Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2012.02.414

Ágrip

 

Tilgangur: Markmið rannsóknarinnar var að athuga faraldsfræði og fylgi­kvilla Kawasaki-sjúkdóms hjá börnum á Íslandi.

Efniviður/aðferðir: Afturskyggn rannsókn, frá ársbyrjun 1996 til ársloka 2005. Leitað var að börnum með Kawasaki-sjúkdóm eða óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm. Þeim börnum sem greindust á Landspítala var boðin þátttaka í framhaldsrannsókn með áherslu á langtímaaukaverkanir á hjarta.

Niðurstöður: Alls greindust 30 börn með Kawasaki-sjúkdóm á tímabilinu. Nýgengi var 10,7/100.000 hjá börnum <5 ára á ári og kynjahlutfall 2,3:1 (drengir:stúlkur). Öll börnin fengu meðferð með mótefnum í æð án alvarlegra fylgikvilla. Miðfjöldi daga frá upphafi veikinda til mótefnagjafar voru 6 dagar (spönn 3-31dagur). Í bráðafasa fengu tveir (6,7%) kransæðagúla og víkkun mældist á kransæðum þriggja barna (10%). Enginn sjúklingur lést. Við endurkomu, fjórum til 12 árum eftir veikindin, voru tveir enn með kransæðavíkkun og 6 með míturlokuleka (26%).

Ályktanir: Nýgengi og kynjahlutfall var sambærilegt við fyrri íslenska rannsókn og rannsóknir frá Norðurlöndunum. Fá börn greindust með kransæðabreytingar í bráðafasanum, þær breytingar sem greindust gengu til baka í öllum tilvikum nema tveimur og engir alvarlegir fylgikvillar urðu af þeirra völdum. Horfur barna sem greinast með Kawasaki-sjúkdóm á Íslandi eru góðar, en athygli vekur hátt algengi míturlokuleka.

Inngangur

Kawasaki-sjúkdómur (einnig nefndur Kawasaki-heilkenni) er sjálftakmarkandi æðabólgusjúkdómur sem leggst einkum á meðalstórar slagæðar.^{1, 2} Greiningin er klínísk og byggir á greiningarskilmerkjum.^{3, 4} Alvarleiki sjúkdómsins felst í bráðum áhrifum á hjarta.⁵ Erfitt getur reynst að greina sjúkdóminn og er oft um útilokunargreiningu að ræða. Meðal mismunagreininga eru skarlatsótt, mislingar, eiturlost af völdum klasakokka (staphylococcal toxic shock syndrome) og lyfjaútbrot.^{3, 4, 6}

Greining sjúkdómsins byggist á skilgreindum klínískum einkennum og teiknum (tafla I).^{1-3, 7, 8} Greiningarskilmerkin eru hiti, útbrot, tárubólga, slímhúðarbólga, roði og bjúgur á útlimum og eitlastækkanir. Auk greiningarskilmerkjanna eru fleiri klínísk teikn og einkenni og breytingar á niðurstöðum blóð- og þvagprufa sem geta fylgt sjúkdómnum.^{2-4, 6-8} Niðurgangur, uppköst, liðverkir og liðbólgur eru dæmi, auk teikna um bólgu í blóðprufum, svo sem hækkað CRP, sökk og aukinn fjöldi blóðflagna. Hjartaómskoðun getur svo leitt í ljós breytingar á kransæðum sem styður greininguna.^{1, 3, 4, 9}

Sjúkdómnum var fyrst lýst árið 1967 af japanska lækninum Dr. Tomosaku Kawasaki.^10,11 Hættulegastir eru hjartakvillarnir, en í upphafi lýsti Kawasaki sjúkdómnum sem sjálftakmörkuðum og án síðkominna fylgikvilla.^{10 12} Kransæðagúlar eða aðrar kransæðaskemmdir finnast í um fjórðungi þeirra sem ekki fá viðeigandi meðferð. ¹³ Aðrir sjaldgæfari fylgikvillar eru hjartalokubólga, tímabundin kransæðavíkkun og æðagúlar annars staðar en í hjarta.¹³ Kawasaki-sjúkdómur í æsku er hugsanlega talinn geta leitt til blóðþurrðarsjúkdóms í hjarta á fullorðinsaldri, jafnvel þó að ómbreytingar á kransæðum hafi ekki verið til staðar í upphafi.¹⁴

