Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2017.05.136

Ágrip

Tilgangur: Um er að ræða lyfjafaraldsfræðilega rannsókn sem var gerð til að kanna hugsanleg tengsl milli töku nokkurra lyfja og beinbrota.

Efniviður/aðferðir: Rannsóknarþýðið var einstaklingar 40 ára og eldri sem greindust með beinbrot á bráðamóttöku Landspítala á 10 ára tímabili (2002-2011). Einnig voru rannsakaðir einstaklingar sem samkvæmt Lyfja­gagnagrunni landlæknis höfðu leyst út 90 dagsskammta eða meira af þeim lyfjum sem rannsóknin beindist að á höfuðborgarsvæðinu á rannsóknartímabilinu. Ópíöt og bensódíazepín (svefn- og róandi lyf) voru borin saman við HMG-CoA redúktasa-hemla (statín), gigtarlyf (NSAID) og beta-blokka.  Prótónupumpu-hemlar (PPI) og H2-andhistamín voru einnig skoðuð. Tengsl lyfjanna við beinbrot voru könnuð með því að samkeyra upplýsingar úr Sögu, rafrænni sjúkraskrá, við Lyfjagagnagrunn landlæknis.

Niðurstöður: Alls greindust 29.056 brot hjá 22.891 einstaklingum. Konur með beinbrot voru bæði marktækt eldri og fleiri en karlar í öllum lyfjaflokkum nema fyrir statín. Ekki var marktækur munur á hlutfallslegri áhættu gigtarlyfja, statína eða beta-blokka við beinbrot. Beta-blokkarnir höfðu hlutfallslega áhættu á milli gigtarlyfja og statína og því valdir til viðmiðunar fyrir ópíöt, svefn- og róandi lyf, PPI og H2-andhistamín. Hlutfallsleg áhætta á beinbrotum var næstum tvöfalt meiri eftir töku ópíata, 40% meiri eftir töku svefn- og róandi lyfja og 30% meiri eftir töku PPI. Notkun H2-andhistamína tengdist ekki hættu á beinbrotum.

Ályktun: Þessi rannsókn sýndi að tengsl eru milli töku ópíata eða svefn- og róandi lyfja og beinbrota. Einnig var aukin tíðni beinbrota hjá einstaklinga á PPI-meðferð sem er athyglisvert í ljósi mikillar notkunar þessara lyfja í samfélaginu.

Barst til blaðsins 14. júlí 2016, samþykkt til birtingar 27. mars 2017.

 

^Inngangur

Tvo toppa má sjá í tíðni beinbrota hjá Vesturlandabúum, annars vegar hjá börnum og hins vegar hjá eldri einstaklingum. Tíðni beinbrota hjá fullorðnum fer hækkandi eftir 35 ára aldur, hækkar áfram með vaxandi aldri og tengist beingisnun og aukinni byltuhættu. Beinbrot valda miklum heilbrigðiskostnaði og hafa veruleg áhrif á lífsgæði og lifun aldraðra einstaklinga. Þannig eru mjaðmarbrot talin minnka lífslíkur um 10-20%, einnig hefur verið sýnt fram á að samfallsbrot í hrygg geta aukið dánarlíkur um 19%.¹ Í ljósi þess hve alvarlegar afleiðingar beinbrota geta verið fyrir einstaklinginn og samfélagið, er mikilvægt að greina áhættuþætti fyrir byltur og beinbrot svo forvarnir verði markvissari.

Lyfjanotkun eykst með hækkandi aldri. Margar rannsóknir hafa sýnt að fjöllyfjanotkun er sjálfstæður áhættuþáttur fyrir byltur, einkum þegar um ræðir lyf með andkólvirka og/eða slævandi verkun.^2,3

Undanfarin ár hefur notkun á ópíötum farið vaxandi í heiminum og margar rannsóknir hafa sýnt fram á aukna hættu á beinbrotum í tengslum við notkun þeirra.⁴ Slæving og óstöðugleiki eru þekktar aukaverkanir af ópíötum og auka líkur á byltum. Einnig hefur langtímanotkun ópíata verið tengd við beinþynningu sem enn eykur hættuna á beinbrotum.⁵ Benzódíazepín (svefn- og róandi lyf) auka hættu á byltum og beinbrotum vegna slævandi áhrifa, en áhrif þeirra á efnaskipti beina eru lítið rannsökuð.^6,7

