01. tbl. 98. árg. 2012
Fræðigrein
Fótaóeirð – yfirlitsgrein
Ágrip
Fótaóeirð er algengur kvilli sem hrjáir um 10-20% þjóðarinnar. Til eru tvennskonar form fótaóeirðar, frumlægt (primary) og afleitt (secondary). Þegar einkenni koma fram fyrir 45 ára aldur er oftast um frumlægt form að ræða án þekktra undirliggjandi orsaka og ættlægni til staðar. Þegar einkenni koma fram eftir 45 ára aldur er það yfirleitt afleitt form fótaóeirðar með undirliggjandi orsökum en ekki ættlægni. Dæmi um orsakir afleiddrar fótaóeirðar eru járnskortur, nýrnabilun og fjöltaugabólga. Einkenni fótaóeirðar lýsa sér sem djúplæg óþægindatilfinning í fótum sem kemur fram við setu eða legu, sérstaklega rétt fyrir svefn. Þessi tilfinning leiðir til óviðráðanlegrar löngunar til að hreyfa fæturna en við það geta einkennin lagast eða horfið tímabundið. Fótaóeirð fylgir oft svefntruflun sem síðan getur leitt til dagsyfju, skertra lífsgæða, einbeitingarörðugleika, minnistruflana, lækkaðs geðslags og þverrandi orku. Fyrsta val í meðferð fótaóeirðar eru dópamínörvarar.
Inngangur
Fyrstur til að lýsa einkennum fótaóeirðar var enski læknirinn Sir Thomas Willis árið 1672 (mynd 1). Lýsing hans birtist í bókinni De anima brutorum og var á latínu. Textinn í enskri þýðingu Samuel Pordage frá 1693 er eftirfarandi:
Wherefore to some, when being a bed they betake themselves to sleep, presently in the arms and legs, leapings and contractions on the tendons, and so great a restlessness and tossing of their members ensue, that the diseased are no more able to sleep, than if they were in a place of the greatest torture.1
Á 19. öld var talað um taugaveiklun í sköflungum. Þjóðverjar kölluðu sjúkdóminn Anxietas tibiarum en Frakkar Impatience musculaire. Þýski taugalæknirinn Hermann Oppenheim var fyrstur til að skilgreina fótaóeirð sem sjúkdóm og til þess að átta sig á arfgengi hans með skrifum sínum í Lehrbuch der Nervenkrankheiten sem kom út árið 1853.2 Hann taldi sjúkdóminn vera sérstakt form af huglægri sársaukaskynvillu sem gat valdið kveljandi pínu og varað í ár/áratugi og erfst til annarra ættingja.
Bandaríski taugalæknirinn George Miller Beard lýsti fyrstur manna vestanhafs einkennum fótaóeirðar árið 1869. Sjúkdómurinn var kallaður Beard neurasthenia eða nervous exhaustion. Orsök sjúkdómsins taldi hann vera ýmsa kvilla sem yllu ertingu á mænu.3
Árið 1940 var sænski taugalæknirinn Karl-Axel Ek-bom (mynd 2) fyrstur til að gefa sjúkdómnum nafnið Restless Legs Syndrome, en hann hefur einnig verið nefndur Ekbom‘s disease. Ekbom lagði til að sjúkdómurinn yrði kallaður restless legsvegna óþægindatilfinningar í kálfum sem kemur við setu eða legu, sérstaklega rétt fyrir svefn. Þessi tilfinning leiðir til óviðráðanlegrar löngunar til að hreyfa fæturna.4-6
Mikilvægt er fyrir lækna að þekkja til fótaóeirðar því hún er algeng, vangreind og vanmeðhöndluð.7, 8 Gera má ráð fyrir því að flestir læknar hafi sjúklinga með fótaóeirð á sínum snærum. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt fram á algengi á bilinu 5-20% (flestar þó milli 10-12%).9 Nýleg íslensk rannsókn sýndi að tíðni fótaóeirðar er 18,3% meðal fólks 40 ára og eldri á Reykjavíkursvæðinu.10 Tíðni fótaóeirðar meðal kvenna var 24,4% og meðal karla 11,3%. Reyndist tíðni meðal kvenna vera tvöfalt hærri á Reykjavíkursvæðinu en í Uppsölum í Svíþjóð. Engin einhlít skýring er þekkt á þessum mun. Í rannsókninni kom í ljós að fólk með fótaóeirð var líklegra til að vera með dagsyfju, búa við skert lífsgæði og vera með lægri styrk ferritíns í blóði.
