Fræðigrein

 doi: 10.17992/lbl.2017.03.126

Ágrip

 

Inngangur: Lifrarbólga C er ein algengasta orsök langvinns lifrarsjúkdóms og skorpulifrar á Vesturlöndum. Lyfjameðferð beinist að því að uppræta veiruna og sjúklingar teljast læknaðir ef RNA veirunnar er ekki mælanlegt í sermi 12-24 vikum eftir að meðferð lýkur. Markmið þessarar rannsóknar var að kanna árangur lyfjameðferðar við lifrarbólgu C á Íslandi á árunum 2002-2012.

Efniviður og aðferðir: Rannsóknin er afturskyggn og náði til allra sjúklinga með lifrarbólgu C sem voru meðhöndlaðir með peg-interferóni og ríbavíríni á tímabilinu 2002 til 2012 á Landspítala og höfðu ekki fengið meðferð áður. Upplýsingar voru fengnar úr sjúkraskrám og frá apóteki Landspítala.

Niðurstöður: Sjúklingar voru alls 207, 136 karlar (66%) og 71 kona (34%). Meðalaldur við upphaf meðferðar var 38 ár (bil 17-66). 71 sjúklingur (34%) hafði veiru af arfgerð 1, 135 (65%) höfðu arfgerð 3 og einn arfgerð 2. Hjá 147 sjúklingum (71%) sem hófu meðferð náðist að uppræta veiruna. Sjúklingar með veiru af arfgerð 3 læknuðust í 77,8% tilvika og sjúklingar með arfgerð 1 í 57,7% tilvika. Sjúklingar eldri en 45 ára læknuðust í 53% tilvika en yngri sjúklingar læknuðust í 78% tilvika. Níu sjúklingar (4%) voru með skorpulifur og þriðjungur þeirra losnaði við veiruna. Alls lauk 161 sjúklingur meðferð samkvæmt áætlun, af henni hlaust lækning hjá 87,5% sjúklinga með arfgerð 3 og 77,1% sjúklinga með arfgerð 1.

Ályktanir: Niðurstöður rannsóknarinnar sýna nokkru betri árangur meðferðar á Íslandi miðað við erlendar rannsóknir. Góður árangur gæti að hluta skýrst af lágum aldri sjúklinga, hlutfallslega fáum með skorpulifur og þéttu utanumhaldi við greiningu og meðferð sjúkdómsins.

Barst til blaðsins 7. október 2016, samþykkt til birtingar 7. febrúar 2017.

^Inngangur

Lifrarbólga C er ein algengasta orsök langvinns lifrarsjúkdóms á Vesturlöndum. Meirihluti þeirra sem smitast fá langvinna lifrarbólgu sem leitt getur til skorpulifrar og lifrarfrumukrabbameins.¹ Talið er að um 170 milljónir manna um allan heim hafi langvinna lifrarbólgu C en algengi og nýgengi er mjög misjafnt milli heimshluta. Stærsti áhættuhópurinn fyrir lifrarbólgu C er fólk sem sprautar sig með vímuefnum en aðrar smitleiðir eru þekktar, svo sem blóðgjöf fyrir tíma skimunar.¹

Lyfjameðferð við lifrarbólgu C beinist að því að uppræta veiruna hjá viðkomandi einstaklingi. Ef veira er ekki mælanleg í sermi 12-24 vikum eftir lok lyfjameðferðar telst veiran upprætt (varanleg veirusvörun, sustained virological response). Rannsóknir hafa sýnt að viðvarandi veirusvörun dregur úr hættu á þróun skorpulifrar, fylgikvillum skorpulifrar og lifrarfrumukrabbameini og eykur lífslíkur.²

Mikil framþróun hefur átt sér stað í lyfjameðferð lifrarbólgu C. Ný kynslóð lyfja með beina verkun á veiruna hefur nú umbylt meðferðinni^3-8 og notkun þeirra er hafin á Íslandi. Á því tímabili sem þessi rannsóknin nær til var staðalmeðferð við sjúkdómnum samsett meðferð með peg-interferóni alfa, gefnu vikulega í sprautuformi, og ríbavíríni sem gefið er um munn.⁹ Stórar fjölþjóðlegar klínískar rannsóknir sýndu að um 55% sjúklinga fengu viðvarandi veirusvörun.^10-12 Árangur var mismunandi eftir arfgerðum veirunnar þar sem veirusvörun var um 45% hjá sjúklingum með arfgerð 1 en allt að 70% hjá arfgerð 3.^11,13 Slíkar rannsóknir eru gerðar undir stýrðum kringumstæðum og með völdum sjúklingahópum. Ekki er gefið að hægt sé að ná sama árangri þegar meðferðinni er beitt utan klínískra rannsókna í samfélaginu.