Í þessari rannsókn höfum við skoðað hættuna á beinbrotum hjá sjúklingum sem tekið hafa ópítöt eða  svefn- og róandi lyf í samanburði við ýmis önnur algeng lyf. Lyfin sem skoðuð voru til samanburðar voru H2-andhistamín, prótónupumpu-hemlar (PPI), HMG-CoA redúktasa-hemlar (statín), beta-blokkar og gigtarlyf (NSAID). Samanburðarlyfin hafa öll áður verið rannsökuð með tilliti til efnaskipta beina og/eða beinbrota. Hafa niðurstöður verið ósamhljóða en ekkert þeirra er þekkt að því að hafa slævandi áhrif líkt og ópíöt eða svefn- og róandi lyf.^8-11

Rannsóknir og umræða um aukaverkanir ópíata og svefn- og róandi lyfja á erindi til íslenskra lækna þar sem notkun á þessum lyfjum er mun meiri hér á landi en á hinum norðurlöndunum sem við miðum okkur gjarnan við.¹²

 

^{Aðferðir og efniviður}

Í þessari lyfjafaraldsfræðilegu rannsókn voru tengsl milli beinbrota og notkunar á nokkrum algengum lyfjum skoðuð. Rannsóknarþýðið er allir sjúklingar, 40 ára og eldri, sem greindust með beinbrot á bráðadeild Landspítala á tímabilinu frá 1. janúar 2002 til og með 31. desember 2011. Til viðbótar voru skoðaðir allir einstaklingar, 40 ára og eldri, á höfuðborgarrsvæðinu sem leystu út 90 dagsskammta (defined daily dose = DDD) eða meira af lyfjunum sem rannsóknin náði til.

Leitað var í rafrænni sjúkraskrá Landspítalans (Sögu) að einstaklingum með ICD-10 greiningum brota ( tafla I ). Á tímabilinu var 7,7% sjúkraskráa ólokið og því ekki með í rannsókninni. Upplýsingar um lyfjanotkun voru fengnar úr Lyfjagagnagrunni landlæknis en þar má finna upplýsingar um allar lyfjaávísanir sem leystar eru út utan sjúkrahúsa og hjúkrunarheimila frá 1. janúar 2002. Upplýsingar úr Sögu og Lyfjagagnagrunni voru samkeyrðar til að ná fram upplýsingum um tengsl beinbrota og lyfjanotkunar.

 

Framkvæmd rannsóknarinnar

Skoðað var hvort þeir sjúklingar, 40 ára og eldri, sem greindust með beinbrot á tímabilinu á bráðadeild Landspítala, hefðu leyst út 90 dagsskammta eða meira af ópíötum (ATC: N02A), PPI (ATC: A02BC), H2-andhistamínum (ATC: A02BA), gigtarlyfjum (ATC: M01A), beta-blokkum (ATC: C07A), statínum (ATC: C10AA) eða  svefn- og róandi lyfjum (ATC: N05B eða N05C), allt að 12 mánuðum fyrir beinbrot. Jafnframt voru skoðaðir allir einstaklingar (með eða án beinbrota) sem höfðu leyst út lyfjaávísanir fyrir 90 dagskammta á einu ári af sömu lyfjum á höfuðborgarsvæðinu á rannsóknartímabilinu. Hópurinn var flokkaður eftir aldri og kyni. Beta-blokkar, gigtarlyf og statín voru notuð sem viðmiðunarlyf (kontról). Ástæðan fyrir að miðað var við 90 dagsskammta var að meðferð sem stendur lengur en þrjá mánuði telst ekki vera tilfallandi lyfjanotkun. Gera má ráð fyrir að meðferðin hafi áhrif á heilsufar og standi oft á tíðum lengur en þrjá mánuði.

Með því að keyra saman ofangreind gagnasöfn var hægt að reikna sjúklingaár fyrir hvert lyf fyrir sig, með eða án beinbrota. Fyrir kom að sjúklingur brotnaði oftar en einu sinni á sama ári en þá var aðeins talið fyrsta brot. Ef lengri tími en eitt ár leið á milli brota, taldist það sitt hvort sjúklingaárið.

