05. tbl. 103. árg. 2017

Fræðigrein

Sjúkratilfelli. Hverfandi lungu

Vanishing lungs - a case report

doi: 10.17992/lbl.2017.05.137

Ágrip

55 ára kona með iktsýki var endurtekið lögð inn á Landspítalann vegna hita, mæði og takverks. Blóðprufur sýndu eðlileg hvít blóðkorn en hækkað CRP og sökk. Ræktanir reyndust neikvæðar. Myndrannsóknir af lungum sýndu þindarhástöðu, lungnavanþenslu (atelectasis) og fleiðruvökva beggja vegna en eðlilegan lungnavef. Öndunarpróf sýndu herpumynd. Anti-dsDNA og anti-Ro/SSA mótefni mældust hækkuð. Vaknaði grunur um heilkenni hverfandi lungna og lyfjaorsakaða rauða úlfa í kjölfar infliximabs. Sjúklingur fékk sterameðferð með góðum árangri, en versnaði jafnharðan aftur. Sjúklingur sýndi mikil batamerki eftir rituximab meðferð. Hér er tilfellinu lýst og greint frá sjaldgæfu birtingarformi rauðra úlfa sem ekki hefur verið lýst á Íslandi áður.

Barst til blaðsins 6. febrúar 2017, samþykkt til birtingar 21. apríl 2017.


Inngangur

Bandvefssjúkdómar eru oft erfiðir í greiningu og flokkun enda eru einkenni þeirra margbreytileg. Meðferð samanstendur gjarnan af ónæmisbælandi lyfjum sem hafa ýmsar aukaverkanir en vegna ónæmisbælingar eru þessir sjúklingar útsettir fyrir sýkingum. Bandvefssjúkdómarnir sjálfir geta valdið hita og almennum slappleika og erfitt getur reynst að greina á milli versnunar á sjúkdómnum sjálfum, sýkinga og mögulegra aukaverkana lyfja. Við lýsum hér tilfelli með sjaldgæfu birtingarformi af lyfjaorsökuðum rauðum úlfum (drug induced lupus) sem reyndist erfitt að greina en svaraði vel meðferð þegar greining lá fyrir.