Hugtakið óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdómur er notað til að lýsa þeim sjúklingum sem uppfylla færri en 5 af 6 greiningarskilmerkjum.³ Er líður á veikindi koma stundum fram fleiri einkenni Kawasaki-sjúkdóms.⁵ Það sem hafa ber í huga er að óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdómur getur, líkt og hefðbundinn, haft alvarlega fylgikvilla í för með sér.^{3, 15}

Kawasaki-sjúkdómur finnst í öllum kynþáttum og þjóðernishópum, 80-85% sjúklinga er yngri en 5 ára og sjúkdómurinn er 50% algengari í drengjum en stúlkum.^{1, 2, 8, 9, 12} Hæst er nýgengið í Japan, eða 216,9/100.000 hjá börnum <5 ára (2007-2008) og hefur farið hækkandi á undanförnum árum.¹⁶ Nýgengi á Norðurlöndunum er á bilinu 3,1-7,2/100.000 hjá börnum <5 ára.^17-19

Bólguíferðir í æðum Kawasaki-sjúklinga byrja í æðaholinu og úthjúpnum (adventitia) og mætist síðan í miðlagi (media).¹ Æðabólgan einkennist af hnúðabólgu (granu-lomatous), hnattkjarnaátfrumum (monocyte) og stórátfrumum (macrophage). Bólgan þróast úr bráðri í króníska nokkuð samtímis í öllum æðum.²⁰ Eftir því sem lengra líður á bólguferlið birtast IgA-seytandi plasmafrumur í æðaveggjum.²¹ Rannsóknir hafa sýnt að IgA er ráðandi bólgusvar í Kawasaki-sjúklingum.²² Hvorki daufkyrningar (neutrophils) né fibrin sjást, það greinir bólguna frá polyarteritis nodosa.²³ Bólgan og skemmdirnar aukast smám saman og að lokum getur þetta leitt til eyðileggingar á miðlaginu og gúlmyndunar í kransæðum og víðar.¹, ²³  

Amerísku hjartasamtökin (American Heart Association) gáfu út leiðbeiningar um greiningu, meðferð og langtímaeftirfylgd Kawasaki-sjúklinga árið 2004.⁴ Hefðbundin meðferð Kawasaki-sjúkdóms, sú sem Amerísku hjartasamtökin mæla með, er gjöf mótefna í æð (IVIG) og acetýlsalicýlsýru um munn. Gefa á tvö g/kg af mótefnum í æð í einni gjöf, helst innan 10 daga frá upphafi veikinda. Nota á háskammta (80-100 mg/kg/dag) acetýlsalicýlsýru í bráðu veikindunum og síðan lágskammta (3-5 mg/kg/dag) acetýlsalicýlsýru í 6 til 8 vikur. Acetýlsalicýlsýra og mótefnin eru bólguhamlandi, auk þess sem acetýlsalicýlsýra hefur áhrif á samloðun blóðflagna.⁴

Pétur Júlíusson og félagar rannsökuðu faraldsfræði Kawasaki-sjúkdóms á Íslandi á árunum 1979-1997.⁶ Rannsóknin leiddi í ljós nýgengi 8,5/100.000 hjá börnum <5 ára á ári. Kynjahlutfallið var 2:1 (drengir:stúlkur).⁶ Kransæðagúlar mynduðust hjá fjórum Kawasaki-sjúklingum á tímabilinu. Þrír fengu klíníska hjartabilun og lést einn af hennar völdum.⁶

Markmið okkar með rannsókninni nú var að kanna faraldsfræði Kawasaki-sjúkdóms á Íslandi, meta afleiðingar sjúkdómsins á hjarta til lengri tíma svo og að meta meðferð og árangur hennar. Margt er enn á huldu um þennan áhugaverða sjúkdóm. Rannsóknir á honum munu færa okkur nær aukinni þekkingu og mögulega betri árangri í meðferð og eftirfylgd sjúklinga.