 

Tölfræðilegar aðferðir

Grunneining rannsóknarinnar er sjúklingaár. Að grunni til er um að ræða sjúklingaviðmiðarannsókn þar sem sjúklingar eru notendur lyfja með beinbrot og viðmið eru notendur lyfja sem ekki brotnuðu. Við samanburð á aldri hópanna var notað t-próf fyrir óháð úrtök. Notað var Kí-kvaðrat próf til greiningar á hlutfallslegri áhættu á beinbrotum (Odds Ratio=OR) með 95% vikmörkum (Confidence Intervals=CI). Þetta var gert í pörum til að skoða muninn á milli tveggja lyfja í senn. Eftir hreinsun gagna var gerð lógistísk aðhvarfsgreining (logistic regression analysis) þar sem háða breytan var beinbrot. Hreinsun gagna fólst í því að þeir einstaklingar sem tóku ýmist ekkert eða fleiri en eitt af lyfjunum voru teknir út úr rannsókninni Áhrif aldurs og kyns voru höfð með í lógistísku aðhvarfsgreiningunni. Marktæknimörk voru alfa=0,05. Útreikningar voru gerðir með tölfræðiforritinu SPSS v.20.

 

Siðfræði

Rannsóknin var samþykkt af vísindasiðanefnd (VSN 12-012), Persónuvernd (PV 2012030442) og Embætti landlæknis.

 

^{Niðurstöður}

Á 10 ára tímabili, frá 2002 til og með 2011, greindust 29.056 beinbrot hjá 22.891 einstaklingum samkvæmt gögnum úr Sögu. Aldur, kyn, tegund og fjöldi brota er sýndur í töflu I . Í töflu II má sjá að konur eru fleiri en karlar og að þær eru marktækt eldri. Hópnum sem tók lyfin án beinbrota er lýst í töflu III . Þar eru konur einnig í meirihluta og marktækt eldri þótt munurinn sé minni en í brotahópnum. Hópurinn sem brotnaði var marktækt eldri (63 ± 15 ár) en þeir sem ekki brotnuðu (60 ± 13 ár). Tafla IV sýnir fjölda brota og hvernig þau flokkast miðað við hvert lyf og kyn sjúklinganna. Konur eru í flestum tilfellum mun fleiri en karlar, nema hvað varðar statín. Flest brotin tengjast töku svefn- og róandi lyfja. Fáir virðast brotna eftir töku H2-andhistamína en það gæti endurspeglað að notkun þeirra er lítil í samfélaginu.

Þrír lyfjahópar voru, sem fyrr segir, valdir til viðmiðunar við ópíöt, svefn- og róandi lyf, PPI og H2-andhistamín en það voru gigtarlyf, beta-blokkar og statín. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á hættu á brotum milli lyfjaflokkanna en beta-blokkar voru á milli statína og gigtarlyfja með tilliti til beinbrota og var því talið heppilegasta lyfið til viðmiðunar (tafla V). Í töflu V er sýnt OR fyrir beinbrot við töku lyfjanna sem eru til rannsóknar miðað við beta-blokka og kemur þá í ljós að ópíöt tvöfalda um það bil hættu á beinbrotum (100%) samanborið við beta-blokka. Svefn- og róandi lyf auka hættuna um 40% og PPI-lyf um 35%. Athygli vekur að H2-andhistamín auka hættuna lítillega en munurinn þó ekki marktækur nema borinn saman við statín.

Með því að beita aðhvarfsgreiningu fannst að hækkandi aldur tengist aukinni brotatíðni með Exp (B) nálægt 1,03 og karlar miðað við konur höfðu Exp (B) á bilinu 1,4-1,6. Báðar athuganirnar voru marktækar með p<0,0005. Exp (B) má hér túlka á sama hátt og OR (hlutfallsleg áhætta).

Þegar niðurstöður útreikninganna voru bornar saman með Kí-kvaðrati í töflu V við niðurstöður aðhvarfsgreininganna sem sýndar eru í töflu VI sést að niðurstöður eru samhljóða nema hvað aðhvarfsgreiningin sýnir heldur meiri hættu á beinbrotum fyrir umrædd lyf. Aðferðirnar styðja því við hvor aðra þegar horft er til niðurstaðnanna.