Ekki er óalgengt að einkennin hafi verið lengi til staðar áður en einstaklingar leita sér læknishjálpar.8 Að meðaltali líða 15 ár frá upphafi einkenna þar til greining fæst. Öfugt við marga aðra sjúkdóma er það ,,bið sjúklings“ eftir að leita sér læknisþjónustu sem er ástæða þessa. Rannsóknir benda til þess að það sé svefntruflunin sem sjúklingarnir líða fyrir og afleiðingar hennar sem reka þá helst til læknis. Afleiðingar svefntruflana geta verið einbeitingar- og minnistruflanir, depurð og orkuleysi.8 Vísbendingar eru um að svefntruflunin sem af fótaóeirðinni hlýst hafi áhrif á styrk ónæmissvars líkamans,11-14 geti leitt til aukinnar áhættu á kransæðasjúkdómi15-18 og efnaskiptatruflun (metabolic syndrome).19-22 Ekki hafa þó allar rannsóknir sýnt fram á þetta. Sjúklingar með fótaóeirð upplifa sig illa hvílda, hafa gjarnan höfuðverk, eiga erfitt með að standa sig í vinnu og geta jafnvel einangrast félagslega. 8
Klínísk einkenni
Fólk á oft erfitt með að lýsa einkennum fótaóeirðar (sjá töflu I með lýsingum íslenskra sjúklinga). Einkennin lýsa sér sem djúplæg óþægindatilfinning í kálfum sem kemur fram við setu eða legu, sérstaklega rétt fyrir svefn. Þegar einkennin koma fram er erfitt að halda fótunum kyrrum, þörf skapast til að hreyfa fæturna, sparka eða nudda þá eða jafnvel rísa úr rekkju og ganga um til að draga úr einkennum. Einkennin geta einnig komið fyrir í lærum og hluti sjúklinga hefur einkenni frá handleggjum.23 Óeirðinni er lýst þannig að hún sitji djúpt inni í vöðvunum eða beinpípunni. Óþægindin eru nánast alltaf í báðum fótum/leggjum en geta þó verið meiri öðru megin. Það sem einkennir óeirðina er að hún kemur fyrst og fremst fram þegar sjúklingurinn er í hvíld, aðallega á kvöldin þegar hann gengur til náða. Óeirðin kemur einnig fram við lengri setur, til dæmis í kvikmyndahúsum, leikhúsum, fyrirlestrum og á ferðalögum. Í töflu II eru greiningarskilmerki fótaóeirðar sett fram.9 Öll fjögur grunnskilyrðin verða að vera til staðar til að fá greininguna, en greining er líklega fótaóeirð ef þremur af fjórum spurningum er svarað játandi. Í töflunni má einnig sjá viðbótarskilyrði sem geta styrkt greininguna.
Eins og gefur að skilja getur verið mikill munur á alvarleika einkenna. Hjá einum eru einkennin væg og ganga tiltölulega fljótt yfir og trufla hann ekki frekar. Hjá öðrum viðhaldast einkennin langt fram eftir nóttu og hamla svefni. Þessi breytileiki í alvarleika ræður auðvitað miklu um það hvort leitað er til læknis og hvort lyfjameðferð er hafin.
Um 80% einstaklinga með fótaóeirð hafa lotuhreyfiröskun útlima í svefni (periodic limb movements of sleep - PLMS). Oft vita sjúklingar ekki um hreyfingarnar, en rekkjunautar geta fundið fyrir þeim. Lotuhreyfiröskun útlima í svefni eru óviljabundnar reglulegar hreyfingar sem koma með 20-40 sekúndna millibili. Rétting (extension) verður á stóru tám, ristum (dorsiflexion), beyging um hné og jafnvel um mjöðm. Við lotuhreyfiröskunina verður mest virkjun á sköflungslægum vöðvum (m. tibialis anterior). Fótahreyfingin varir í 0,5 til 5 sekúndur. Hreyfingarnar geta verið það miklar að þær trufli svefn rekkjunautar, eða það litlar að þær sjást einungis með mælingum. Hreyfingarnar geta komið fram mörg hundruð sinnum á hverri nóttu og valdið því að menn vakna oft upp og hvílast illa. Þeir sem eru verst settir ná aðeins að sofa í nokkra tíma. Lotuhreyfiröskun er ekki sértæk fyrir fótaóeirð, en hún sést einnig í sjúkdómum eins og Parkinsonsjúkdómi, kæfisvefni og drómasýki. Hægt er að sýna fram á lotuhreyfiröskun með svefnrannsókn og með nema (actigraphy) sem settur er um ökkla sjúklings. Lotuhreyfiröskunin lagast oftast þegar sjúklingar fá meðferð við fótaóeirðinni.