Efniviður og aðferðir

Rannsóknin var afturskyggn. Gögnum barna með Kawasaki-sjúkdóm var safnað úr sjúkraskrám Landspítala og Sjúkrahússins á Akureyri. Skráð voru einkenni, aldur við greiningu og kyn, ásamt tíma greiningar, meðferð og tíma frá upphafseinkennum að meðferð. Rannsóknasvör voru yfirfarin með tilliti til almenns blóðhags, deilitalningar hvítra blóðkorna, CRP, sökks, ASAT, ALAT og gGT í blóði og hvítra blóðkorna og próteina í þvagi. Til viðmiðunar var notast við viðmiðunargildi rannsóknarstofu Landspítalans. Í framhaldsrannsókn á langtímaáhrifum var þeim sjúklingum sem greindust á Landspítala boðin þátttaka. Við endurkomu var farið yfir almenna heilsufarssögu og fjölskyldusögu, gerð var hjartaómskoðun  og tekin blóðprufa til að meta mögulega sýkingu eða tilvist annarra bólgusjúkdóma (blóðhagur, deilitalning hvítra blóðkorna, fjöldi blóðflagna, ANA og RF). 

Leyfi voru fengin frá vísindasiðanefnd, Persónuvernd og framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala og Fjórðungssjúkrahúsinu á Akureyri. Auk þess fékkst heimild til varðveislu sýna í Lífsýnasafni Landspítalans.

Við úrvinnslu var notast við lýsandi tölfræði. Tölur um mannfjölda voru fengnar af heimasíðu Hagstofunnar (hagstofa.is). Við frekari úrvinnslu á niðurstöðunum var notast við kí-kvaðrat eða Fisher‘s exact próf (GraphPad InStat 3.06, GraphPad Software 2007).

Niðurstöður

Alls greindust 30 börn með Kawasaki-sjúkdóm á árunum 1996-2005, af þeim voru fimm með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm. Yngsta barnið var tveggja mánaða og elsta 8 ára og 5 mánaða (mynd 1). Miðaldur var tveggja ára og 10 og hálfs mánaðar (spönn 2-101 mánuðir), 76,7% voru yngri en 5 ára. Kynjahlutfallið var 2,3:1 (drengir:stúlkur). Miðaldur þeirra sem voru með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm var 22 mánuðir (spönn 2-76 mánuðir), ekki var um marktækan mun að ræða (p=0,32).

Nýgengi sjúkdómsins á rannsóknartímabilinu var 10,7/100.000 hjá börnum <5 ára (spönn 0-28,7/100.000 börnum) (mynd 2). Nýgengi meðal þeirra sem voru með hefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm var 8,8/100.000 hjá börnum <5 ára. Flest greindust 7 börn á einu ári en fæst eitt. Miðfjöldi tilfella á ári var tvö og hálft tilfelli. Greinileg árstíðarsveifla var ekki merkjanleg.

Miðfjöldi uppfylltra greiningarskilmerkja var 5 (spönn 1-6 greiningarskilmerki). Af greiningarskilmerkjum sjúkdómsins voru útbrot algengust (93,3%), en einkenni handa og fóta og eitlastækkanir sjaldgæfust (76,7%) (mynd 3). Önnur algeng einkenni voru uppköst, niðurgangur og kviðverkir.

Við athugun á niðurstöðum blóðprufa fjölgaði blóðflögum annaðhvort í upphafi eða er á leið veikindin hjá 23 börnum (76,7%), hvít blóðkorn voru yfir viðmiðunarmörkum hjá 20 börnum (66,7%), CRP var mælt hjá 29 börnum og mældist hátt hjá 26 (89,7%) (>10 mg/L) og sökk var hækkað hjá 22 börnum af þeim 24 sem það var mælt hjá (91,7%).

Öll börnin fengu meðferð með mótefnum í æð. Fjögur (13,3%) fengu annan mótefnaskammt vegna viðvarandi hita eða ómbreytinga í hjarta, ekkert þeirra var með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm. Öll börnin fengu acetýlsalicýlsýru í upphafi og 26 af 30 (86,7%) fengu áframhaldandi acetýlsalicýlsýru eftir að bráðu veikindin voru liðin hjá. Af öðrum lyfjum voru syklalyf algengust, 20 börn (66,7%) fengu sýklalyf.

