Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2019.02.215

Ágrip

Inngangur
Lyme-sjúkdómur stafar af sýkingu með Borrelia burgdorferi sensu latu (B. burgdorferi sl.) og smitast með biti Ixodes mítla. Sjúkdómurinn hefur ekki verið talinn landlægur á Íslandi og aldrei hefur verið lýst tilfelli af innlendum uppruna. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á Lyme-sjúkdómi hérlendis. Markmið rannsóknarinnar var að skoða faraldsfræði Lyme-sjúkdóms á Íslandi með sérstakri áherslu á það hvort innlent smit hafi átt sér stað.

Efniviður og aðferðir
Rannsóknin náði til allra einstaklinga á Íslandi sem áttu mælingu á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. eða höfðu fengið greininguna Lyme-sjúkdómur (ICD-10, A69.2) á Landspítala á árunum 2011-2015. Klínískum upplýsingum var safnað úr rafrænni sjúkraskrá og gagnagrunni sýkla- og veirufræðideildar Landspítala.

Niðurstöður
501 einstaklingur átti mælingu á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. á rannsóknartímabilinu og 11 einstaklingar voru greindir með Lyme-sjúkdóm á klínískum forsendum eingöngu. 33 einstaklingar uppfylltu greiningarskilmerki fyrir staðfestu tilfelli af Lyme-sjúkdómi. 32 (97%) einstaklingar voru með erythema migrans og einn (3%) einstaklingur var með Lyme-sjúkdóm í taugakerfi. Að meðaltali greindust 6,6 tilfelli á ári (tvö tilfelli á 100.000 íbúa/ári) og áttu öll tilfellin sér erlendan uppruna.

Ályktanir
Lyme-sjúkdómur er sjaldgæfur á Íslandi. Árlega greinast að meðaltali 6-7 tilfelli af sjúkdómnum hérlendis og er fyrst og fremst um að ræða staðbundnar sýkingar með erythema migrans útbrotum. Ekki fannst neitt tilfelli sem hægt er að segja að eigi sér innlendan uppruna og virðist tilfellum af sjúkdómnum ekki hafa farið fjölgandi seinustu árin.

Barst til blaðsins 5. nóvember 2018, samþykkt til birtingar 2. janúar 2019.

 

Inngangur

Lyme-sjúkdómi var fyrst lýst árið 1977 í tengslum við rannsókn á faraldri barna með liðbólgur í bænum Lyme í Connecticut í Bandaríkjunum.¹ Það var svo snemma á níunda áratugnum sem tókst að einangra orsakavaldinn, bakteríuna Borrelia burgdorferi, frá sjúklingum með sjúkdóminn og mítlum sem eru hýslar bakteríunnar.² Tengsl mítilbita og ákveðinna einkenna sjúkdómsins höfðu hins vegar verið þekkt áratugum saman í Evrópu en undir öðrum nöfnum eins og erythema chronicum migrans, acrodermatitis chronica atrophicans og Garin-Boujadoux-Bannwarth-heilkenni.³