Niðurstöðurnar benda því til þess að miðað við töku betablokka, veldur taka ópíata 96-120% aukinni áhættu á beinbrotum. Við töku svefn- og róandi lyfja eykst áhættan um 40-65% og 36-57% við töku PPI-lyfja.

 

^Umræður

Þessi rannsókn styður niðurstöður fyrri rannsókna á einstaklingum sem taka ópíöt eða svefn- og róandi lyf og bendir til þess að þessum hópi sé hættara við beinbrotum en þeim sem ekki taka þessi lyf.^4,6 Hér er ekki fullyrt að um orsakasamband sé að ræða en flest bendir til að svo sé. Athyglisvert er að fjöldi einstaklinga sem leitaði á bráðamóttöku Landspítala á rannsóknartímabilinu vegna beinbrota og tók PPI, er svipaður og fjöldi þeirra sem koma vegna beinbrota og tóku svefn- og róandi lyf. Aukinni tíðni beinbrota eftir töku PPI hefur áður verið lýst, en ekki í samanburði við töku á svefn- og róandi lyfjum eða ópíötum.⁹

Rannsóknarþýðið í þessari rannsókn eru einstaklingar á höfuðborgarsvæðinu, 40 ára og eldri, sem greindust með beinbrot á rannsóknartímabilinu. Einstaklingarnir sem notuðu umrædd lyf og brotnuðu eru að meðaltali eldri en þeir sem notuðu umrædd lyf en brotnuðu ekki sem bendir til aukins hrumleika í eldri hópnum ( tafla II og III ). Þetta skiptir miklu máli því á meðan á rannsókninni stóð fjölgaði þeim einstaklingum í samfélaginu sem voru 40 ára og eldri um 16,8%. Í hópnum sem var 75 ára og eldri var fjölgunin enn meiri, eða 19,6%. Einstaklingum 80 ára og eldri fjölgaði þó hlutfallslega mest, eða um 25,9%.¹⁰ Í yngri aldurshópunum eru karlar líklegri til að brotna sem endurspeglar ef til vill meiri áhættusækni í hegðun og/eða aðstæðum tengdum vinnuumhverfi karla. Brot á lærleggshálsi eru algengustu brotin hjá báðum kynjum eldri en 75 ára og helmingi algengari hjá konum en körlum (tafla I) . Kemur það ekki á óvart og er í samræmi við það sem hefur fundist í öðrum löndum.¹¹

Allmörg lyf hafa verið rannsökuð vegna hættu á beinbrotum. Lyf með slævandi verkun hafa verið í brennidepli að þessu leyti.^4,9 Tilgangur þessarar rannsóknar var einmitt sá að greina áhættu beinbrota hjá einstaklingum sem taka ópíöt eða svefn- og róandi lyf. Einnig voru skoðuð PPI og H2-andhistamín þar sem í nýlegum rannsóknum hafa verið vísbendingar um að sýruhamlandi lyf geti aukið hættu á beinbrotum (tafla III).

Þegar viðmiðunarlyfin eru borin saman kemur í ljós að taka gigtarlyfja virðist auka lítillega hættu á beinbrotum. Minnst er hættan við töku statína (tafla V) en munurinn á lyfjaflokkunum er þó ekki marktækur.

Menn hafa samt haft áhyggjur af aukinni tíðni beinbrota við notkun gigtarlyfja. Þekkt er að þau hamla nýmyndun beins og tefja gróanda auk þess sem rannsóknir hafa bent til aukinnar tíðni beinbrota hjá einstaklingum sem taka gigtarlyf. Safngreining sýndi hins vegar engan mun á gróanda hjá einstaklingum hvort sem þeir fengu gigtarlyf eða ekki. Höfundar ályktuðu þó að þörf væri á fleiri tvíblindum samanburðarrannsóknum til að skera úr um málið.^12,13

Talið er að statín geti haft þrenns konar áhrif á efnaskipti beina: örva nýmyndun beina, hamla stýrðum frumudauða (apoptosis) beinmyndunarfrumna og bæla myndun beinátufrumna eftir ýmsum leiðum.¹¹ Áhrifin virðast þó vera væg og rannsóknir á skömmtum statína sem hæfilegir eru til að lækka blóðfitur virðast hvorki vera verndandi gegn beinbrotum né bæta beingróanda eftir brot.^14,15