Miðfjöldi daga frá upphafi veikinda til mótefnagjafar voru sex (spönn 3-31 dagur). Miðfjöldi þeirra sem voru með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm voru 10 dagar (spönn 3-14 dagar), 6 dagar hjá hefðbundnum (spönn 3-31), en 13 dagar (spönn 3-31 dagar) hjá þeim sem voru með víkkun eða æðagúla. Fjöldi daga fyrir mótefnagjöf var marktækt meiri hjá þeim sem voru með víkkun eða æðagúl (p=0,005) en ekki hjá þeim sem voru með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm (p=0,41). Miðfjöldi legudaga voru fjórir dagar (spönn 2-35 dagar).

Við ómskoðun af hjarta sáust ómbreytingar hjá tveimur þriðju barnanna. Af þeim sem voru með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm var ómskoðunin óeðlileg hjá fjórum af fimm (80%), en hjá 11 af 25 (64%) af þeim sem voru með hefðbundinn sjúkdóm. Algengast var ómríki í hægri kransæð og vökvi í gollurshúsi, hvort tveggja sást hjá 11 börnum. Kransæðavíkkun fannst hjá 5 (16,7%), þar af voru tveir með æðagúla (tafla II). Af þeim sem voru með víkkun voru fjórir af fimm drengir. Gúlarnir voru 5-6 millimetrar í þvermál. Miðaldur þessara sjúklinga var lægri en miðaldur heildarinnar, eða 11 mánuðir (2-38 mánuðir), en ekki marktækt (P=0,06). Sjö af 30 (23%) voru með míturlokuleka. Aðrir algengir fylgikvillar voru lifrarbólga, liðbólgur og gallblöðrubólga.

Af 27 börnum sem greindust á Landspítala þáðu 23 boð um endurkomu fjórum til 12 árum eftir upphaflegu veikindin á göngudeild Barnaspítala Hringsins (85,2%). Börnin voru á aldursbilinu 6 ára til tvítugs. Á heildina litið var þetta frískur hópur barna. Blóð var dregið hjá 17 börnum. Niðurstöður blóðrannsókna voru metnar eðlilegar hjá öllum.

Börnin voru öll ómskoðuð. Tvö voru með breytingar á kransæðum sem rekja má til sjúkdómsins. Annað var með víkkun á hægri kransæð (3,6 mm) og eru þetta einu leifarnar af fjórum kransæðagúlum. Í hinu tilvikinu var um víkkun á vinstri kransæð (4,2 mm) að ræða, víkkun sem myndaðist við upphaflegu veikindin. Sex voru með míturlokuleka (26,1%), þrjú af þeim voru með míturlokuleka í upphaflegu veikindunum en hin ekki (tafla II). Öll 6 voru með vægan míturlokuleka (gráðu 1 á skalanum 1-3) án  stækkunar á vinstri gátt.

Umræður

Nýgengi Kawasaki-sjúkdóms árin 1996-2005 er sambærilegt við fyrri íslenska rannsókn og rannsóknir á Norðurlöndunum.^6,17-19 Ef eingöngu eru skoðaðir þeir sjúklingar sem greindust með hefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm var nýgengið 8,8/100.000, sem er mjög nærri því sem það var á tímabilinu 1979-1997, en þá var það 8,5/100.000.⁶ Við sjáum því ekki þá aukningu sem orðið hefur á síðastliðnum árum í Japan og Englandi^{16, 24} og varð í Danmörku á 10. áratugnum.¹⁷

Við mat á uppfylltum greiningarskilmerkjum var miðað við skilmerki sem Amerísku hjartasamtökin (American Heart Assoctiation) hafa gefið út.⁴ Í rannsókninni voru 5 (17%) með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm. Nokkrir þættir einkenndu þessa sjúklinga. Þeir fengu seinna meðferð og ómskoðun var eðlileg hjá aðeins einum af 5. Bólgumerki í blóðprufum voru hærri hjá sjúklingum með óhefðbundinn sjúkdóm og hafa eflaust verið notuð til stuðnings greiningunni þegar hún var óljós. Allir 5 svöruðu mótefnagjöfinni vel.