Tilfelli

55 ára gömul kona sem greindist með iktsýki með jákvæðan gigtarþátt (rheumatoid factor/RF) og anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) mótefni sumarið 2014 (T0). Hún var í upphafi meðhöndluð með methotrexati og sterum, svaraði þeirri meðferð vel í byrjun en versnaði síðan um hálfu ári síðar með útbreiddari og verri liðbólgum. Í lok ársins 2014 var því hafin meðferð með infliximab (Remicade) auk methotrexats og prednisólóns (T0 + 6 mán.). Eftir hleðslugjöf eða þrjá skammta af infliximab sem gefnir voru á 6 vikum veiktist hún skyndilega. Hún leitaði til gigtlæknis á göngudeild (T0 + 8 mánuðir) með nokkurra daga sögu um hita, hálssærindi, mæði við útaflegu og áreynslu og takverk vinstra megin. Enginn hósti eða uppgangur. Það var engin fyrri saga um lungnasjúkdóma og hún hafði aldrei reykt. Við skoðun var hiti 38°C, púls 106 slög/mín og súrefnismettun 95% á andrúmslofti. Ekki roði eða skánir í koki. Lungnahlustun hrein. Blóðprufur sýndu eðlilegan heildarfjölda hvítra blóðkorna en hækkað CRP og sökk (tafla I). Lungnamynd sýndi lungnavanþenslu neðarlega hægra megin (mynd 1a). Í ljósi undirliggjandi ónæmisbælingar var gefin meðferð með stakri gjöf af ceftriaxone í æð og í framhaldinu amoxicillin og oseltamivir um munn. Gigtarpróf voru send og sýndu hækkun á RF og anti-CCP mótefnum, eins og dæmigert er hjá sjúklingum með iktsýki. Hins vegar reyndist einnig vera hækkun á kjarnamótefnum (anti-nuclear antibody/ANA), anti-dsDNA og anti-Ro sem gjarnan hækka í rauðum úlfum (tafla I). Tíu dögum eftir komu á göngudeild leitaði konan á bráðamóttöku Landspítalans með versnandi einkenni. Lífsmörk við komu voru hiti 39,9°C, púls 111 slög/mín, blóðþrýstingur 101/48mmHg, öndunartíðni 24/mín og súrefnismettun 88% á andrúmslofti. Við skoðun var hún mjög slöpp að sjá. Ekkert athugavert var að sjá í munni og koki og ekki þreifuðust eitlastækkanir. Við lungnaskoðun var bankdeyfa neðarlega vinstra megin, grunn innöndun og minnkuð öndunarhljóð beggja vegna ásamt vægu brakhljóði neðan til vinstra megin. Tekin var röntgenmynd af lungum (mynd 1b) sem sýndi vaxandi lungnavanþenslu og nú einnig fleiðruvökva beggja vegna. Blóðprufur sýndu áfram eðlilegan fjölda hvítra blóðkorna en hækkandi CRP  tafla I). Hún lagðist inn á sjúkrahús þar sem gefin var meðferð með súrefni í nös, ceftriaxone í æð og azithromycin um munn vegna gruns um lungnabólgu og mögulega sýklasótt. Methotrexat var stöðvað tímabundið en gefinn streituskammtur af sterum með hydrocortisone í æð og í framhaldi af því prednisólón. Næstu daga var sjúklingurinn áfram með háan hita, mikla mæði, takverk og öndunarbilun sem þarfnaðist súrefnisgjafar. Hún var með auknar liðbólgur í höndum, hnjám og vinstri ökkla. Blóðprufur á meðferð sýndu lækkandi CRP og sökk. Allar ræktanir voru neikvæðar (blóð, hráki, háls- og nefkoksstrok, þvag). Gerð var tölvusneiðmynd af lungum sem sýndi fleiðruvökva beggja vegna, lungnavanþenslu en eðlilega útlítandi lungnavef (mynd 2). Í framhaldi var gerð fleiðruástunga vinstra megin og fjarlægðir um 50 ml af ljósgulum og tærum fleiðruvökva sem reyndist vera útvessi (transudate) skv. skilmerkjum Lights (fleiðru/sermi próteinhlutfall var 0,42 og LDH hlutfall 0,41). Sýrustig (pH) vökvans var 7,6. Ræktanir á fleiðruvökva voru neikvæðar fyrir bakteríum, sveppum og sýruföstum stöfum. Hjartaómun sýndi væga hlébilsbilun en NTproBNP var innan eðlilegra marka. Sjúklingur fékk meðferð með sýklalyfjum í samtals 12 daga. Þegar ljóst þótti að ekki var um að ræða sýkingu voru einkenni talin stafa af versnun á iktsýki og stera-skammtar hækkaðir. Gigtarpróf voru endurtekin í legu (tafla I) og voru svipuð og við komu á göngudeild fyrir innlögn. Sjúklingurinn fékk greininguna fleiðrubólga af óljósri orsök. Hún jafnaði sig smám saman í 6 vikna legu á háum skömmtum af sterum sem trappaðir voru niður og útskrifaðist heim á methotrexat og prednisólón.  

Sjúklingur lagðist inn í þrígang næstu mánuði með sömu einkenni, það er hita, mæði og takverk. Einkenni versnuðu í hvert skipti sem steraskammtar voru minnkaðir. Endurteknar blóðprufur sýndu eðlileg hvít blóðkorn en hækkun á sökki og CRP (tafla I). Myndrannsóknir af lungum sýndu grunna innöndun, fleiðruvökva beggja vegna og lungnavanþenslu neðan til í báðum lungum (mynd 1c). Öndunarpróf voru gerð og sýndu herpumynd með minnkuðum lungnarúmmálum og lækkun á loftdreifiprófi (tafla II). Framkvæmd var berkjuspeglun sem sýndi að stóru berkjurnar voru vel opnar, eðlilega slímhúð og enga slímtappa. Allar ræktanir voru neikvæðar. Gigtarpróf voru endurtekin í þriðju legu (tafla I) og var þá anti-CCP innan marka en RF, ANA, anti-dsDNA og anti--Ro áfram hækkuð. Sjúklingur fékk í þessum legum meðferð með háum skömmtum af sterum og á þeirri meðferð lagaðist mæðin og hún varð hitalaus en takverkurinn var áfram til staðar.