Algengi lifrarbólgu C á Íslandi er talið vera innan við 0,5% sem er lágt í samanburði við mörg önnur lönd en sambærilegt við önnur Norðurlönd.¹⁴ Talið er að sjúkdómurinn hafi fyrst breiðst út hér meðal fólks sem sprautar sig með vímuefnum eftir 1980.¹⁵ Lyfjameðferð sjúklinga með lifrarbólgu C hefur, með örfáum undantekningum, verið í umsjón lækna á Landspítala.

Markmið þessarar rannsóknar er að meta árangur af peg--interferón- og ríbavírínmeðferð við lifrarbólgu C á Íslandi.

^{Efniviður og aðferðir}

Rannsóknin er afturskyggn. Rannsóknarþýðið eru allir sjúklingar smitaðir af lifrarbólgu C sem fengu meðferð með peg-interferóni alfa og ríbavíríni á Landspítala 2002-2012. Sjúklingar voru hafðir með í rannsókninni ef þeir höfðu fengið að minnsta kosti einn skammt af lyfjunum. Sjúklingar sem hófu meðferð fyrir 2002, sjúklingar sem voru meðhöndlaðir annars staðar á landinu og sjúklingar sem luku meðferð eftir 2012 eru ekki í rannsóknarhópnum. Sjúklingar voru ekki kallaðir aukalega inn í viðtöl eða blóðprufur í tengslum við rannsóknina. Gagna var aflað úr sjúkraskrám og þau skráð í Excel. Einnig var stuðst við gögn frá sjúkrahúsapóteki Landspítala. Eftirtaldar breytur voru skráðar: kyn, aldur við upphaf meðferðar, aldur við smit, smitleið, áætlaður smittími fram að meðferð, veirumagn í blóði við upphaf meðferðar, smit af lifrarbólgu B eða HIV, arfgerð lifrarbólguveiru C, niðurstaða vefjagreiningar á lifrarsýni, upphaf og tímalengd meðferðar, ástæður fyrir að meðferð var hætt og aukaverkanir meðferðar ef þær urðu þess valdandi að meðferð var hætt eða að sjúklingur þurfti að leggjast inn á spítala. Þá voru skráðar niðurstöður arfgerðargreiningar og lifrarbólguveiru C –RNA-mælinga eftir fjórar, 12 og 24 vikur á meðferð, einnig við lok meðferðar og 24 vikum eftir að meðferð lauk hjá þeim sem voru RNA-neikvæðir við lok meðferðar.

Pegýlerað interferón alfa-2a (Pegasys®, Roche A/S, Basel Sviss) var gefið vikulega undir húð í föstum skammti, 180 µg. Ríbavírin (Copegus®, Roche) var gefið daglega um munn, annaðhvort í föstum skammti (arfgerð 2 og 3) eða eftir líkamsþyngd (arfgerð 1). Lengd meðferðar var áætluð 48 vikur fyrir arfgerð 1 og 24 vikur fyrir arfgerð 2 og 3. Hætt var við meðferð hjá þeim einstaklingum sem höfðu arfgerð 1 og náðu ekki snemmsvörun á veirumagni, sem var skilgreind sem að minnsta kosti 2-log lækkun (99%) á RNA frá grunngildi eftir 12 vikna meðferð, og hjá þeim sem ekki voru RNA-neikvæðir eftir 24 vikur. Ef sjúklingar voru lifrarbólguveiru C –RNA-neikvæðir við lok meðferðar var mælingin endurtekin að minnsta kosti 24 vikum síðar og ef hún var neikvæð þá, taldist svörunin varanleg. Varanleg veirusvörun þýðir að veiran hefur verið upprætt og er talin ígildi lækningar.^16,17