Ekki eru margar rannsóknir sem við vitum um þar sem sérstaklega hafa verið athugaðir þeir sem greinast með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm. Sjúklingar með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm geta fengið alvarlega fylgikvilla sjúkdómsins eins og þeir sem greinast með hefðbundið form.^{3, 15} Því er mikilvægt að hafa börn með óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm með í rannsóknum sem þessum. Staðreyndin er einnig sú að greiningarskilmerki sjúkdómsins eru nokkurn tíma að koma fram.⁵ Þarf því að vega og meta mikilvægi þess að hefja meðferð snemma til að koma í veg fyrir fylgikvilla og hættuna á ofgreiningu í einhverjum tilfellum. Enn annað sem undirstrikar mikilvægi þess að hafa þessa sjúklinga með, er að meinafræðilegar breytingar í börnum sem fá óhefðbundinn Kawasaki-sjúkdóm eru ógreinanlegar frá þeim sem sjást í hefðbundnum Kawasaki-sjúkdómi.²⁵

Legutíminn í fyrri rannsókninni var að meðaltal 14 dagar⁶ en var nú fjórir dagar. Styttri legutími tengist eflaust aukinni þekkingu á sjúkdómnum og þar með bættri og skjótari meðferð. Þar að auki er börnum sem greinast með sjúkdóminn á Íslandi nú fylgt eftir á göngudeild með ómskoðun á hjarta og blóðprufum, sem flýtir fyrir útskrift. Oft er eftirfylgdin í nokkra mánuði og jafnvel ár. Amerísku hjartasamtökin mæla með því að hjartaómskoðun fari fram við greiningu, eftir tvær vikur og 6-8 vikum eftir upphaf veikindanna.⁴ Legutími á barnadeildum á Íslandi hefur verið að styttast á síðastliðnum árum og þetta er í samræmi við þá almennu þróun.

Alvarleiki Kawasaki-sjúkdóms felst einkum í þeim hjartakvillum sem hann getur leitt til,⁵ svo sem kransæðagúlum, segamyndun og blóðþurrð í hjarta.¹³ Ómskoðun í bráðu veikindunum var eðlileg hjá aðeins einum þriðja í okkar rannsókn. Mjög breytilegt var milli sjúklinga hvað var afbrigðilegt við ómunina. Ómríki eða merki um bólgubreytingar kringum kransæðar var vægasta og algengasta breytingin. Það vekur nokkra athygli hve margir sjúklingar hafa einhverjar ómbreytingar við ómskoðun á hjarta í samanburði við aðrar rannsóknir.^16,26,27 Á Barnaspítala Hringsins er gott aðgengi að góðum tækjabúnaði sem gæti skipt máli. Ómríki kringum kransæðar byggir þó einnig á huglægu mati þess sem gerir ómskoðunina, og má velta fyrir sér hvort slíkar breytingar hafi verið ofmetnar þegar hjartaómað var með sérstöku tilliti til hugsanlegs Kawasaki-sjúkdóms. Fimm sjúklingar (17%) voru með víkkun á kransæðum og af þeim voru tveir (7%) með kransæðagúla. Í samanburði við aðrar faraldsfræðilegar rannsóknir sem gerðar hafa verið á síðustu árum er hlutfallið hins vegar nokkuð hátt. Í Japan fengu 1,46% kransæðagúla á árunum 2007-2008¹⁶ í kjölfar sjúkdómsins og í Danmörku 2,3% þeirra sem greindust á árunum 1981-2004.¹⁷ Hlutfall þeirra sem voru aðeins með víkkun (10%) er hins vegar nokkuð svipað og í öðrum rannsóknum.^{16, 28} Vegna þess hve fá börn greinast með Kawasaki-sjúkdóm hér ber að túlka þennan mun varlega.

