Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2017.04.132

Ágrip

IgG4-tengdur sjúkdómur getur valdið meinsemdum í ýmsum líffærum. Hann líkist oft æxli eða bólgu í einu eða fleiri líffærum í senn. Þessar meinsemdir eru samsettar af þéttri íferð plasmafrumna sem tjá IgG4-­mótefni á yfirborði sínu. Í blóði getur sést hækkun á IgG4-mótefnum og óþroskuðum plasmafrumum. Eftir því sem sjúkdómurinn þróast, verður örvefsmyndun í þessum meinsemdum og hún ræður svöruninni við meðferð sem byggist á sterameðferð og öðrum ónæmisbælandi lyfjum. Nýlega hefur verið sýnt fram á góða svörun með líftæknilyfinu rituximab. Lýst er sjúkrasögu konu sem greindist með hnút í brjósti og fyrirferð í lunga sem reyndist eftir langa greiningartöf vera IgG4-tengdur sjúkdómur þar sem meðferð með rituximab gaf sjúkdómshlé.

Barst til blaðsins 13. júlí 2016, samþykkt til birtingar 21. febrúar 2017.

Höfundar fengu samþykki sjúklings fyrir þessari umfjöllun og birtingu.

 

Tilfelli

Heilsuhraust reglusöm kona fædd 1949 fann hnút í vinstra brjósti í apríl 2003. Við ómskoðun á brjóstinu var hnúturinn ómsnauður og þéttur. Hnúturinn var fjarlægður með fleygskurði skömmu síðar. Skoðun á sýninu leiddi í ljós þétta íferð plasmafrumna aðlægt kirtilgöngum og kirtilvef, án merkja um illkynja vöxt. Vefjagreining var plasmafrumubrjóstabólga.

Eftir þetta var konan frísk þar til í janúar 2006, er hún vaknaði eina nóttina með sáran verk undir hægra rifjabarði. Hún fór á bráðamóttöku þar sem gerð var ómskoðun af kviðarholslíffærum, sem var eðlileg. Lungnamynd sýndi íferð í hægra lunga sem var túlkuð sem lungnabólga. Konan var meðhöndluð með sýklalyfi og útskrifuð heim. Þremur mánuðum síðar fékk konan aftur takverk í hægri hluta brjóstkassa. Hún leitaði aftur á bráðamóttöku, endurtekin röntgenmynd af lungum sýndi restar af íferð. Konan fékk aftur sýklalyf og var útskrifuð heim af bráðamóttöku. Mánuði síðar fékk hún hita og takverk vinstra megin í brjóstkassa, lungnamynd sýndi nýja íferð í vinstra lunga. Enn á ný var hún sett á sýklalyf og útskrifuð.

Í nóvember 2007 var fengin tölvusneiðmynd af lungum sem sýndi þéttingu um mitt hægra lunga. Mælt var með endurtekinni rannsókn eftir þrjá mánuði. Í febrúar 2008 sýndi ný tölvusneiðmynd minnkandi þéttingu út við fleiðru í hægra lunga. Í lok árs 2010 fær konan  enn öndunarfæraeinkenni sem leiddi til þess að fengin var ný tölvusneiðmynd af lungum. Tölvusneiðmyndin sýndi tveggja cm hnútótta íferð, stærri en áður, á sama stað út við fleiðru í hægra lunga. Í framhaldinu var sjúklingi vísað í greiningarferli lungnaæxla á Landspítala. Öndunarpróf og berkjuspeglun var hvort tveggja eðlilegt, nálarsýni úr hnútnum sýndi trefjavefslungnabólgu (organizing pneumonia). Á þessum tíma var mikil bólgusvörun í blóði, sökk 98 mm/klst. Sterameðferð var hafin, gefið var prednisólón 40 mg daglega. Hnúturinn minnkaði nokkuð í byrjun, en fór síðan aftur stækkandi. Sterameðferð var aukin en það hafði ekki áhrif á sjúkdómseinkennin. Þegar þarna var komið sögu var sjúkdómurinn talinn illkynja og því var ákveðið að nema breytinguna á brott með opinni skurðaðgerð.