Nýlegar rannsóknir benda til að einstaklingar með háþrýsting séu almennt í aukinni brotahættu og að lyf sem lækka blóðþrýsting hafi áhrif á efnaskipti beina og dragi úr hættu á beinbrotum. Beinmyndunarfrumur hafa beta2-viðtaka í frumuhimnum og beta-blokkar hafa sýnt sig að auka beinmassa í músum. Menn hafa því sett fram þá tilgátu að beta-blokkar geti hamlað beinþynningu.¹⁶ Við rannsókn komu í ljós svipuð áhrif á beinbrot af þremur mismunandi hjartalyfjum (beta-blokka, kalkganga--loka og ACE hemli) sem vekur upp þá spurningu hvort áhrifin á efnaskipti beina væru ef til vill ekki sértæk með tiliti til lyfjanna heldur óbein vegna áhrifa á blóðþrýsting, hjarta og æðakerfi.¹⁷ Í þessari rannsókn hefur notkun beta-blokka ekki marktæk áhrif á brotatíðni, miðað við gigtarlyf eða statín (tafla V).

Tengsl milli sýrustigs í maga og frásogs kalks eru ekki að fullu þekkt en lengri tíma notkun sýrubælandi lyfja virðist stuðla að lakara frásogi kalks með afleiddu kalkvakaóhófi og beinþynningu.¹⁸ Í stórri tilfellaviðmiðaðri rannsókn kom í ljós að notkun á PPI í sjö ár eða meira er tengd marktækri aukningu á brotum vegna beinþynningar (OR=1,92). Einnig sást aukin tíðni mjaðmarbrota eftir 5 ára notkun eða meira (OR=1,62) sem jókst með tímanum og eftir 7 ára notkun var OR=4,55.¹⁹ Aukinni hættu á beinbrotum hefur einnig verið lýst við notkun H2-andhistamína en þau áhrif virðast vera veikari en við notkun PPI.²⁰ Áhrif H2-andhistamína á efnaskipti beina eru óþekkt en vitað er að PPI hamla prótónpumpu á yfirborði beinátufrumna. Í nýlegri rannsókn kom í ljós að pantoprazol tafði gróanda á beinbrotum í músum. Drógu höfundar þá ályktun að bæling á ýmsum beinvaxtarþáttum og starfsemi beinátufrumna hamlaði niðurbroti og endurnýjun beina.²¹

Eins og sjá má í töflu V er hlutfallsleg hætta (OR) á beinbroti eftir töku PPI nálægt því sem sést eftir töku slævandi lyfja (ópíata og svefn- og róandi lyfja) sem kemur á óvart þar sem PPI er ekki talið hafa slævandi áhrif á miðtaugakerfi. Þetta veldur áhyggjum þegar haft er í huga hve mikil notkun þessara lyfja er í samfélaginu. Það að ekki var marktækur munur á hættu á beinbrotum milli þeirra sem tóku H2-andhistamín og þeirra sem tóku beta-blokka gæti bent til þess að H2-andhistamín séu öruggari lyf en PPI með tilliti til beinverndar.

Óípöt hafa verið tengd við beinþynningu en slík tengsl hafa ekki fundist við svefn- og róandi lyf. Allnokkrar rannsóknir hafa sýnt að ópíöt hafa bælandi áhrif á framleiðslu kynhormóna og minnka beinþéttni hjá bæði körlum og konum.^5,7,10 Bæði ópíöt og svefn- og róandi lyf auka hins vegar hættu á byltum sem er alvarlegt vandamál, einkum hjá eldri einstaklingum.^22,23 Þó ópíöt auki hættu á beinbrotum er ekki  víst að allir flokkar ópíata séu jafnslæmir að þessu leyti og getur verið mismunandi hversu slævandi lyfin eru og hver áhrif þeirra eru á framleiðslu kynhormóna.