Þegar sjúklingahópurinn sem greindist með víkkun eða kransæðagúla er skoðaður sérstaklega er tvennt athyglisvert. Þessir sjúklingar voru marktækt yngri og það leið lengri tími frá upphafi veikinda til mótefnagjafar þó sá munur væri ekki marktækur. Undirstrikar þetta mikilvægi skjótrar meðferðar og samræmist fyrri athugunum þar sem ungur aldur er einn af áhættuþáttum hjartakvilla.^{1, 28}

Athygli vekur að míturlokuleki var margfalt algengari í þessari rannsókn en aðrar rannsóknir hafa sýnt.^13,16,28 Í okkar rannsókn voru 23% með míturlokuleka í bráðu veikindunum. Í rannsókn á langvarandi fylgikvillum Kawasaki-sjúkdóms í Japan voru aðeins 0,5% með varanlegar breytingar á míturlokunni.¹³ Í okkar rannsókn voru 6 börn af 23 (26%) með míturlokuleka við endurkomu. Okkur er ekki kunnugt um að aðrar rannsóknir hafi sýnt svipaða niðurstöðu.

Gott aðgengi að hjartasérfræðingum á Barnaspítala Hringsins sem geta greint væga leka með ómskoðun og lita-Doppler gæti haft eitthvað að segja. Míturlokuleki er því ef til vill raunverulegt og nokkuð algengt vandamál í kjölfar Kawasaki-sjúkdóms, sem hugsanlega er víða vangreindur. Míturlokulekinn var í öllum tilvikum vægur, en krefst engu að síður eftirfylgni, þar sem langtímahorfur míturlokuleka eftir Kawasaki-sjúkdóm liggja ekki fyrir. Annað sem vekur athygli er að af þeim 6 sem voru með míturlokuleka við endurkomu voru aðeins þrjú með greindan míturlokuleka í upphafi. Þar gæti spilað inn í að það var ekki alltaf sami læknir sem ómaði, einnig gæti bólga í æðaþeli lokanna valdið breytingum á lokunum sem seinna veldur lokuleka, leka sem kemur þá ekki fram fyrr en síðar.

Þau börn sem voru án allra ómbreytingar á kransæðum við upphaflegu veikindin voru einnig án þeirra við endurkomu. Eftirstöðvar Kawasaki-sjúkdóms í hjarta, fjórum til 13 árum eftir veikindin, eru því almennt vægar samkvæmt okkar niðurstöðum. Fáeinar rannsóknir hafa bent til mögulegra langtímaáhrifa á kransæðar.^14,29 Okkar rannsóknir eru gerðar á ungum einstaklingum og verða langtímaáhrif varla metin af þeim niðurstöðum, en áhugavert væri að fylgja þessum börnum eftir til frekari glöggvunar.

Ályktanir sem við getum dregið af þessari rannsókn eru að nýgengi og kynjahlutfall er sambærilegt við fyrri íslenska rannsókn og rannsóknir frá hinum Norðurlöndunum. Fá börn greinast með kransæðabreytingar í bráðafasanum, þær breytingar sem greindust í okkar rannsókn gengu til baka hjá öllum nema tveimur og engir alvarlegir bráðir fylgikvillar urðu af þeirra völdum. Athygli vekur þó algengi míturlokuleka. Með viðeigandi meðferð eru horfur barna sem greinast með Kawasaki-sjúkdóm á Íslandi góðar. Nauðsynlegt er að þekkja sjúkdóminn vel til að greiningin sé skjót og meðferðin markviss. Það er von okkar að rannsóknin auki þekkingu á Kawasaki-sjúkdómnum.

Þakkarorð

Höfundar þakka þátttakendum fyrir framlag þeirra til rannsóknarinnar og til aukinnar þekkingar á sjúkdómnum. Einnig viljum við þakka riturum Barnaspítala Hringsins og starfsfólki sjúkraskrárgeymslu Landspítala og Fjórðungssjúkrahússins á Akureyri fyrir aðstoðina.