Borrelia burgdorferi sensu latu (hér eftir B. burgdorferi sl.) er samheiti yfir þær tegundir Borrelia-baktería sem valda Lyme-sjúkdómi en þekktar eru að minnsta kosti 5 tegundir sem geta valdið sjúkdómi í mönnum.³ Í Bandaríkjunum er það fyrst og fremst B. burgdorferi sensu strictu (hér eftir B. burgdorferi) sem valda sjúkdómnum en í Evrópu finnast einnig B. garinii og B. afzelii.^3,4 Lífsferlar bakteríanna og mítla af ættkvíslinni Ixodes eru nátengdir og geta bakteríurnar borist í menn með biti mítlanna. Í Bandaríkjunum er það dádýramítillinn (Ixodes scapularis) sem er helsti hýsill B. burgdorferi sl. en í Evrópu er það skógarmítillinn (Ixodes ricinus).^3,4 Mítlarnir, sem ganga í gegnum þrjú þroskastig og þurfa blóðmáltíð á hverju stigi, smitast af B. burgdorferi sl. við það að sjúga blóð úr sýktu dýri.⁵ Hlutfall mítla sem eru smitaðir af Borrelia-bakterí-um er mjög mismunandi eftir landsvæðum en er að meðaltali um 13,7% (0-49,1%) í Evrópu og hvað Norðurlöndin varðar hefur tíðnin verið um 15% í Danmörku og 26% í Svíþjóð.^6,7 Helstu hýslar Ixodes-mítla eru nagdýr og önnur lítil spendýr auk fugla. Þá leika stærri spendýr eins og dádýr og hreindýr einnig hlutverk í lífsferli mítlanna og viðhaldi stofnsins.⁵ Útbreiðsla mítlanna, og þar með Lyme-sjúkdóms, er því háð því að þessar dýrategundir séu til staðar og dýrin nægilega mörg til að viðhalda mítlastofninum ásamt því að B. burgdorferi sl. sé nægilega algeng í þeim.^3,5,8,9

Talsverður munur er á nýgengi Lyme-sjúkdóms eftir löndum og landsvæðum. Sóttvarnastofnun Bandaríkjanna (Centers for disease control and prevention, CDC) áætlar að upp komi um 300.000 tilfelli (30.000 staðfest tilfelli) árlega í Bandaríkjunum, eða 0-70 tilfelli á 100.000 íbúa eftir fylkjum.^10,11 Erfiðara er að nálgast ítarlegar tölur frá Evrópu þar sem mjög mismunandi er hvernig eftirliti og skráningu er háttað þar en nýgengi getur verið frá minna en einu tilfelli á 100.000 íbúa og yfir í fleiri en 350 tilfelli á 100.000 íbúa á mestu áhættusvæðunum.¹² Þau lönd þar sem nýgengi hefur verið hvað hæst (>100 tilfelli á 100.000 íbúa) eru meðal annars Slóvenía, Þýskaland, Austurríki og Suður-Svíþjóð auk eyja þar í grennd.^3,6,12

Einkenni sjúkdómsins koma gjarnan fram um 3-30 dögum eftir mítilbit. Líkurnar á því að smitast af Lyme-sjúkdómi eru í beinu samhengi við það hversu fljótt mítillinn er fjarlægður og þær eru mestar sé mítillinn ekki fjarlægður innan 48-72 klukkustunda frá biti.^8,13 Fyrstu einkenni sjúkdómsins eru í flestum tilfellum nokkuð dæmigerð útbrot sem kallast erythema migrans og eru hringlaga, rauð og minna á skotskífu. Þessum útbrotum geta fylgt almenn einkenni eins og hiti, slappleiki, höfuðverkur og stoðkerfisverkir. Sé sýkingin ekki meðhöndluð á þessu stigi getur hún breiðst út um líkamann með einkennum frá öðrum líffærakerfum eins og taugakerfi, stoðkerfi og hjarta.^3,4,8 Í Evrópu eru einkenni frá taugakerfi algengasta birtingarmynd útbreidds sjúkdóms, til dæmis heilahimnubólga, lamanir á heilataugum eða sársaukafull tauga-rótarbólga (painful radiculitis).^6,14 Stoðkerfiseinkenni hafa hins vegar verið algengari í Bandaríkjunum og koma þá yfirleitt fram sem viðvarandi eða endurteknar bólgur í stórum liðum, algengast í hnjálið.^4,11 Þessi munur á birtingarmynd sjúkdómsins hefur verið rakinn til algengis mismunandi Borrelia-tegunda eftir heimsálfum en B. burgdorferi, sem er algengust í Bandaríkjunum, veldur frekar stoðkerfiseinkennum og B. garinii, sem er algengust í Evrópu, veldur frekar taugakerfiseinkennum.^8,14 Þá hafa húðeinkenni eins og acrodermatitis chronica atrophicans og borrelial lymphocytoma sérstaklega verið tengd við smit með B. afzelii.^8,14 Önnur einkenni um útbreiddan sjúkdóm geta til dæmis verið útbreiddari erythema migrans útbrot eða leiðslutruflanir í hjarta. Síðkomin sýking er sjaldgæf en getur meðal annars komið fram sem viðvarandi heilahimnubólga eða heilabólga, stoðkerfiseinkenni sambærileg þeim sem lýst er að ofan eða húðbreytingar eins og acrodermatitis chronica atrophicans. ^3,4,8 Þá er einnig rétt að taka fram að rannsóknir á algengi Borrelia-mótefna hjá einkennalausum einstaklingum í löndum þar sem Lyme-sjúkdómur er landlægur benda til þess að stór hluti sýkinga gefi lítil eða engin einkenni.¹⁵