Árangur meðferðar á mismunandi arfgerðum veirunnar var metinn sérstaklega hjá þeim sem hófu meðferð (intention-to--treat analysis) og hjá þeim sem luku meðferð samkvæmt meðferðaráætlun (per-protocol analysis). Leyfi fyrir rannsókninni fengust hjá siðanefnd Landspítala (leyfisnúmer: 40/212) og Persónuvernd (tilv.: 2012111286TS/--) svo og hjá framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala.

^{Niðurstöður}

Sjúklingar voru alls 207, 136 karlar (66%), og 155 (75%) höfðu sögu um að hafa sprautað sig með vímuefnum ( tafla I) . Meðalaldur við upphaf meðferðar var 38 ár (bil 17-66). Alls hafði 71 sjúklingur  (34%) veiru af arfgerð 1, 135 (65%) höfðu arfgerð 3 og einn arfgerð 2. Sjö sjúklingar (3%) voru einnig smitaðir af HIV og tveir af lifrarbólgu B. Meðalsmittíma var unnt að áætla hjá 146 sjúklingum og var hann um 13 ár. Lifrarsýni voru tekin hjá 92 sjúklingum, 51 með arfgerð 1 og 41 með arfgerð 3. Samkvæmt Ishak-bandvefsmyndunarstigun höfðu flestir bandvefsstig 0-3 og einungis 9 sjúklingar  (4%) voru með skorpulifur (bandvefsstig 6, tafla I ).¹⁸

Af þeim sjúklingum sem hófu meðferð (intention-to-treat) náðist að uppræta veiruna hjá 147 (71%). Sjúklingar með veiru af arfgerð 3 læknuðust í 77,8% tilvika og sjúklingar með arfgerð 1 í 57,7% tilvika ( tafla II) . Af sjúklingum eldri en 45 ára læknuðust 53% en 78% yngri sjúklinga ( mynd 1 ). Aldurskipting við 45 ár var valin til einföldunar, til að ná tölfræðilegri marktækni og auðvelda samanburð við rannsóknir í nágrannalöndum.¹⁹ Karlar læknuðust í 70% tilvika en konur í 73% ( mynd 1 ). Af þeim 132 sjúklingum þar sem veirumagn við upphaf meðferðar var skráð, höfðu 66 sjúklingar veirumagn í sermi yfir 600.000 IU/ml og 68% þeirra læknuðust, jafnmargir höfðu veirumagn í sermi lægra en 600.000 IU/ml og 77% þeirra læknuðust. Við mat á áhrifum veirumagns á svörun er í erlendum rannsóknum gjarnan miðað við gildi hærri eða lægri en 600.000 IU/ml.^{19, 20} Af þeim sjúklingum sem höfðu Ishak-bandvefsmyndunarstig 0-3 losnuðu 63% við veiruna en 35% þeirra sem höfðu stig 4-6 ( mynd 1 ). Af sjúklingum með skorpulifur læknaðist einn með HCV arfgerð 1 og tveir með HCV arfgerð 3.

Alls luku 161 af 207 sjúklingum (78%) meðferð samkvæmt upphaflegri meðferðaráætlun ( tafla II ). Við lok meðferðar voru 45 (94%) þeirra sem voru með arfgerð 1 neikvæðir fyrir lifrarbólgu C RNA og 103 (93%) þeirra sem voru með arfgerð 3. Af öllum þeim sem luku meðferð læknuðust 136 (84%). Af þeim 46 sem luku ekki meðferð voru jafn margir smitaðir af arfgerð 1 og 3. Þar af hættu 22 sjúklingar vegna aukaverkana, 7 vegna skorts á svörun við meðferð, einn vegna lifrarbilunar, einn vegna lifrarfrumukrabbameins og hinir 15 vegna slakrar meðferðarheldni. Af þeim sjúklingum sem ekki luku meðferð vegna aukaverkana og slakrar meðferðarheldni læknuðust 10 (27%), þar af 7 smitaðir af arfgerð 3 og 3 smitaðir af arfgerð 1. Aðeins einn sjúklingur læknaðist eftir innan við 12 vikna meðferð, sá var smitaður af arfgerð 3.