Meingerð
Frumlægt (primary) sjúkdómsform
Þegar einkenni koma fram fyrir 45 ára aldur er oftast um frumlægt form að ræða og ættlægni til staðar.24, 25 Að eiga fyrstu kynslóðar ættingja með fótaóeirð eykur áhættuna þrefalt til fimmfalt.9 Oft veit fólk ekki um ættlægnina.
Rannsóknir á stórum fjölskyldum hafa sýnt fram á ættlægt mynstur, gjarnan með ríkjandi erfðum sem gerir áhættuna um 50%. Rannsóknir á tvíburum hafa einnig bent til hins sama.26 Í einni rannsókn á eineggja tvíburum voru 10 af 12 tvíburum, hvorir tveggja með fótaóeirð.27 Að minnsta kosti 5 genasæti á litningum 2, 9, 12, 14 og 20 hafa fundist sem tengd eru aukinni áhættu.25-28
Afleitt (secondary) sjúkdómsform
Eftir því sem aldurinn færist yfir (sérstaklega eftir 45 ár aldur) eykst tíðni tilfella þar sem skilgreind orsök finnst og ættlægni minnkar að sama skapi. Á 6. áratug síðustu aldar urðu menn þess varir að fótaóeirð virtist tengjast járnskorti í blóði.29 Ofannefnd íslensk rannsókn sýndi fram á samband lágs styrks ferritíns í blóði og fótaóeirðar.10 Hið sama hefur átt við um styrk ferrítíns í mænuvökva.30-33 Járn er stoðhvati fyrir týrosínhydroxílasa sem er mikilvægt hjálparensím við myndun dópamíns í djúphnoðum (basal ganglia) heilans.34 Sjúklingar með fótaóeirð virðast líða fyrir truflaðan flutning járns inn í djúphnoða heilans þar sem dópamínframleiðslan fer fram.35, 36 Einnig hafa myndrannsóknir sýnt fram á lægri styrk járns í djúphnoðum hjá einstaklingum með fótaóeirð.37 Þá virðist styrkur járns í djúphnoðum vera í öfugu hlutfalli við styrk einkenna.
Mikilvægt er að vita að blóðleysi þarf ekki að vera til staðar til að einkenni komi fram, en styrkur ferritíns er yfirleitt lágur. Athyglisvert er að styrkur járns í blóði fellur um 30-50% að nóttu til. Það gæti að einhverju leyti skýrt af hverju einkennin koma mest fram á nóttunni.38 Ef viðkomandi hefur lágt ferritín í blóði og hlutfall járns/járnbindigetu er undir 0,15 er líklegt að um járnskort sé að ræða.
Skortur á fólínsýru eða B-12 vítamíni geta valdið fótaóeirð, sem og nýrnabilun.39-41 Fótaóeirð kemur einnig fram með liðagigt og vefjagigt.42 Hjá tiltölulega mörgum konum koma einkennin fyrst fram við meðgöngu en ganga þó oftast yfir.43 Fótaóeirð sést einnig í sambandi við fjöltaugabólgu (polyneuropathy) eða taugarótarkvilla (radiculopathy).44,45
Mismunagreiningar
Fjöldi kvilla getur gefið einkenni sem líkjast fótaóeirð og er afar mikilvægt að greina þar á milli. Mismunagreiningar má sjá í töflu III. Við frumlægt sjúkdómsform liggur sjúkdómurinn oftast í ættinni, sem auðveldar greiningu. Hjá sjúklingum með eðlilega taugaskoðun nægir oftast að mæla járnbúskap (járn, járnbindigetu og ferritín), B-12, fólínsýru, fastandi blóðsykur og kreatínín. Hjá þeim sem hafa enga ættarsögu og eru með frávik við taugaskoðun, ekki síst eldri sjúklingum, getur verið nauðsynlegt að gera víðtækari rannsóknir eins og taugalífeðlisfræðileg próf eða segulómskoðun af mænu. Fjöltaugabólga er mikilvæg mismunagreining. Vísbendingar um fjöltaugabólgu eru minnkað skyn, ekki síst titringsskyn í fótum, minnkaður vöðvastyrkur og minnkuð eða upphafin sinaviðbrögð. Í þeim tilfellum er rétt að framkvæma taugaleiðnipróf.