Greining Lyme-sjúkdóms er fyrst og fremst klínísk og byggir á samspili sögu, skoðunar og mælingar á mótefnum gegn B. burgdorferi sl.¹⁴ Ræktun er í flestum tilvikum ekki gagnleg þar sem hún er ekki nógu næm rannsóknaraðferð og er flókin í framkvæmd. Kjarnsýrumögnunaraðferðir eru fyrst og fremst notaðar í rannsóknarskyni og þá til að leita að erfðaefni B. burgdorferi sl. í liðvökva eða húðsýnum frá sjúklingum með erythema migrans. Næmi kjarnsýrumögnunar er hins vegar ekki nógu gott til að aðferðin sé notuð að staðaldri við greiningu á Lyme-sjúkdómi.^16,17 Sú rannsóknaraðferð sem algengast er að sé notuð til greiningar er því mæling á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. en meirihluti einstaklinga er kominn með mælanleg mótefni um tveimur til fjórum vikum eftir smit og nánast allir eftir 6 vikur.⁶ Einstaklingar með erythema migrans eru hins vegar greindir á klínískum forsendum þar sem útbrotin geta komið fram áður en mótefni verða mælanleg og næmi mótefnamælingar á því stigi sjúkdómsins því einungis um 50-60%.^6,14 Næmi mótefnamælingar á seinni stigum sjúkdómsins er hins vegar á bilinu 80-100%, eftir því hversu lengi einkenni hafa varað, og er æskilegt að mótefnamæling sé notuð til staðfestingar í þeim tilvikum.^6,14 Þá er einnig vert að nefna að ef einstaklingar eru meðhöndlaðir á fyrstu stigum sjúkdómsins er ekki öruggt að það myndist mælanleg mótefni gegn B. burgdorferi sl. Hins vegar geta bæði IgM- og IgG-mótefni líka verið mælanleg mánuðum og jafnvel árum saman eftir smit, jafnvel eftir viðeigandi sýkla-lyfjameðferð.^16,17 Við grun um Lyme-sjúkdóm í taugakerfi er mænuvökvi sendur í frumutalningu og mælingu á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. en slík sýking veldur yfirleitt hækkun á hvítum blóðkornum í mænuvökva og myndun mótefna gegn B. burgdorferi sl. í mænuvökva og blóði.^14,16

Lyme-sjúkdóm er hægt að meðhöndla með sýklalyfjum úr flokki beta-laktamlyfja, tetracýklína eða makrólíða. Við alvarlegri einkennum, svo sem frá taugakerfi eða hjarta, er mælt með meðferð með doxýcýklíni eða ceftríaxóni í 14-21 dag. Við öðrum birtingarmyndum sjúkdómsins er meðferð með sýklalyfjum um munn í 10-14 daga yfirleitt nóg. Mælt er með notkun doxýcýklíns, penicillíns eða cefúroxíms sem fyrstu línu meðferð en makrólíða eins og azithrómýcín sem annarrar línu meðferð.^18,19

