenni (compartment syndrome). Nýrnaskemmdir geta einnig fylgt, ýmist vegna súrefnisskorts eða myóglóbínuppsöfnunar í kjölfar vöðvaniðurbrots. Þá er einnig þekkt að ópíóíðeitranir valdi skertum iðrahreyfingum (peristalsis), ofkælingu, bælingu á hóstaviðbragði, ógleði og uppköstum.⁵

Helstu mismunagreiningar ópíóíðaeitrunar eru ofskömmtun á geðrofs- og flogaveikilyfjum, etanóli og öðrum sefandi lyfjum. Þessi lyf geta valdið þröngum sjáöldrum og skertri meðvitund en öndunarbæling er hins vegar almennt ekki til staðar.⁵ Meðferð er gjöf naloxóns í æð en það er ópíóíðabælir og verkar nær samstundis. Naloxón er skammverkandi og hefur mun lægri helmingunartíma en flestir ópíóíðar, því þarf að gefa lyfið á minnst 2-4 klst fresti til að viðhalda áhrifum lyfsins. Í ofangreindu tilfelli fékk sjúklingurinn sídreypi eftir upphaflega inndælingu. Vegna fljótrar verkunar er naloxón einnig notað til greiningar á ópíóíðaeitrun. Einnig er hægt að nota naltrexón sem er einnig ópíóíðabælir en hefur talsvert lengri helmingunartíma eða um 10 klst.

Vórikónazól er sveppalyf frá azól-lyfjafjölskyldunni. Azól-lyf hindra 14α-demetýlasa en það er ensím sem umbreytir lanosteróli í ergosteról. Ergósteról er helsta sterasameind í frumuhimnu sveppa og veldur skortur á henni auknu gegndræpi frumuhimnunnar sem truflar starfsemi og frumuskiptingu sveppa. 14α-demetýlasi er náskyldur CYP3A4-ensími manna og því er helsta aukaverkun lyfjanna truflun á umbroti annarra lyfja vegna samhliða bælingar á CYP3A4-virkni í lifur. CYP3A4 umbrýtur fjölda lyfja, m.a. sum ópíóíð-lyf, eins og oxýkódon.

Áhrifum vórikónazól á sermistyrk oxýkódons hefur verið vel lýst. Rannsókn á 12 heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi að samhliða gjöf vórikónazóls jók hámarkssermistyrk lyfsins (peak plasma concentration) um 70% samanborið við lyfleysuhóp. Að sama skapi jókst flatarmál undir blóðþéttniferli (area under curve) meira en þrefalt.⁹ Þá sýndi sjúkratilfellaröð að sex af níu sjúklingum sem tóku samhliða oxýkódon og vórikónazól fengu dæmigerðar aukaverkanir ópíóíðlyfja, þ.e. meðvitundarskerðingu, öndunarbælingu og/eða ógleði.¹⁰ Fyrir utan ofangreinda tilfellaröð hefur aðeins einu öðru sjúkratilfelli um milliverkun oxýkódon og vórikónazól verið lýst.¹¹ Samhliða vórikónazól og oxýkódon-meðferð leiddi í því tilviki til skertrar meðvitundar, óráðs og vöðvakippa og gengu einkenni til baka eftir að oxýkódoni var skipt yfir í morfín. Aðeins tveimur tilfellum ópíóíðaeitrunar í kjölfar samhliða lyfjagjafar þessara lyfja hefur áður verið lýst.^10,11