Hjá einstaklingum á geðklofalyfjum þarf að hafa hvíldaróþol (akathisia) í huga, ekki síst þegar lyf sem hemja dópamínviðtaka eiga í hlut.46 Orðið Akathisia þýðir að geta ekki setið kyrr. Þessir sjúklingar upplifa óþægilega tilfinningu í öllum líkamanum og því ekki eins staðbundið og í fótaóeirð. Einkennin vara allan daginn og trufla stundum svefn.28 Ýmis önnur lyf en geðrofslyf geta framkallað einkenni líkt og við fótaóeirð. Dæmi um slík lyf eru sértækir serótónínendurupptökuhemlar (SSRI), serótónín- og noradrenalín-endurupptökuhemlar (SNRI), þríhringlaga þunglyndislyf, andhistamínvirk lyf og viss flogaveikilyf, eins og fenytóín. Hafa verður í huga að koffín, nikótín og alkóhól geta gert einkennin verri. Mikilvægt er að gera greinarmun á fótaóeirð og sinadrætti, en það er gert með nákvæmri sögutöku.
Meðferð
Í vægustu tilfellum er ekki þörf á lyfjameðferð. Ýmis ráð eins og kæling, nudd og ganga fyrir svefninn auk góðra svefnvenja geta minnkað einkennin. Hafa ber í huga notkun lyfja sem geta framkallað og/eða gert fótaóeirðina verri. Við afleidda formið er mikilvægt að meðhöndla undirliggjandi orsök á borð við járnskort. Oftast dugar að taka járn um munn, en samhliða inntaka C-vítamíns eykur frásog járns. Ef slíkt dugar ekki mætti íhuga að gefa járnmeðferð í æð. Stefna ber að ferritíngildi sem liggur nokkuð fyrir ofan neðri viðmiðunarmörkin (50 mg/l) og að hlutfall járns/ járnbindigetu sé >0,15.
Þegar rætt er um árangur lyfja við fótaóeirð að neðan er oftast gengið út frá alþjóðlegum fótaóeirðarskala, sem samanstendur af fótaóeirðareinkennum, svefngæðum, dagsyfju, áhrifa fótaóeirðar á andlega líðan og líf einstaklingsins (vinnu, fjölskyldulíf). Einnig geta svefnrannsóknir legið lyfjarannsókninni að baki.
Dópamínörvar
Þó að fjöldi ólíkra lyfja (sjá töflu IV) finnist gegn fótaóeirð eru dópamínörvarar mest notuðu lyfin. Virkni dópamínörvara gefur til kynna að um sé að ræða truflun í dópamínkerfi djúphnoðum heilans hjá sjúklingum með fótaóeirð. Hjá þessum hópi hafa rannsóknir sýnt minnkaða bindingu dópamíns við D2 viðtakann og vanstarfsemi í boðefnaflutningi dópamíns í djúphnoðum heilans.47, 48 Mörgu er þó enn ósvarað hvað þetta varðar.