Algengustu aukaverkanir sem leiddu til þess að hætta þurfti meðferð eða leggja sjúkling inn á spítala voru geðrænar aukaverkanir (8 sjúklingar), kláði (6 sjúklingar) og slappleiki (fjórir sjúklingar). Sjaldgæfari voru blóðleysi, daufkyrningafæð, lifrarbilun, liðagigt og einkenni frá meltingarvegi.

^Umræða

Rannsóknin sýnir að meðferð langvinnrar lifrarbólgu C á Íslandi með peg-interferóni og ríbavíríni leiddi til varanlegrar veirusvörunar hjá 71% sjúklinga. Varanleg veirusvörun hjá sjúklingum með veiru af arfgerð 3 var 78% og 58% hjá sjúklingum með arfgerð 1.

Þetta er hærra hlutfall en greint er frá í stórum fjölþjóðlegum klínískum rannsóknum sem sýndu að um 55% sjúklinga fengu viðvarandi veirusvörun.^10,11 Í þessum rannsóknum var veirusvörun um 45% hjá sjúklingum með arfgerð 1 en rannsóknir hafa sýnt mun betri árangur meðferðar hjá sjúklingum með arfgerð 2 og 3, eða allt að 70% fyrir arfgerð 3.¹³ Við samanburð þarf að hafa í huga að slíkar rannsóknir eru gjarnan gerðar undir stýrðum kringumstæðum og með völdum sjúklingahópum, á mjög sérhæfðum sjúkrahúsum og gerir það samanburðinn við okkar niðurstöður enn hagstæðari.

Athuganir sem gerðar hafa verið í öðrum löndum á árangri meðferðar lifrarbólgu C með peg-interferóni og ríbavíríni utan klínískra slembirannsókna sýna ýmist svipaðan eða lakari árangur í samanburði við framskyggnu klínísku rannsóknirnar. Í danskri rannsókn fengu 63% varanlega veirusvörun, þar af var svörun í arfgerð 1 um 44%.¹⁹ Í fjölþjóðlegri rannsókn, PROPHESYS, var veirusvörun 42% fyrir arfgerð 1 og 61% fyrir arfgerð 3.²¹

Betri árangur hér á landi gæti að hluta skýrst af lægri aldri sjúklinga við upphaf meðferðar enda næst almennt betri árangur af meðferð hjá yngri aldurshópum.^19,21,22 Lágur aldur skýrist að hluta af síðkominni útbreiðslu veirunnar hér á landi.¹⁵ Einnig er mögulegt að sjúklingar greinist hér fyrr og sé vísað fyrr til meðferðar. Á sjúkrahúsinu Vogi hefur um árabil verið skimað skipulega fyrir lifrarbólgu C hjá fólki sem hefur sprautað sig með vímuefnum í æð og þeim sem greinast verið vísað áfram til eftirlits og meðferðar.²³

Þá voru fáir sjúklingar með skorpulifur eða mikla örmyndun í lifur (bandvefsstig 4-6) en árangur meðferðar er lakari í þeim hópi.^21,22,24,25 Í mörgum erlendum rannsóknum eru allt að 30% sjúklinga með mikla örmyndun í lifur eða skorpulifur.^11,12 Lágur aldur þýðisins hefur áhrif á tíðni skorpulifrar þar sem tíðni hennar eykst með aldri sjúklinga, að hluta vegna þess að bandvefsmyndun er hraðari hjá þeim sem eru eldri við smit.²⁶ Þótt nýgengi skorpulifrar hafi farið vaxandi hér á landi hefur það lengst af verið lágt í samanburði við nágrannalöndin. Lifrarsýni var tekið hjá tæplega helmingi sjúklinga. Líklegt er að sýni hafi helst verið tekið hjá sjúklingum sem líklegastir voru til að hafa mikla örmyndun, til dæmis þeim sem höfðu langan smittíma og aðra áhættuþætti, svo sem mikla áfengisneyslu.