Í júní 2011 var gerður fleygskurður  á hægra lunga, hnúturinn var fjarlægður í heild sinni með skurðaðgerð. Við skoðun á sýninu sást örvefsmyndun með bólgufrumum sem voru fyrst og fremst litlar eitilfrumur, einnig sást mikið af plasmafrumum. Gerðar voru ónæmislitanir sem sýndu blöndu af CD-20 og CD-3 jákvæðum eitilfrumum. Mikið sást af fjölstofna plasmafrumum. Bent var á að útlit þessara breytinga væri svipað og sást í brjóstavefsýninu frá árinu 2003. Í blóðprufu reynist vera lítið paraprótein IgG kappa 0,15g/L. Tekinn var beinmergur sem sýndi fjölstofna plasmafrumnaaukningu.

Í janúar 2013 veiktist konan enn á ný með mæði, hita, megrun og almennum slappleika. Blóðprufur fóru versnandi að nýju, með mikilli bólgusvörun eins og áður. Aftur kom verkur undir hægra rifjabarð. Tölvusneiðmynd af kvið sýndi bólguíferð í fitu aðlægt hægra lifrarblaði. Tölvusneiðmynd af lungum sýndi vaxandi þéttingu miðlægt í hægra lunga með eitlastækkunum í miðmæti. Útlit breytinganna vakti grun um krabbamein ( mynd 1 ). Gerð var tölvustýrð grófnálarástunga og sýnataka frá þéttingunni í hægra lunganu. Í þessu sýni sáust sams konar vefjabreytingar og í fyrri sýnum.

Að ráði lungnalæknis sjúklingsins voru öll vefjasýnin send til Massachusetts General sjúkrahússins (MGH) í Boston til endurgreiningar.

 

IgG4-tengdur sjúkdómur: Umræða

IgG4-tengdur sjúkdómur getur valdið meinsemdum í ýmsum líffærum. Þessar meinsemdir eru samansettar af þéttri íferð eitil- og plasmafrumna sem tjá IgG4-mótefni á yfirborði sínu. Í þessum meinsemdum er oft hnattlaga örvefsmyndun, með bláæðabólgu og  rauðkyrningum (eosinophil hvít blóðkorn). Þá er IgG4 hækkað í sermi í meira en helmingi tilfella. Sjúkdómnum var fyrst lýst 2003 af Kamisawa,¹  sem sjálfsofnæmis-brisbólgu. Sýni frá 8 sjúklingum í þeirri rannsókn sýndi plasmafrumur með IgG4 á yfirborði sínu.

Margir sjúkdómar sem lengi hafa verið þekktir undir ýmsum nöfnum hafa nú verið endurgreindir sem IgG4-tengdir sjúkdómar.² IgG4-tengdur sjúkdómur getur birst með margvíslegum hætti, frá einu eða fleiri líffærakerfum í senn. Oftar en ekki frá mörgum líffærum samtímis, svo sem tára- og munnvatnskirtlum (Mikulicz´s syndrome, Küttners-æxli (submandibular munnvatnskirtlar)), augntóft, skjaldkirtli (Riedel´s thyroiditis), gollurshúsi, lungum, brjóstum, gallvegum, brisi, nýrum, ósæð, örvefsmyndun í kvið (retroperitoneal fibrosis, Ormonds-sjúkdómur), blöðruhálskirtli, húð og fleiri líffærum. Ef sjúkdómurinn á upptök sín í líffærum höfuðs og háls er kynjahlutfallið jafnt, en ef sjúkdómurinn á upptök annars staðar er hann mun algengari meðal karla. Sjúkdómsmynd og horfur eru aftur á móti svipaðar milli kynja.³

Talið er að IgG4-mótefnin hafi ekki þýðingu í meingerð sjúkdómsins, heldur endurspegli ónæmisfræðilega svörun við óþekktu áreiti. Talið er að B-eitilfrumur og þá sérstaklega óþroskaðar plasmafrumur (plasmablastar) í blóðrásinni leiki stórt hlutverk í þessum sjúkdómi óháð magni IgG4-mótefnisins í blóðrásinni. Bæði B-eitilfrumur og óþroskaðar plasmafrumur hafa hlutverk í því að kynna mótefnavaka (antigen) fyrir T-eitilfrumum. Nýjar vísbendingar eru um að einstofna CD4-jákvæðar T-eitilfrumur sem finnast bæði í blóði og vefjameinsemdum í miklum mæli hjá þessum sjúklingum skipti miklu í tilurð þessa sjúkdóms,⁴ þó svo að orsakir sjúkdómsins séu ókunnar enn sem komið er.^2,5