Í dag eru dópamínörvarar fyrsta val við meðferð fótaóeirðar, ekki síst ef einkenni eru mikil.9 Algengast er að nota tvo ekki-ergot-dópamínörvara, pramipexól (Sifrol®) og rópíníról (Requip®, Adartrel®) sem sýnt hafa góðan árangur í klínískum rannsóknum.49-51 Yfirleitt er byrjað á lágum skammti fyrir svefninn (sjá töflu IV.). Hægt er að auka styrkinn tiltölulega hratt. Ef fólk vaknar á nóttunni eða er með einkenni sem vara yfir daginn er hægt að nota forðalyf af rópíníról eða pramipexól. Ef pramípexól er tekið sem dæmi, er ráðlagður byrjunarskammtur 0,18 mg, 2‑3 klukkustundir fyrir háttatíma. Ef nauðsynlegt er má tvöfalda skammtinn á 4‑7 daga fresti, allt að 0,75 mg. Ef forðalyf eru notuð er rétt að taka þau með kvöldmat þar sem mesta virknin kemur fram eftir 4-6 klukkustundir. Helsta takmörkunin á notkun dópamínörvara eru aukaverkanir en þær geta verið: ógleði, bjúgur á fótum, þreyta, svefntruflun og einkennamögnun (augmentation). Við einkennamögnun getur eftirfarandi gerst: einkennin koma fyrr en venjulega (að minnsta kosti tveimur klukkustundum), eru aukin að styrkleika, koma fyrr við hvíld og færast jafnvel yfir á aðra líkamshluta.9
Levódópa
Í byrjun níunda áratugarins kom í ljós að levódópa hafði góð áhrif á fótaóeirð,52 og hafa margar rannsóknir staðfest það.9 Helsta takmörkun levódópa er einkennamögnun og hún er heldur meiri en hjá dópamínörvurum. Hætta á einkennamögnun eykst með hækkandi skömmtum af levódópa. Í einni rannsókn fengu um 60% sjúklinga á levódópa einkennamögnun. Stór hluti þurfti að hætta meðferðinni vegna þessa.53 Til að komast hjá þessu er mælt með því að nota levódópa sparlega, helst sem lyf eftir þörfum, og ekki í háum skömmtum. Ógleði og svimi eru helstu aukaverkanir levódópa-meðferðar.
Önnur lyf
Í upprunalegri lýsingu Willis frá 1672 nefndi hann virkni ópíata við fótaóeirð. Hægt er að nota ópíöt á borð við oxýkódón, tramadól og kódein við fótaóeirð.54 Rannsóknir hafa sýnt að oxýkódón dregur úr fótaóeirð, auk þess sem það bætir svefn og minnkar lotuhreyfiröskun útlima í svefni.54 Þessum lyfjum er hægt að beita ef dópamínvirk lyf þolast illa. Ópíöt eru ekki fyrsta val vegna ávanahættu. Þó hafa langtímarannsóknir ekki sýnt fram á mikla ávanabindandi hættu við notkun ópíata við fótaóeirð.47 Hafa ber í huga að ópíöt geta haft í för með sér versnun á kæfisvefni. Mælt er með því að nota forðatöflur til að minnka ávanahættu og tryggja lengri verkun yfir nóttina.
Flogaveikilyf á borð við gabapentín55, pregabalín, karbamazepín56 og valpróinsýra57 draga úr einkennum fótaóeirðar. Gabapentín kom jafn vel út og rópíníról í einni samanburðarrannsókn.58 Gabapentín er ekki síst góður kostur ef fjöltaugabólga er til staðar og hjá sjúklingum í blóðskilun, þá í lægri skömmtum.59
Síður er mælt með bensódíaspínsskyldum lyfjum sem sértækri meðferð við fótaóeirð. Eigi að síður hafa lyf eins og klónazepam sýnt fram á árangur við fótaóeirð.60 Helst eru áhrifin talin felast í bættum svefni án mikilla áhrifa á fótaóeirðina sjálfa eða lotuhreyfiröskun útlima í svefni.28,60
Meðferð fótaóeirðar á meðgöngu
Fótaóeirð getur hafist eða versnað á meðgöngu. Ólíkar skýringar hafa verið settar fram, meðal annars járnskortur. Ekki er hægt að meðhöndla ófrískar konur með hefðbundnum lyfjum við fótaóeirð. Því er um almennar ráðleggingar að ræða: góðar svefnvenjur, ganga fyrir svefninn, kæling, nudd, auk inntöku járns ef járnbirgðir eru lágar. Hugsanlega getur inntaka magnesíum og/eða fólínsýru hjálpað.