Oxykódon er fyrst og fremst niðurbrotið af CYP3A4 með N-metýleringu í noroxýkódon og noroxýmorfón og í minna mæli af CYP2D6 með O-metýleringu í oxýmorfón.¹² Þessar afleiður eru síðan umbrotnar frekar með viðbót glúkúronýlhóps gegnum urídíndífosfatglúkúrónósýltransferasa-2B7 (UGT2B7).¹³ Þó oxýmorfón og noroxýmorfón séu einnig virkar morfínafleiður hafa þær takmarkað gegndræpi gegnum blóð-heilaþröskuldinn.¹² Virkni oxýkódons útskýrist því fyrst og fremst af sermistyrk óumbrotna lyfsins (parent drug).¹² Öfugt við oxýkódon er morfín óvirkjað beint gegnum UGT2B7.¹³ Morfín hefur því fáar milliverkanir við önnur lyf.¹³ Þó ber að nefna að samhliða notkun áfengis, andhistamína og benzódíazepína hefur samlegðaráhrif á slævandi virkni allra ópíóíða. Í ofangreindu tilviki fékk sjúklingur alvarlega ópíóíðaeitrun í kjölfar vórikónazólinngjafar sem útskýrist af bælingu á CYP3A4-ensíminu með samhliða aukningu á styrk oxýkódon í blóði. Í kjölfarið var skipt yfir í morfín sem er umbrotið óháð CYP- ensímkerfinu og hefur því ekki milliverkun við vórikónazól.¹³ Sjúklingur hafði auk þess tekið omeprazol í legu sem einnig getur bælt CYP3A4-ensímið. Lyfjaskammti þess var hins vegar haldið óbreyttum frá því fyrir legu og því ólíklegt að lyfið hafi haft veruleg áhrif á skyndilega aukningu á sermistyrk oxýkódons.

Ópíóíðar eru ein mest notuðu verkjalyf á Íslandi, einkum hjá langveikum sjúklingum. Inntaka fjölda lyfja er jafnan sammerkt með langveikum sjúklingum. Þetta flækir oft sjúkdómsmyndina þar sem milliverkanir lyfja geta ýmist örvað eða bælt umbrot, útskilnað og prótínbindingu lyfja. Sermistyrkur lyfja er því oft annar en gert er ráð fyrir miðað við gefna lyfjaskammta. Mikilvægt er að hafa þetta í huga við val á ópíóíðaverkjalyfjum enda geta skyndilegar breytingar á lyfjastyrk í blóði haft umtalsverðar klínískar afleiðingar.

Heimildir

1. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013; 138: 103-41. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 PMid:23333322
2. Maher RL, Hanlon J, Hajjar ER. Clinical consequences of polypharmacy in elderly. Expert opinion on drug safety 2014; 13: 57-65. https://doi.org/10.1517/14740338.2013.827660 PMid:24073682 PMCid:PMC3864987
3. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem 2004; 73: 953-90. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940 PMid:15189164
4. Kelly E. Efficacy and ligand bias at the mu-opioid receptor. Br J Pharmacol 2013; 169: 1430-46. https://doi.org/10.1111/bph.12222 PMid:23646826 PMCid:PMC3724102
5. Boyer EW. Management of Opioid Analgesic Overdose. The New England journal of medicine 2012; 367: 146-55. https://doi.org/10.1056/NEJMra1202561 PMid:22784117 PMCid:PMC3739053
6. Lalley PM. Opioidergic and dopaminergic modulation of respiration. Respir Physiol Neurobiol 2008; 164: 160-7. https://doi.org/10.1016/j.resp.2008.02.004 PMid:18394974 PMCid:PMC2642894
7. Murray RB, Adler MW, Korczyn AD. The pupillary effects of opioids. Life Sci 1983; 33: 495-509. https://doi.org/10.1016/0024-3205(83)90123-6
8. Li Y, van den Pol AN. Mu-opioid receptor-mediated depression of the hypothalamic hypocretin/orexin arousal system. J Neurosci 2008; 28: 2814-9. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5447-07.2008 PMid:18337411
9. Hagelberg NM, Nieminen TH, Saari TI, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Laine K, et al. Voriconazole drastically increases exposure to oral oxycodone. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 263-71. https://doi.org/10.1007/s00228-008-0568-5 PMid:18836708
10. Watanabe M, Homma M, Momo K, Okoshi Y, Wada T, Hara A, et al. Effects of voriconazole co-administration on oxycodone-induced adverse events: a case in the retrospective survey. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 859-61. https://doi.org/10.1007/s00228-010-0968-1 PMid:21221960
11. Alghothani L, Gustin J. Oxycodone-induced neurotoxicity secondary to concurrent voriconazole use in a patient with cancer. Journal of opioid management 2017; 13: 141-2. https://doi.org/10.5055/jom.2017.0381 PMid:28829515
12. Lalovic B, Kharasch E, Hoffer C, Risler L, Liu-Chen LY, Shen DD. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 461-79. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2006.01.009 PMid:16678548
13. Smith HS. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009; 84: 613-24. https://doi.org/10.1016/S0025-6196(11)60750-7 https://doi.org/10.4065/84.7.613 PMid:19567715 PMCid:PMC2704133