Sjúkdómurinn getur líkst æxlissjúkdómum eða langvinnum bólgusjúkdómum í hinum ýmsu líffærum. Sjúklingarnir geta fengið almenn einkenni eins og hita, slappleika og megrun en algengast er að staðbundin sjúkdómseinkenni frá viðkomandi líffæri séu ríkjandi. Í blóði getur sést bólgusvörun.⁶ Lykilatriði í greiningu þessa sjúkdóms er að ná í sýni úr meinsemdinni og lita fyrir IgG4-tengdum plasmafrumum.⁷ Einnig er hægt að mæla og meta óþroskaðar plasmafrumur í flæðissjá, en mikil fjölgun þessara frumna sést oft í þessum sjúkdómi, sem getur hjálpað til við greiningu sjúkdómsins. Þessum frumum fækkar mjög eða þær hverfa tímabundið við meðferð með rituximab.⁸ Mikilvægt er að vera á varðbergi gagnvart þessum sjúkdómi hjá sjúklingum með torkennilega æxlis- eða bólgusjúkdóma.

Örvefsmyndunin í hinum sjúka vef ræður svöruninni við ónæmisbælandi meðferð, sé hún mikil má búast við dræmri svörun við meðferð. Engar tvíblindar rannsóknir liggja fyrir um það hvernig meðhöndla eigi þetta sjúkdómsástand. Oftast eru notaðir sterar, prednisólón 0,6-1,0 mg/kg og skammturinn minnkaður niður í samræmi við svörun. Einnig hafa verið notuð sterasparandi lyf eins og azathioprine, mycophenolate mofetil og methotrexate.³ Rituximab er nýtt líftæknilyf sem er einstofna mótefni gegn CD-20 eggjahvítuefni á yfirborði B-eitilfrumna og hefur einnig gefið góða raun.⁹ Þetta lyf veldur verulegri tímabundinni fækkun á B-eitilfrumum og þeim plasmafrumum sem þróast frá þeim. Horfur sjúklinga með þennan sjúkdóm eru mjög breytilegar, minnihluti sjúklinga læknast með tímabundinni ónæmisbælandi meðferð. Flestir sjúklinganna fá hins vegar langvinnan sjúkdóm sem halda þarf í skefjum með stöðugri ónæmisbælandi meðferð.

Vefjasýni frá sjúklingnum sem send voru til MGH í Boston sýndi, þegar gerð var sérhæfð litun, áberandi IgG4-jákvæðar eitilfrumur ( mynd 2 ). Sjúklingurinn var meðhöndlaður í apríl 2013 með rituximab, 1000 mg gefið í æð í tvö skipti með tveggja vikna millibili. Einnig voru gefnir sterar um munn. Sterarnir voru minnkaðir niður í ekkert seinni part þess árs. Sjúklingurinn hefur síðan verið án meðferðar við góða líðan. Tölvusneiðmynd af lungum tekin í febrúar 2015 sýndi nánast eðlilegt ástand (mynd 3 ). Síðustu blóðprufur frá febrúar 2017 voru eðlilegar: CRP <3g/L og sökk 2 mm/klst.

 

Heimildir

 

1. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M, Tsuruta K, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 2003; 38: 982-4. https://doi.org/10.1007/s00535-003-1175-y PMid:14614606
2. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Mechanisms of disease. IgG4-Related Disease. N Engl J Med 2012; 366: 539-51. https://doi.org/10.1056/NEJMra1104650 PMid:22316447
3. Zen Y, Nakanuma Y. IgG4-Related Disease A Cross-sectional Study of 114 Cases. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1812-9. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181f7266b PMid:21107087
4. Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T, Deshpande V, Della-Torre E, Wallace ZS, et al. Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG(4)-related disease. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 825-38. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1330 PMid:26971690
5. Stone JH. IgG4-related disease: pathophysiologic insights drive emerging treatment approaches. Clin Exp Rheumatol 2016; 34: S66-S8.
6. Vasaitis L. IgG4-related disease: A relatively new concept for clinicians. Eur J Intern Med 2016; 27: 1-9. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2015.09.022 PMid:26481243
7. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet 2015; 385: 1460-71. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60720-0