Samantekt
Fótaóeirð er afar algengur kvilli sem getur leitt af sér svefntruflun og dagsyfju og haft neikvæð áhrif á lífsgæði. Tiltölulega auðvelt er að greina og meðhöndla kvillann. Fyrsta val í meðferð eru dópamínörvarar. Mikilvægt er að byrja með lága skammta vegna mögulegra aukaverkana. Nauðsynlegt er útiloka og meðhöndla járnskort.
Þakkir
Höfundar vilja þakka Ögmundi Bjarnasyni lækni fyrir yfirlestur greinarinnar og gagnlegar ábendingar.
Heimildir
1. Willis T. De anima brutorum. Davis, London 1672.
2. Oppenheim H. Lehrbuch der Nervenkrankheiten. Karger, Berlin 1774.
3. Beard GM. Neurasthenia, or nervous exhaustion. Boston Med Surg J 1869; 80: 217-21.
4. Ekbom KA. Asthenia crurum paraesthetica (Irritable legs). Acta Med Scand 1944; 118: 197-209.
5. Ekbom KA. Restless legs. Acta Med Scand 1945; Suppl.158: 1-123.
6. Ekbom KA. Restless legs syndrome. Neurology 1960; 10: 868-73.
7. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep 1994; 17: 739-43.
8. Hening W, Walters A, Allen R, Montplaisir J, Myers A, Ferini-Strambi L. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med 2004; 5: 237-46.
9. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS and Montplaisi J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2
10. Benediktsdottir B, Janson C, Lindberg E, Arnardóttir ES, Olafsson I, Cook E, et al. Prevalence of restless legs syndrome among adults in Iceland and Sweden: Lung function, comorbidity, ferritin, biomarkers and quality of life. Sleep Med 2010; 11: 1043-8.
11. Benca R, Quintans J. Sleep and host defenses: a review. Sleep 1997; 20: 1027-37.
12. Irwin M, McClintick J, Costlow C, Fortner M, White J, Gillin J. Partial night sleep deprivation reduces natural killer and cellular immune responses in humans. FASEB J 1996; 10: 643-53.
13. Irwin M, Thompson J, Miller C, Gillin J, Ziegler M. Effects of sleep and sleep deprivation on catecholamine and interleukin-2 levels in humans: clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1979-85.
14. Savard J, Laroche L, Simard S, Ivers H, Morin C. Chronic insomnia and immune functioning. Psychosom Med 2003; 65: 211-21.
15. Bonnet M, Arand D. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med 1998; 60: 610-5.
16. Schwartz SW, Cornoni-Huntley J, Cole SR, Hays JC, Blazer DG, Schocken DD. Are sleep complaints an independent risk factor for myocardial infarction? Ann Epidemiol 1998; 8: 384-92.
17. Ayas NT, White DP, Manson JA, Stampfer MJ, Speizer FE, Malhotra A, et al. A prospective study of sleep duration and coronary heart disease in women. Arch Intern Med 2003; 163: 205-9.
18. Meier-Ewert H, Ridker P, Rifai N, Regan M, Price N, Dinges D, et al. Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. JACC 2004; 43: 678-83.
19. Rööst M, Nilsson P. Sleep disorders – metabolic implications and long-term risks. Läkartidningen 2002; 99: 154-7.
20. Spiegel K, Ledproult R, van Cauter E. Impact of sleep debt on metabolism and endocrine function. Lancet 1999; 354: 1435-9.
21. Palatini P, Casiglia E, Pauletto P, Staessen J, Kaciroti N, Julius S. Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities: a study with mixture analysisin three populations. Hypertension 1997; 30: 1267-73.
22. Björntorp P, Holm G, Rosmond R. Hypothalamic arousal, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Diab Med 1999; 16: 373-83.
23. Michaud M, Chabli A, Lavigne G, Montplaisir J. Arm restlessness in patients with restless legs syndrome. Mov Disord 2000; 15: 289-93.
24. Allen RP, Earley CJ. Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using age-of-symptom-onset. Sleep Med 2000; 1: 11-9.
25. Winkelmann J, Muller-Myhsok B, Wittchen HU, Hock B, Prager M, Pfister H, et al. Complex segregation analysis of restless legs syndrome provides evidence for an autosomal dominant mode of inheritance in early age at onset families. Ann Neurol 2002; 52: 297-302.
26. Desai AV, Cherkas LF, Spector TD, Williams AJ. Genetic influences in self-reported symptoms of obstructive sleep apnoea and restless legs: a twin study. Twin Res 2004; 7: 589-95.