Seinustu árin hafa mítlar verið að finnast í auknum mæli á norðlægari slóðum og er hnattræn hlýnun talin eiga þar hlut að máli.^20,21 Lyme-sjúkdómur hefur hingað til ekki verið talinn landlægur á Íslandi þó tilfelli af sjúkdómnum greinist af og til hérlendis. Skógarmítlar hafa fundist hér í litlum mæli að minnsta kosti síðan árið 1967 og vitað er að þeir berast hingað með farfuglum.^22,23 Frá árinu 2005 hefur orðið aukning á tilkynntum mítlum hér en þeir hafa þó ekki enn fundist á öllum þroskastigum hérlendis, sem er nauðsynlegt til þess að fullyrða að skógarmítillinn sé búinn að taka sér bólfestu á Íslandi.^22,24 Stór hluti mítla hefur fundist á farfuglum en einnig hafa fundist mítlar á mönnum og gæludýrum eins og hundum og köttum sem bendir vissulega til þess að einhver hætta sé á biti hérlendis.²⁴  Margt er þó á huldu varðandi mögulegan lífsferil skógarmítilsins hérlendis og alls óvíst að aðstæður hvað varðar veðurfar og villt dýralíf séu þess eðlis að hann geti yfirhöfuð tekið sér bólfestu á Íslandi.^22,24 Lundalús (Ixodes uriae) er hins vegar landlæg hér og finnst á sjófuglum og í nágrenni við aðsetur þeirra.²² Þekkt er að lundalúsin getur borið Borrelia-bakteríur og hafa þær meðal annars fundist í lundalús hérlendis.^25,26 Lundalúsin bítur menn fái hún tækifæri til þess en hvergi hefur verið lýst tilfelli af Lyme-sjúkdómi í kjölfar bits hennar og alveg er óljóst hvort lundalúsin getur yfirhöfuð smitað menn af Borrelia-bakteríum.²⁶

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á Lyme-sjúkdómi á Íslandi til þessa. Tveimur tilfellum hjá börnum hefur verið lýst í Læknablaðinu, 1999 og 2011.^27,28 Bæði þau tilfelli áttu uppruna sinn erlendis. Ekki er vitað til þess að greinst hafi tilfelli af sjúkdómnum sem á sér öruggan innlendan uppruna. Lyme-sjúkdómur er skráningarskyldur sjúkdómur hérlendis en sú skráning byggir á sjálfvirkum tilkynningum úr rafrænu sjúkraskrárkerfi (Saga) án meðfylgjandi klínískra upplýsinga eða staðfestingar rannsóknarstofu. Upplýsingarnar sem þetta gefur eru það ónákvæmar að lítið er hægt að byggja á þeim og hafa þær ekki verið gefnar út undanfarin ár. Það er því nánast ekkert vitað um faraldsfræði Lyme-sjúkdóms á Íslandi og engar tölur til um fjölda tilfella sem upp hafa komið hérlendis. Tilgangur þessarar rannsóknar var því að reyna að afla upplýsinga um fjölda tilfella af Lyme-sjúkdómi sem greind eru hérlendis og skoða nánar faraldsfræði sjúkdómsins. Sérstaklega var reynt að svara því hvort Lyme-sjúkdómur sé orðinn landlægur á Íslandi með því að finna tilfelli sem gætu átt uppruna sinn hér.

 

Efni og aðferðir

Rannsóknin var afturskyggn og náði til allra sjúklinga á Íslandi sem áttu mælingu á mótefnum í sermi gegn Borrelia burgdorferi sl. eða fengu ICD-10 greininguna Lyme-sjúkdómur (A69.2) samkvæmt sjúkraskrárkerfi Landspítalans (Saga) á tímabilinu frá 1. janúar 2011 til 31. desember 2015.