Við eftirfylgd á göngudeild hjá gigtlækni og lungnalækni eftir þriðju sjúkrahúslegu voru sjúkdómsgangur og rannsóknarniðurstöður endurskoðaðar. Sjúklingur hafði upphaflega veikst með illvígri fjölliðabólgu í smáum og stórum útlimaliðum, dæmigert fyrir iktsýki. Hún reyndist hafa jákvæðan gigtarþátt af IgM gerð og væga hækkun á CCP mótefnum en kjarnamótefni höfðu ekki verið mæld í byrjun sjúkdómsins. Sjúklingur svaraði upphaflega vel meðferð með methotrexat og sterum en versnaði hálfu ári síðar og þá var hafin meðferð með infliximab. Eftir þrjá lyfjaskammta þegar búast hefði mátt við bata breyttist sjúkdómsmyndin og  sjúklingi versnaði skyndilega með svæsnum lungnaeinkennum eins og lýst er að ofan. Hún fékk lungnavanþenslu og fleiðruvökva beggja vegna, lungnarúmmál voru smækkuð og öndunarpróf staðfestu herpu en lungnavefur var eðlilegur og engin merki um trefjavefslungnabólgu (interstitial lung disease). Starfsemi þindarinnar var metin með skyggningu á þind, Sniff-rannsókn (diaphragm fluoroscopy), hún hreyfðist samhverft og ekki sáust nein merki um þindarlömun. Þá var framkvæmt svonefnt MIP-próf (maximal inspiratory pressure) sem endurspeglar styrk þindarinnar og annarra innöndunarvöðva og reyndist sú rannsókn vera eðlileg. Endurtekin gigtarpróf bentu frekar til rauðra úlfa en iktsýki með háum títer af ANA, jákvæðu anti-dsDNA, jákvæðu anti-SSA og minnkaða virkni komplement-kerfisins (lækkað CH50 og C4) (tafla 1). Anti-CCP fór aftur á móti úr því að vera jákvætt yfir í að vera neikvætt. Anti-histón mótefni voru neikvæð. Sjúklingi batnaði við sterameðferð en versnaði jafnóðum þegar steraskammtar voru minnkaðir. Í ljósi ofangreinds var talið líklegast sjúklingur hefði fengið lyfjaorsakaða rauða úlfa af völdum infliximab eða svokallaða anti-TNF framkallaða rauða úlfa og í ljósi þeirrar greiningar og þess að áberandi var hve lungun höfðu smækkað vaknaði grunur um „hverfandi lungu“ eða svokallað „shrinking lung syndrome“ (SLS).

Í kjölfarið var ákveðið var að hefja meðferð með rituximab (T0 + 21 mánuðir), lyfi sem er sérhæft líftæknilyf og einstofna mótefni gegn CD20 jákvæðum B-eitilfrumum. Lyfið fækkar B-eitilfrumum og afleiðum þeirra, plasmafrumum sem eru taldar meinvaldurinn í rauðum úlfum, og hefur einnig verið notað við „hverfandi lungum“. Rituximab var gefið í tvígang næstu vikurnar með mjög góðri svörun. Við eftirlit fjórum mánuðum síðar (T0 + 25 mánuðir) var líðan sjúklings almennt mjög góð, hún var orðin vinnufær á ný eftir margra mánaða fjarveru frá vinnu, liðbólgur höfðu gengið niður og lungnaeinkenni voru verulega batnandi. Mæði var ekki lengur til staðar í hvíld en kom fram við áreynslu, af og til fann hún fyrir takverk hægra megin en var hitalaus og súrefnismettun var 98% á andrúmslofti. Innöndun var dýpri en áður og lungnahlustun hrein. Hún sýndi enn frekari batamerki á næstu mánuðum. Við síðasta endurmat (T0 + 31 mánuður) voru bólgupróf (sökk og CRP) eðlileg (tafla I),  röntgenmynd af lungum batnandi  (mynd 1d) og öndunarpróf sýndu umtalsvert minni herpu og heildarfrámál (forced vital capacity/ FVC) hafði nánast tvöfaldast (tafla II). Yfirlit yfir tímalínu veikinda má sjá í töflu III .

Umræða

Heilkenni „hverfandi lungna“ var fyrst lýst árið 1965 þar sem skýrt var frá 8 tilfellum sjúklinga með rauða úlfa sem höfðu vaxandi óútskýrða mæði og herpumynd á fráblástursprófi ásamt smækkandi lungnarúmmálum á lungnamynd. Þar sem lungun virtust beinlínis vera að hverfa fyrir augum þeirra leiddi það til þessarar lýsandi nafngiftar.1 Lungnasjúkdómar eru ekki óalgengir í rauðum úlfum og sjást hjá um 40-80% sjúklinga. Lungnavandamálin eru mjög fjölbreytt og geta verið allt frá bólgu í fleiðru og/eða lungnavef yfir í trefjavefslungnabólgu og lungnaháþrýsting.2,4 Hverfandi lungu eru sjaldgæft birtingarform og algengi verið talið um 0,5-6% hjá sjúklingum með rauða úlfa.1 Meðalaldur við greiningu er um 35-40 ár og hlutfall kvenna á móti körlum er talið 6:1.2 Þrátt fyrir að sjást fyrst og fremst í rauðum úlfum hefur einstaka tilfellum verið lýst í öðrum bandvefs- og gigtsjúkdómum, svo sem Sjögrens, iktsýki, herslismeini (scleroderma) og fjölvöðvabólgu (polymyositis).3,4 Í nýrri yfirlitsgrein voru tekin saman þau tilfelli sem birt hafa verið og eru þau 155 að tölu.4 Ekki er vitað til þess að sjúkdómsmyndin hafi áður greinst á Íslandi og ekki er vitað til þess að hún hafi sést í lyfjaorsökuðum rauðum úlfum áður.