Notendur benzodíazepína eru í aukinni hættu á beinbrotum. Rannsóknum ber ekki saman um hvort meiri hætta stafi af lyfjum með stuttan eða langan helmingunartíma. Hugsanlegar skýringar kunna að vera þær að meiri hætta sé á fráhvarfseinkennum eftir skammvirk lyf en á hinn bóginn er meiri hætta á uppsöfnun lyfja í líkamsvefi eftir töku langvirkra lyfja.^6,24 Hins vegar benda rannsóknir til þess að dagleg inntaka í lengri tíma auki hættu á beinbrotum óháð því hvaða tegund af benzódíazepínum er verið að taka.²⁵

Af þeim lyfjum sem voru skoðuð i þessri rannsókn var hætta á beinbrotum (OR) mest eftir töku ópíata. Var sá munur marktækur miðað við einstaklinga sem tóku beta-blokka. Einstaklingar sem tóku svefn- og róandi lyf voru einnig í marktækt aukinni hættu á beinbrotum miðað við töku beta-blokka. Þar sem þýðið í þessari rannsókn hafði tekið að lágmarki 90 dagsskammta á 12 mánuðum á rannsóknartímabilinu, má telja að um langtímaneytendur sé að ræða. Þetta sýnir að þó að þol myndist gegn slævandi áhrifum ópíata og svefn- og róandi lyfja, er áfram aukin hætta á beinbrotum. Þetta gildir einnig um svefn- og róandi lyf þó ekki liggi fyrir rannsóknir sem benda til áhrifa svefn- og róandi lyfja á efnaskipti beina. Má því ætla að byltur séu meginástæða beinbrota í þessum lyfjaflokkum. Efniviður rannsóknarinnar var ekki nægjanlega stór til að hægt væri að skoða undirflokka ópíata sem þó væri áhugavert þar sem áhrif mismunandi flokka ópíata á efnaskipti beina og jafnvægi getur verið breytileg.²⁷

Samantekið sýnir þessi rannsókn að einstaklingar sem taka ópíöt eða svefn- og róandi lyf eru í marktækt meiri hættu fyrir beinbrot en einstaklingar sem taka gigtarlyf, beta-blokka, statín eða H2-andhistamín. Einstaklingar sem taka PPI eru í marktækt meiri hættu á beinbrotum en einstaklingar sem taka beta-blokka. Líkleg skýring á aukinni brotatíðni hjá einstaklingum sem taka ópíöt eða svefn- og róandi lyf er aukin byltuhætta vegna áhrifa á miðtaugakerfi. Að auki hafa ópíöt áhrif á efnaskipti beina sem sennilega á einnig við um PPI.

 

Heimildir

 