Fenginn var listi yfir sjúklinga sem áttu mælingu á mótefnum í sermi gegn B. burgdorferi sl. á ofangreindu tímabili úr rafrænum gagnagrunni sýkla- og veirufræðideildar Landspítala (GLIMS) en þangað eru send sýni frá öllum heilbrigðisstofnunum á landinu. Sýnin eru svo send áfram til rannsóknarstofu í Þýskalandi (MVZ Labor Volkmann, Karlsruhe) þar sem mótefnamælingarnar fara fram. Þar er notað hefðbundið tveggja þrepa greiningarpróf þar sem fyrst er framkvæmt skimpróf (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) fyrir IgM- og IgG-mótefnum gegn B. burgdorferi sl. og svo staðfestingarpróf (Western blot) á jákvæðum niðurstöðum.²⁹ Staðfestingarprófinu er svo svarað sem jákvæðu, óræðu (vægt jákvætt, á mörkunum) eða neikvæðu. Með niðurstöðunni kemur einnig túlkun lækna rannsóknarstofunnar á því hvort það mynstur banda sem kom fram á staðfestingarprófinu bendi til virkrar Borrelia-sýkingar eða ekki.

Sjúkraskrárkerfi Landspítala (Saga og Heilsugátt), auk gagnagrunns sýkla- og veirufræðideildar, var notað til að afla frekari upplýsinga um rannsóknarþýðið. Upplýsingum um aldur, kyn, ástæðu sýnatöku, dagsetningu og niðurstöðu mælingar á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. auk upplýsinga um sýklalyfjameðferð var safnað fyrir alla einstaklinga. Til að finna tilfelli Lyme-sjúkdóms voru einstaklingar sem áttu jákvæða eða óræða mótefnamælingu fyrir B. burgdorferi sl. teknir til frekari skoðunar og um þá safnað ítarlegum klínískum upplýsingum, svo sem aðdraganda mótefnamælingar, ítarlegra lýsinga á einkennum, sögu um ferðalög og mítilbit eins og hægt var. Þessum upplýsingum var einnig safnað um þá einstaklinga sem áttu neikvæða mótefnamælingu gegn B. burgdorferi sl. ef ástæða sýnatöku gaf til kynna að Lyme- sjúkdómur hefði verið greindur á klínískum forsendum.

Til að reyna að finna fleiri tilfelli af Lyme-sjúkdómi var einnig leitað í sjúkraskrárkerfi Landspítala (Saga, Origo) að einstaklingum sem höfðu fengið greininguna Lyme-sjúkdómur á rannsóknartímabilinu (ICD-10, A69.2). Ítarlegum upplýsingum um þá einstaklinga var safnað á sambærilegan hátt og lýst er að ofan.

Tilfelli af Lyme-sjúkdómi voru skilgreind út frá tilfellalýsingum sem Stanek og félagar settu fram 2010.¹⁴

 

Staðfest tilfelli af Lyme-sjúkdómi:

Einstaklingar með erythema migrans og sögu um útsetningu fyrir Lyme-sjúkdómi (ferðalög til áhættusvæða og/eða staðfest mítilbit). Mat meðhöndlandi læknis þurfti að hafa verið að um væri að ræða erythema migrans og ekki fannst síðar önnur líklegri skýring á einkennum viðkomandi. Ekki er krafist staðfestingar með mótefnamælingu gegn B. burdorferi sl. en finnist IgM-mótefni styður það greininguna.

Einstaklingar með einkenni frá taugakerfi og sögu um útsetningu fyrir Lyme-sjúkdómi (ferðalög til áhættusvæða og/eða staðfest mítilbit). Krafist er staðfestingar með hækkun á hvítum blóðkornum og mótefnum gegn B. burgdorferi sl. í mænuvökva. Einkenni þurfa einnig að samrýmast þekktri birtingarmynd sjúkdómsins og ekki hafa fundist önnur líklegri skýring á einkennum viðkomandi.