Formleg skilmerki hafa ekki verið sett fram en grunsemdir um sjúkdóminn ættu að vakna hjá meðferðaraðilum ef sjúklingur með gigtsjúkdóm fær óútskýrða vaxandi mæði ásamt takverk og rannsóknir leiða í ljós herpumynd á fráblástursprófi og smækkuð lungnarúmmál en alveg eðlilegan lungnavef og fleiðrur á tölvusneiðmynd. Myndrannsóknir af lungum geta jafnframt sýnt þindarhástöðu, samfall á lungnavef og fleiðruvökva.3,4 Jákvætt ANA mótefni er alltaf til staðar ásamt hækkuðu sökki.2 Önnur gigtarpróf geta stutt við greiningu en lýst hefur verið sambandi milli hækkaðs anti-Ro/SSA mótefnis og hverfandi lungna en mótefnið reyndist einmitt hækkað í umræddu tilfelli.2-4 Orsakir eru ekki með fullu þekktar og meinalífeðlisfræðin á bakvið sjúkdómsmyndina er ekki nákvæmlega skilgreind. Ýmsum vangaveltum hefur verið varpað fram, þá helst um einhvers konar bólgu í þindarvöðvum (myositis, myopathy) sem leiðir til þindarhástöðu og vanstarfsemi, eða langvarandi bólgu í fleiðru sem virkjar verkjareflexa og truflar djúpa innöndun. Smám saman minnkar þan lungna og vítahringur myndast. Aðrar kenningar hafa verið settar fram um mögulegan skort á lungnablöðruseyti (surfactant) með meðfylgjandi samfalli í lungnablöðrum (upphafleg kenning Hoffbrand og Beck), taugamein í n. phrenicus, almennt máttleysi í innöndunarvöðvum eða einhvers konar óútskýrða truflun í brjóstveggnum.3-6 Í þeim tilfellum sem lýst hefur verið hefur sterameðferð reynst gagnleg (prednisólón 20-80 mg/dag) en nýlegri rannsóknir sýna fram á gagnsemi rituximab (anti-CD20 mótefni). Ýmis önnur lyf notuð við rauðum úlfum, svo sem hydroxychloroqín, cyclofosfamíð og azathioprín hafa gefið misgóðan árangur.3,4,5,8 Samfara sterameðferð hafa verið reynd bæði theofyllín, sem talið er auka styrk þindarinnar, og β-2-örvandi lyf, sem minnka þreytu í þind í gegnum jákvæð samdráttarhvetjandi (jónótróp) áhrif, og hvort tveggja gefið ágætis árangur.4 Tilfelli þetta sýnir glögglega hve mikilvægt er að þekkja þessa sjúkdómsmynd þó sjaldgæf sé og kunna að beita réttri meðferð, ella er hætta á áframhaldandi framgangi sjúkdómsins með umtalsverðri skerðingu á lífsgæðum. Svo framarlega sem réttri meðferð er beitt eru horfur þessa heilkennis að öllu jöfnu góðar, lungnarúmmál geta orðið eðlileg og skerðing í fráblæstri getur gengið að mestu leyti til baka.3,4,7