27. Ondo WG, Dat Vuong K, Wang Q. Restless legs syndrome in monozygotic twins: clinical correlates. Neurology 2000; 55:1404-6.
28. Ekbom K, Ulfberg J. Restless legs syndrome (Review). J InternMed 2009; 266: 419-31.
29. Nordlander NB. Therapy in restless legs. Acta Med Scand 1953; 145: 453-7.
30. Kryger MH, Otake K, Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia in adolescents and teenagers. Sleep Med 2002; 3: 127-32.
31. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Med 2004; 5: 231-5.
32. Earley CJ, Connor JR, Beard JL, Malecki EA, Epstein DK, Allen RP. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology 2000; 54: 1698-1700.
33. Mizuno S, Mihara T, Miyaoka T, Inagaki T, Horiguchi J. CSF iron, ferritin, and transferrin levels in restless legs syndrome. J Sleep Res 2005; 14: 43-7.
34. Allen R. Dopamine and iron in the pathophysiology of restless legs syndrome (RLS). Sleep Med 2004; 5: 385-91.
35. Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: 263-5.
36. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003; 61: 304-9.
37. Earley CJ, Barker PB, Horska A, Allen RP. MRI-determined regional brain iron concentration in early- and late-onset restless legs syndrome. Sleep Med 2006; 7: 459-61.
38. Scales WE, Vander AJ, Brown MB, Kugler MJ. Human circadian rhythms in temperature, trace metals, and blood variables. J Appl Physiol 1988; 65: 1840-6.
39. Rijsman RM, de Weerd AW, Stam CJ, Kerkhof GA, Rosman JB. Periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in dialysis patients. Nephrology 2004; 9: 353-61.
40. Collado-Seidel V, Kohnen R, Samtleben W, Hillebrand GF, Oertel WH, Trenkwalder C. Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 1998; 31: 324-8.
41. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord 2002; 17: 1072-6.
42. Rijsman RM, de Weerd AW. Secondary periodic limb movement disorder and restless legs syndrome. Sleep Med Rev 1999; 3: 147-58.
43. Manconi M, Govoni V, De Vito A, Economou NT, Cesnik E, Casetta I, et al. Restless legs syndrome and pregnancy. Neurology 2004; 63: 1065-9.
44. Polydefkis M, Allen RP, Hauer P, Earley CJ, Griffin JW, McArthur JC. Subclinical sensory neuropathy in late-onset restless legs syndrome. Neurology 2000; 55: 1115-21.
45. Walters AS, Wagner M, Hening WA. Periodic limb movements as the initial manifestation of restless legs syndrome triggered by lumbosacral radiculopathy. Sleep 1996; 19: 825-6.
46. Walters AS, Hening W, Rubinstein M, Chokroverty S. A clinical and polysomnographic comparison of neuroleptic-induced akathisia and the idiopathic restless legs syndrome. Sleep 1991; 14: 339-45.
47. Trenkwalder C, Paulus W, Walters AS. The restless legs syndrome. Lancet Neurol 2005; 4: 465-75.
48. Cervenka S, Palhagen SE, Comley RA Panagiotidis G, Cselényi Z, Matthews JC, et al. Support for dopaminergic hypoactivity in restless legs syndrome: a PET study on D2-receptor binding. Brain 2006; 129: 2017-28.
49. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole. A double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938-43.
50. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. Eur J Neurol 2000; 7 (suppl 1): 27-31.
51. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, Lainey E, de Weerd AW, Tidswell P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92-7.
52. Akpinar, S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Arch Neurol 1982; 39: 739.
53. Trenkwalder C, Collado Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, Oertel W, Selzer R, et al. One-year treatment with standard and sustained-release levodopa: appropriate long-term treatment of restless legs syndrome? Mov Disord 2003; 18: 1184-9.
54. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, Grasing K, Mills R, Chokroverty S, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327-32.
55. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 2002; 59: 1573-9.
56. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288: 444-6.
57. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge Solti S, Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. J Neurol 2004; 251: 579-83.
58. Happe S, Sauter C, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82-6.
59. Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 38: 104-8.
60. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Prause W, Semler B, Zoghlami A, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 153-61.