Einstaklingar með aðrar birtingarmyndir sjúkdómsins og sögu um útsetningu fyrir Lyme-sjúkdómi (ferðalög til áhættusvæða og/eða staðfest mítilbit). Einkenni þurfa einnig að samræmast þekktri birtingarmynd sjúkdómsins og ekki hafa fundist önnur líklegri skýring á einkennum viðkomandi. Krafist er staðfestingar með mótefnamælingu gegn B. burgdorferi sl.

Safnað var þegar skráðum upplýsingum um ferðalög og mítilbit á 12 mánaða tímabilinu áður en einkenni gerðu vart við sig. Þó var tekið tillit til þess hve langur tími leið frá útsetningu að byrjun einkenna við ákvörðun á staðfestum tilfellum. Snemmkomin einkenni eins og erythema migrans og taugaeinkenni koma að jafnaði fram innan 4-6 vikna frá útsetningu en síðkomin einkenni geta hins vegar komið fram mánuðum og jafnvel árum eftir útsetningu.

Tilfelli voru skilgreind sem innlend ef fram kom í sjúkrasögu að viðkomandi hefði ekki ferðast erlendis á því tímabili sem líklegt var að smit hefði átt sér stað miðað við lýsingu einkenna. Ef viðkomandi hafði hins vegar sögu um ferðalög á líklegu tímabili smits var tilfellið talið vera af erlendum uppruna.

Forritið Microsoft Excel (Microsoft) var notað við skráningu og geymslu gagna en forritið Stata (StataCorp) var notað við tölfræðiúrvinnslu. Tölfræði var að mestu lýsandi en þegar marktæki var reiknað var notast við Fishers exact próf og miðað við p<0,05.

Rannsóknin var framkvæmd með leyfi siðanefndar Landspítala (leyfisnúmer 38/2011), Persónuverndar (tilvísun 2011080858AMK) og framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala. Rannsóknin hlaut styrk úr Vísindasjóði Landspítala.

 

Niðurstöður

Á tímabilinu frá 1. janúar 2011 til 31. desember 2015 voru 552 blóðsýni frá 501 einstaklingi send til mælingar á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. 45 einstaklingar áttu fleiri en eitt sýni á rannsóknartímabilinu. Skimpróf (ELISA) reyndist jákvætt á 238 sýnum (41,3%) og staðfestingarpróf var túlkað af rannsóknarstofu sem jákvætt á 33 þessara sýna (13,9%), órætt á 116 (48,7%) sýnum og neikvætt á 89 (37,4%) sýnum. Frá 72 einstaklingum (14,4%) var einnig sent mænuvökvasýni í mælingu á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. Þau reyndust öll neikvæð nema eitt sýni sem var jákvætt fyrir IgM- og IgG-mótefnum og var frá 13 ára gamalli stúlku með staðfestan Lyme-sjúkdóm í taugakerfi. Kjarnsýrumögnun (PCR) fyrir B. burgdorferi sl. var framkvæmd á einu mænuvökvasýni en var neikvæð.

 

Fullorðnir

443 einstaklingar voru 18 ára eða eldri, meðalaldur þeirra var 44,9 ár (staðalfrávik 16,1) og 61,2% einstaklinga voru konur en 38,8% karlar. 25 einstaklingar (5,6%) reyndust vera með jákvæða mótefnamælingu fyrir B. burgdorferi sl., 78 (17,6%) með óræða mótefnamælingu og 340 (76,8%) með neikvæða mótefnamælingu (tafla I).