Heimildir

1. Burns JC, Glode MP. Kawasaki syndrome. Lancet 2004; 364: 533-44.
2. Kim DS. Kawasaki disease. Yonsei Med J 2006; 47: 759-72.
3. Rowley AH, Shulman ST. Kawasaki syndrome. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 405-14.
4. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation 2004; 110: 2747-71.
5. Tizard EJ. Complications of Kawasaki disease. Current Paediatrics 2005; 15: 62-68.
6. Júlíusson PB, Helgason H, Þórsson ÁV. Kawasaki sjúkdómur á Íslandi 1979-1997. Læknablaðið 1999; 85: 120-4.
7. Diagnostic guidelines for Kawasaki disease. Circulation 2001; 103: 335-6.
8. Barron KS. Kawasaki disease: etiology, pathogenesis, and treatment. Cleve Clin J Med 2002; 69 Suppl 2: SII69-78.
9. Satou GM, Giamelli J, Gewitz MH. Kawasaki disease: diagnosis, management, and long-term implications. Cardiol Rev 2007; 15: 163-9.
10. Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, Shigematsu I, Yanagawa H. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics 1974; 54: 271-6.
11. Burns JC. Commentary: translation of Dr. Tomisaku Kawasaki‘s original report of fifty patients in 1967. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 993-5.
12. Burns JC, Kushner HI, Bastian JF, Shike H, Shimizu C, Matsubara T, et al. Kawasaki disease: A brief history. Pediatrics 2000; 106: E27.
13. Kato H, Sugimura T, Akagi T, Sato N, Hashino K, Maeno Y, et al. Long-term consequences of Kawasaki disease. A 10- to 21-year follow-up study of 594 patients. Circulation 1996; 94: 1379-85.
14. Burns JC, Shike H, Gordon JB, Malhotra A, Schoenwetter M, Kawasaki T. Sequelae of Kawasaki disease in adolescents and young adults. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 253-7.
15. Rowley AH, Gonzalez-Crussi F, Gidding SS, Duffy CE, Shulman ST. Incomplete Kawasaki disease with coronary artery involvement. J Pediatr 1987; 110: 409-13.
16. Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, Sadakane A, Chihara I, Aoyama Y, et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: results of the 2007-2008 nationwide survey. J Epidemiol; 20: 302-7.
17. Fischer TK, Holman RC, Yorita KL, Belay ED, Melbye M, Koch A. Kawasaki syndrome in Denmark. Pediatr Infect Dis J 2007; 26: 411-5.
18. Schiller B, Fasth A, Bjorkhem G, Elinder G. Kawasaki disease in Sweden: incidence and clinical features. Acta Paediatr 1995; 84: 769-74.
19. Salo E. Kawasaki disease in Finland in 1982-1992. Scand J Infect Dis 1993; 25: 497-502.
20. Takahashi K, Oharaseki T, Yokouchi Y. Pathogenesis of Kawasaki disease. Clin Exp Immunol 2011; 164 Suppl 1: 20-2.
21. Rowley AH, Eckerley CA, Jack HM, Shulman ST, Baker SC. IgA plasma cells in vascular tissue of patients with Kawasaki syndrome. J Immunol 1997; 159: 5946-55.
22. Rowley AH, Shulman ST, Mask CA, Finn LS, Terai M, Baker SC, et al. IgA plasma cell infiltration of proximal respiratory tract, pancreas, kidney, and coronary artery in acute Kawasaki disease. J Infect Dis 2000; 182: 1183-91.
23. Jennette JC. Implications for pathogenesis of patterns of injury in small- and medium-sized-vessel vasculitis. Cleve Clin J Med 2002; 69 Suppl 2: SII33-8.
24. Harnden A, Alves B, Sheikh A. Rising incidence of Kawasaki disease in England: analysis of hospital admission data. BMJ 2002; 324: 1424-5.
25. Fujiwara H, Fujiwara T, Kao TC, Ohshio G, Hamashima Y. Pathology of Kawasaki disease in the healed stage. Relationships between typical and atypical cases of Kawasaki disease. Acta Pathol Jpn 1986; 36: 857-67.
26. Park YW, Han JW, Park IS, Kim CH, Cha SH, Ma JS, et al. Kawasaki disease in Korea, 2003-2005. Pediatr Infect
27. Suzuki A, Tizard EJ, Gooch V, Dillon MJ, Haworth SG. Kawasaki disease: echocardiographic features in 91 cases presenting in the United Kingdom. Arch Dis Child 1990; 65: 1142-6.
28. Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, Oki I, Watanabe M, Yanagawa H. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: results from the nationwide survey in 2005-2006. J Epidemiol 2008;18(4):167-72.
29. Iemura M, Ishii M, Sugimura T, Akagi T, Kato H. Long term consequences of regressed coronary aneurysms after Kawasaki disease: vascular wall morphology and function. Heart 2000; 83: 307-11.