1. O'Neill TW, Roy DK. How many people develop fractures with what outcome? Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 879-95. https://doi.org/10.1016/j.berh.2005.06.003 PMid:16301185
2. Kojima T, Akishita M, Nakamura T, Ogawa S, Iijima K, Eto M, et al. Polypharmacy as a risk for fall occurrence in geriatric outpatients. Geriatr Gerontol Int 2012; 12: 425-30. https://doi.org/10.1111/j.1447-0594.2011.00783.x PMid:22212467
3. Wilson NM, Hilmer SN, March LM, Cameron ID, Lord SR, Siebel MJ et al. Associations between drug burden index and falls in older people in residential aged care. J Am Geriatr Soc 2011; 59: 875-80. https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2011.03386.x PMid:21539525
4. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with the use of morphine and opiates. J Intern Med 2006; 60: 76-87. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01667.x PMid:16789982
5. Rhodin A, Stridsberg M, Gordh T. Opioid endocrinopathy: a clinical problem in patients with chronic pain and long--term oral opioid treatment. Clin J Pain 2010; 26: 374-80. https://doi.org/10.1097/AJP.0b013e3181d1059d PMid:20473043
6. Khong TP, de Vries F, Goldenberg JSB, Klungel OH, Robinson NJ, Ibà-ez L, et al. Potential impact of benzodiazepine use on the rate of hip fractures in five large European countries and the United States. Calcif Tissue Int 2012; 91: 24-31. https://doi.org/10.1007/s00223-012-9603-8 PMid:22566242 PMCid:PMC3382650
7. Kinjo M, Setoguchi S, Schneeweiss S, Solomon DH. Bone mineral density in subjects using central nervous systemactive medications. Am J Med 2005; 118: e7-1414. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.07.033 PMid:16378792
8. Yu EW, Blackwell T, Ensrud KE, Hillier TA, Lane NE, Orwoll E et al Acid-suppressive medications and risk of bone loss and fracture in older adults. Calcif Tissue Int 2008; 83: 251-9. https://doi.org/10.1007/s00223-008-9170-1 PMid:18813868 PMCid:PMC2596870
9. Eom CS, Park SM, Myung SK, Yun JM, Ahn JS. Use of acidsuppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med 2011; 9: 257-67. https://doi.org/10.1370/afm.1243 PMid:21555754 PMCid:PMC3090435
10. Hagstofa Íslands. px.hagstofa.is/pxis/pxweb/is/Ibuar/Ibuar__mannfjoldi__1_yfirlit__Yfirlit_mannfjolda/MAN00101.px/ - febrúar 2017.
11. Donaldson LJ, Reckless IP, Scholes S, Mindell JS, Shelton NJ. The epidemiology of fractures in England. J Epidemiol Community Health 2008; 62: 174-80. https://doi.org/10.1136/jech.2006.056622 PMid:18192607
12. Huang KC1, Huang TW, Yang TY, Lee MS. Chronic NSAIDs use increases the risk of a second hip fracture in patients after hip fracture surgery: evidence from a STROBE-compliant population-based study. Medicine (Baltimore). 2015; 94: e1566. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001566 PMid:26402817 PMCid:PMC4635757
13. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, et al. NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies. Calcif Tissue Int 2010; 87: 193-202. https://doi.org/10.1007/s00223-010-9379-7 PMid:20552333
14. Yue J, Zhang X, Dong B, Yang M. Statins and bone health in postmenopausal women: a systematic review of randomized controlled trials. Menopause 2010; 17: 1071-9. https://doi.org/10.1097/gme.0b013e3181d3e036 PMid:20473231
15. Pe-a JM, Aspberg S, MacFadyen J, Glynn RJ, Solomon DH, Ridker PM. Statin Therapy and Risk of Fracture. Results From the JUPITER Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2015; 175: 171-7. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2014.6388 PMid:25437881 PMCid:PMC4578729
16. Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R, Liu X, Zhao L, Parker et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell 2002; 111: 305-17. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)01049-8
17. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Treatment with beta-blockers, ACE inhibitors, and calcium channel blockers is associated with a reduced fracture risk: a nationwide case–control study. J Hypertens 2006; 24: 581-9. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000203845.26690.cb PMid:16467662
18. Sipponen P, Härkonen M. Hypochlorhydric stomach: a risk condition for calcium malabsorption and osteoporosis? Scand J Gastroenterol 2010; 45: 133-8. https://doi.org/10.3109/00365520903434117 PMid:19958055
19. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008; 179: 319-26. https://doi.org/10.1503/cmaj.071330 PMid:18695179 PMCid:PMC2492962
20. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine H2 receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006; 79: 76-83. https://doi.org/10.1007/s00223-006-0021-7 PMid:16927047
21. Histing T, Stenger D, Scheuer C, Metzger W, Garcia P, Holstein JH, et al. Pantoprazole, a proton pump inhibitor, delays fracture healing in mice. Calcif Tissue Int 2012; 90: 507-14. https://doi.org/10.1007/s00223-012-9601-x PMid:22527206
22. Mets MA, Volkerts ER, Olivier B, Verster JC. Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness. Sleep Med Rev 2010; 14: 259-6.7
23. Söderberg KC, Laflamme L, Möller J. Newly initiated opioid treatment and the risk of fall-related injuries. CNS Drugs 2013; 27:155-61. https://doi.org/10.1007/s40263-013-0038-1 PMid:23345030
24. Berdot S, Bertrand M, Dartigues JF, Fourrier A, Tavernier B, Ritchi K et al. Inappropriate medication use and risk of falls - a prospective study in a large community-dwelling elderly cohort. BMC Geriatrics 2009; 9: 30, https://doi.org/10.1186/1471-2318-9-30 PMid:19627577 PMCid:PMC2721838
25. van der Hooft CS, Jong GW, Dieleman JP, Verhamme KM, van der Kammen TJ, Stricker BH et al. Inappropriate benzodiazepine use in older adults and the risk of fracture: the updated 2002 Beers criteria - a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol 2005; 66:137- 44. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2005.02391.x PMid:16042666 PMCid:PMC1884923