Þá gefur smæð íslenska samfélagsins og samvinna við meðferðarstofnanir eins og SÁÁ, tækifæri til þéttara utanumhalds og getur dregið úr líkum á að sjúklingar detti út úr meðferð og eftirliti.

Í rannsókninni voru könnuð áhrif nokkurra þátta á árangur meðferðar. Verulegur munur var á árangri eftir arfgerð þar sem svörun var betri hjá sjúklingum með arfgerð 3 en arfgerð 1. Yngri sjúklingar svöruðu meðferð betur en þeir eldri. Þá var árangur lakari hjá þeim sem höfðu mikla örmyndun í lifur. Allt er þetta í samræmi við niðurstöður annarra rannsókna.^{10,13,19,20,22}

Þekkt er að árangur af meðferð við lifrarbólgu C með interferóni og ríbavíríni er lakari hjá þeim sem jafnframt eru smitaðir af HIV.²⁷ Sjúklingar með samhliða HIV-smit eru að jafnaði útilokaðir frá erlendum rannsóknum eða rannsakaðir sérstaklega.^19,22 Tiltölulega fáir voru HIV-smitaðir í þessari rannsókn og var ekki tilefni til sérstakrar skoðunar á þeim hópi. Það gerir þó samanburð við aðrar rannsóknir enn hagstæðari að hafa hann með.

Rannsóknir hafa sýnt að svörun við meðferð er lakari hjá þeim sjúklingum sem hafa hátt veirumagn í sermi við upphaf meðferðar.^10,11 Í þessari rannsókn læknuðust hlutfallslega heldur færri af þeim sem voru með hátt veirumagn en munurinn var lítill enda þýðið tiltölulega smátt og veirumagnsmælingar lágu ekki fyrir hjá öllum.

Í okkar rannsókn fékk fjórðungur þeirra sem ekki luku lyfjameðferð viðvarandi veirusvörun en þekkt er að sumir sjúklingar þurfa styttri meðferðartíma til að læknast.^28-31

Takmarkanir rannsóknarinnar eru meðal annars að hún er afturskyggn. Þá veldur smæð þýðisins því að í takmörkuðum mæli er hægt að sundurgreina og bera saman hópa svo tölfræðilega marktækt sé.

Styrkur rannsóknarinnar felst meðal annars í því að þýðið tekur yfir þversnið á heilli þjóð og meðferðin var veitt á einni stofnun.

Rannsókn okkar sýnir að miðað við erlendar rannsóknir var árangur af meðferð lifrarbólgu C á Íslandi með peg-interferóni alfa og ríbavíríni góður og gefur það tilefni til bjartsýni um árangur af meðferðarátaki gegn lifrarbólgu C sem hafið er hér á landi.

Heimildir

 

 