Infliximab er vel þekkt fyrir að leiða til myndunar á ANA og anti-dsDNA mótefnum hjá sjúklingum með iktsýki en afar sjaldan veldur það einkennum og klárir lyfjaorsakaðir rauðir úlfar eru sjaldséðir.9-11 Orsökin fyrir þessu er ekki þekkt. Lyfjaorsakaðir rauðir úlfar af völdum anti-TNF-alpha hemja (anti-TNF-induced lupus/ ATIL) á borð við infliximab eru frábrugðnir lyfjaorsökuðum rauðum úlfum af öðrum toga (drug-induced lupus/ DIL) að því leytinu til að í DIL eru ANA og anti-histón mótefni mjög oft jákvæð (í annars vegar >99% og hins vegar >95% tilfella) en anti-dsDNA mótefni hins vegar yfirleitt neikvæð (<1% jákv). Í ATIL hins vegar sjást anti-histón mótefni yfirleitt ekki en anti-dsDNA mótefni eru jákvæð í >90% tilfella. Jákvætt ENA og lækkun á komplementum sjást einnig oftar í ATIL, rétt eins og í ofanlýstu tilfelli.12 Skilmerki sem þarf að uppfylla fyrir greiningu á lyfja-lupus eru fjögur af þeim 11 skilmerkjum sem sett hafa verið fram af American College of Rheumatology ásamt því að sjúklingur sé samhliða útsettur fyrir lyfi sem þekkt er fyrir að valda sjúkdómnum.12,13 ATIL er yfirleitt sjálftakmarkandi og gengur yfir þegar framkallandi þáttur er fjarlægður en þekkt dæmi eru um meira langvarandi einkenni og yfirleitt er þörf á einkennameðferð með sterum eða öðrum ónæmisbælandi lyfjum á borð við rituximab.12,14

Heimildir

1. Munoz ML, Gelber AC, Houston BA. Into Thin Air: Shrinking Lung Syndrome. Am J Med 2014; 127: 711-3.
https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.04.001

PMid:24736245

 
2. Singh R, Huang W, Menon Y, Espinoza LR. Shrinking lung syndrome in systemic lupus erythematosus and Sjogren's syndrome. J Clin Rheumatol 2002; 8: 340-5.
https://doi.org/10.1097/00124743-200212000-00011

PMid:17041405

 
 
3. Hemmati I, Blocka K. Shrinking lung syndrome masked by pleuropericarditis: a case report and review of the literature. Clin Rheumatol 2012; 31: 1741-4.
https://doi.org/10.1007/s10067-012-2061-x

PMid:22923179

 
 
4. Duron L, Cohen-Aubart F, Diot E, Borie R, Abad S, Richez C, et al. Shrinking lung syndrome associated with systemic lupus erythematosus: A multicenter collaborative study of 15 new cases and a review of the 155 cases in the literature focusing on treatment response and long-term outcomes. Autoimmun Rev 2016; 15: 994-1000.
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.07.021

PMid:27481038

 
 
5. Toya SP, Tzelepis GE. Association of the shrinking lung syndrome in systemic lupus erythematosus with pleurisy: a systematic review. Semin Arthristis Rheum 2009; 39: 30-7.
https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2008.04.003

PMid:18585760

 
 
6. Henderson LA, Loring SH, Gill RR, Liao KP, Ishizawar R, Kim S, et al. Shrinking lung syndrome as a manifestation of pleuritis: a new model based on pulmonary physiological studies. Rheumatol 2013; 40: 273-81.
https://doi.org/10.3899/jrheum.121048
 
 
7. Pillai S, Mehta J, Levin T, Muzumdar H, Nandalike K. Shrinking lung syndrome presenting as an initial pulmonary manifestation of SLE. Lupus 2014; 23: 1201-3.
https://doi.org/10.1177/0961203314536248

PMid:24836585

 
 
8. Langenskjöld E, Bonetti A, Fitting JW, Heinzer R, Dudler J, Spertini F, et al. Shrinking lung syndrome successfully treated with rituximab and cyclophosphamide. Respiration 2012; 84: 144-9.
https://doi.org/10.1159/000334947
PMid:22301521
 
 
9. Benucci M, Li Gobbi F, Fossi F, Manfredi M, Del Rosso A. Drug-induced lupus after treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2005; 11: 47-9.
https://doi.org/10.1097/01.rhu.0000152148.55133.ba

PMid:16357696

 
 
10. Louis M, Rauch J, Armstrong M, Fitzcharles MA. Induction of autoantibodies during prolonged treatment with infliximab. J Rheumatol 2003; 30: 2557-62.

PMid:14719194

 
 
11. pneumotox.com/effect/view/454/infliximab/V.d/pleural--pericardial-effusion-ana-positive-di-lupus/ - apríl 2017.  
 
12. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ. Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology 2009; 48: 716-20.
https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep080

PMid:19416947

 
 
13. rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Criteria/ACR-Endorsed-Criteria – janúar 2017.  
 
14. De Bandt M, Sibilia J, Le Loet X, Prouzeau S, Fautrel B, Marcelli C, et al. Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumor necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther 2005; 7: R545-51.
https://doi.org/10.1186/ar1715

PMid:15899041 PMCid:PMC1174953

 


Þetta vefsvæði byggir á Eplica