Grunnupplýsingar um rannsóknarþýði, einkenni sem leiddu til mælingar á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. og faraldsfræðilegar upplýsingar er að finna í töflu II. Algengast var að einstaklingar væru með einkenni frá taugakerfi (34,3%) eða húð (19,6%). Upplýsingar um ferðalög fengust fyrir 111 einstaklinga (21,9%) og höfðu 97 þeirra (87,4%) sögu um ferðalag á 12 mánaða tímabilinu fyrir upphaf einkenna. Flestir höfðu ferðast til einhvers af Norður-löndunum (52,5%) eða Bandaríkjanna (9,3%). Saga um mítilbit kom hins vegar einungis fram hjá tæplega 5% einstaklinga. Upplýsingar um sýklalyfjameðferð fengust fyrir 333 einstaklinga (75,2%) og voru 92 þeirra (20,8%) meðhöndlaðir með sýklalyfjum. Marktækur munur (p <0,001) var á hlutfalli einstaklinga sem voru meðhöndlaðir með sýklalyfjum eftir því hvort mótefnamæling reyndist vera jákvæð (n=21, 84%), óræð (n=29, 37,2%) eða neikvæð (n=42, 12,3%) með tilliti til mótefna gegn B. burgdorferi sl. Algengast var að doxýcýklín (84,8%) væri notað til meðhöndlunar en þar á eftir kom penicillín (9,8%) og ceftríaxón (5,4%).

Átján einstaklingar (4,1%) uppfylltu þau greiningarskilmerki fyrir staðfestu tilfelli af Lyme-sjúkdómi sem voru höfð til hliðsjónar. Birtingarmynd sjúkdómsins var í öllum tilvikum erythema migrans. Fimm þessara einstaklinga (27,8%) áttu einnig mótefnamælingu sem var jákvæð fyrir IgM-mótefnum gegn B. burgdorferi sl. en aðrir áttu annaðhvort óræða mótefnamælingu með tilliti til IgM-mótefna (n=6, 33,3%) eða neikvæða mótefnamælingu (n=7, 38,9%) og voru því greindir á klínískum forsendum eingöngu. Einn þessara einstaklinga hafði einnig verið með skyntruflanir í útlimum. Sá einstaklingur átti mótefnamælingu sem var jákvæð með tilliti til IgM-mótefna en ekki hafði verið tekið mænuvökvasýni til að staðfesta að um Lyme-sjúkdóm í taugakerfi væri að ræða. Upplýsingar um ferðalög fengust fyrir alla þessa einstaklinga og höfðu þeir allir ferðast erlendis fyrir upphaf einkenna. Saga um mítilbit kom einungis fram hjá þremur (16,7%) einstaklingum. Allir voru meðhöndlaðir með sýklalyfjum og var doxýcýklín algengasta sýklalyfið sem var notað.

Tveir einstaklingar uppfylltu ekki greiningarskilmerkin en telja má líklegt að þeir hafi verið með Lyme-sjúkdóm. Báðir voru þeir með lömun á andlitstaug og átti annar þeirra mótefnamælingu í blóði sem var jákvæð fyrir IgM-mótefnum en hinn mótefnamælingu sem var jákvæð fyrir IgG-mótefnum. Í hvorugu tilvikinu var hins vegar tekið mænuvökvasýni sem er talið nauðsynlegt til að staðfesta greininguna. Báðir höfðu þeir ferðast erlendis fyrir upphaf einkenna.

Tveir einstaklingar voru greindir af meðhöndlandi lækni með útbrot sem samræmdust erythema migrans og Lyme-sjúkdóm án þess að hafa sögu um erlend ferðalög fyrir upphaf einkenna. Annar þeirra hafði verið bitinn af lundalús hérlendis skömmu fyrir upphaf einkenna en hinn hafði enga sögu um mítilbit, skógarferðir eða aðra augljósa áhættuþætti. Báðir voru þeir meðhöndlaðir með doxýcýklíni við mögulegri sýkingu. Hvorugur var hins vegar með mótefni í sermi gegn B. burgdorferi sl. sem við þessar kringumstæður hefði mögulega getað hjálpað til við að staðfesta greininguna þar sem allsendis óvíst er að hægt sé að smitast af Lyme-sjúkdómi á Íslandi. Þar sem óvíst er að viðkomandi einstaklingar hafi verið útsettir fyrir sjúkdómnum, eins og greiningarskilmerkin gera ráð fyrir, er erfitt að segja að um staðfest tilfelli af Lyme-sjúkdómi sé að ræða. Almennt er þó ekki mælt með því að mótefni gegn B. burgdorferi sl. séu mæld við greiningu á Lyme-sjúkdómi hjá einstaklingum með erythema migrans vegna lágs næmis prófsins á þessu stigi sjúkdómsins.