1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int 2009; 29 Suppl 1: 74-81. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01934.x PMid:19207969
2. Gonzalez HC, Duarte-Rojo A. Virologic Cure of Hepatitis C: Impact on Hepatic Fibrosis and Patient Outcomes. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18: 32. https://doi.org/10.1007/s11894-016-0508-y PMid:27177638
3. Ara AK, Paul JP. New Direct-Acting Antiviral Therapies for Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2015; 11: 458-66.
4. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: 1889-98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1316366 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1402454 PMid:24725239
5. Lawitz E, Gane EJ. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 369: 678-9. https://doi.org/10.1056/NEJMc1307641 PMid:23944316
6. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014; 384: 1756-65. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9
7. Welsch C, Jesudian A, Zeuzem S, Jacobson I. New direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives. Gut 2012; 61 Suppl 1: i36-46. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302144 PMid:22504918
8. Shiffman ML. Hepatitis C virus therapy in the direct acting antiviral era. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30: 217-22. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000062 PMid:24625897
9. Feld JJ. Treatment indication and response to standard of care with peginterferon and ribavirin in acute and chronic HCV infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012; 26: 429-44. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2012.09.013 PMid:23199502
10. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958-65. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(01)06102-5
11. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-82. https://doi.org/10.1056/NEJMoa020047 PMid:12324553
12. Hauser G, Awad T, Brok J, Thorlund K, Štimac D, Mabrouk M, et al. Peginterferon plus ribavirin versus interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2: CD005441. https://doi.org/10.1002/14651858.cd005441.pub3
13. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Solá R, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007; 357: 124-34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa066403 PMid:17625124
14. Sibley A, Han KH, Abourached A, Lesmana LA, Makara M, Jafri W, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus infections with today's treatment paradigm - volume 3. J Viral Hepat 2015; 22 Suppl 4: 21-41. https://doi.org/10.1111/jvh.12476 PMid:26513446
15. Löve A, Stanzeit B. Hepatitis C virus infection in Iceland: a recently introduced blood-borne disease. Epidemiol Infect 1994; 113: 529-36. https://doi.org/10.1017/S0950268800068540 PMid:7527781 PMCid:PMC2271308
16. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010; 139: 1593-601. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.07.009 PMid:20637202
17. Hedenstierna M, Weiland O, Brass A, Bankwitz D, Behrendt P, Uhnoo I, et al. Long-term follow-up of successful hepatitis C virus therapy: waning immune responses and disappearance of liver disease are consistent with cure. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 532-43. https://doi.org/10.1111/apt.13096 PMid:25627143
18. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696-9. https://doi.org/10.1016/0168-8278(95)80226-6
19. Hansen N, Obel N, Christensen PB, Kjær M, Laursen AL, Krarup HB, et al. Effectiveness of treatment with pegylated interferon and ribavirin in an unselected population of patients with chronic hepatitis C: a Danish nationwide cohort study. BMC Infect Dis 2011; 11: 177. https://doi.org/10.1186/1471-2334-11-177 PMid:21693019 PMCid:PMC3141413
20. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB, Diseases AAftSoL. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49: 1335-74. https://doi.org/10.1002/hep.22759 PMid:19330875
21. Marcellin P, Cheinquer H, Curescu M, Dusheiko GM, Ferenci P, Horban A, et al. High sustained virologic response rates in rapid virologic response patients in the large real-world PROPHESYS cohort confirm results from randomized clinical trials. Hepatology 2012; 56: 2039-50. https://doi.org/10.1002/hep.25892 PMid:22706730
22. Innes HA, Hutchinson SJ, Allen S, Bhattacharyya D, Bramley P, Carman B, et al. Ranking predictors of a sustained viral response for patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon and ribavirin in Scotland. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24: 646-55. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e32835201a4 PMid:22433796
23. SÁÁ. Ársrit SÁÁ 2007-2010. SÁÁ: Samtök áhugafólks um áfengis- og vímuefnavandann, Reykjavík 2010.
24. Abergel A, Hezode C, Leroy V, Barange K, Bronowicki JP, Tran A, et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C with severe fibrosis: a multicentre randomized controlled trial comparing two doses of peginterferon alpha-2b. J Viral Hepat 2006; 13: 811-20. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00768.x PMid:17109680
25. Di Marco V, Almasio PL, Ferraro D, Calvaruso V, Alaimo G, Peralta S, et al. Peg-interferon alone or combined with ribavirin in HCV cirrhosis with portal hypertension: a randomized controlled trial. J Hepatol 2007; 47: 484-91. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2007.04.020 PMid:17692985
26. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997; 349: 825-32. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(96)07642-8
27. Chung RT, Andersen J, Volberding P, Robbins GK, Liu T, Sherman KE, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004; 351: 451-9. https://doi.org/10.1056/NEJMoa032653 PMid:15282352 PMCid:PMC4113392
28. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, Färkkilä M, Buhl MR, Mørch K, et al. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology 2008; 47: 1837-45. https://doi.org/10.1002/hep.22253 PMid:18454508
29. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005; 352: 2609-17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa042608 PMid:15972867
30. Mecenate F, Pellicelli AM, Barbaro G, Romano M, Barlattani A, Mazzoni E, et al. Short versus standard treatment with pegylated interferon alfa-2A plus ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3: the cleo trial. BMC Gastroenterol 2010; 10: 21. https://doi.org/10.1186/1471-230X-10-21 PMid:20170514 PMCid:PMC2837223
31. von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 129: 522-7. https://doi.org/10.1016/j.gastro.2005.05.008 https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.05.008 PMid:16083709