 

Börn

58 einstaklingar voru yngri en 18 ára, meðalaldur þeirra var 10,2 ár (staðalfrávik 4,7) og 58,6% voru stúlkur en 41,4% drengir. Fjórir  einstaklingar (6,9%) reyndust vera með jákvæða mótefnamælingu fyrir B. burgdorferi sl., 15 (25,9%) með óræða mótefnamælingu og 39 (67,2%) með neikvæða mótefnamælingu (tafla I).

Grunnupplýsingar um rannsóknarþýði, einkenni sem leiddu til mælingar á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. og faraldsfræðilegar upplýsingar er að finna í töflu II. Algengast var að einstaklingar væru með almenn einkenni (31%) eða stoðkerfiseinkenni (17,2%). Upplýsingar um ferðalög fengust fyrir 27 einstaklinga (46,6%) og höfðu 96,3% þeirra sögu um ferðalag fyrir upphaf einkenna. Ferðalög til Bandaríkjanna (25,9%) eða einhvers af Norðurlöndunum (33,3%) voru algengust. Saga um mítilbit kom fram hjá 6 einstaklingum (20,7%). Upplýsingar um sýklalyfjameðferð fengust fyrir 45 einstaklinga (77,6%) og voru 10 (17,2%) þeirra meðhöndlaðir með sýklalyfjum. Eins og hjá fullorðnum var nokkur munur á hlutfalli einstaklinga sem voru meðhöndlaðir með sýklalyfjum eftir því hvort mótefnamæling reyndist vera jákvæð (n=2, 50%), óræð (n=4, 26,7%) eða neikvæð (n=4, 10,3%) en sá munur reyndist ekki vera tölfræðilega marktækur (p=0,169). Algengast var að amoxícillín (40%) eða doxýcýklín (50%) væri notað til meðhöndlunar en einungis einn einstaklingur fékk ceftríaxón (10%).

Fjórir einstaklingar (6,9%) uppfylltu greiningarskilmerki Lyme sjúkdóms. Þar af voru þrír (75%) með erythema migrans en einungis einn þeirra átti einnig mótefnamælingu sem var jákvæð með tilliti til IgM-mótefna gegn B. burgdorferi sl. Hinir tveir áttu annars vegar mótefnamælingu sem var óræð með tilliti til IgG-mótefna og hins vegar neikvæða mótefnamælingu og voru því greindir á klínískum forsendum eingöngu. Fjórði einstaklingurinn var með andlitslömun auk einkenna um heilahimnubólgu og var greindur með Lyme-sjúkdóm í taugakerfi. Sá einstaklingur var með hækkun á hvítum blóðkornum í mænuvökva og jákvæða mótefnamælingu fyrir bæði IgM- og IgG-mótefnum gegn B. burgdorferi sl. í blóði og mænuvökva. Allir einstaklingarnir höfðu sögu um ferðalög fyrir upphaf einkenna og tveir (50%) þeirra höfðu einnig sögu um mítilbit. Allir voru meðhöndlaðir með sýklalyfjum. Einstaklingurinn með Lyme-sjúkdóm í taugakerfi fékk doxýcýklín og síðan ceftríaxón. Hinir fengu doxýcýklín, amoxícillín og azítrómýcín, eitt lyf hver.

 

Klínískar greiningar

Til þess að fá enn raunhæfari mynd af fjölda tilfella Lyme-sjúkdóms sem greinast hérlendis var gerð leit að einstaklingum sem höfðu fengið greininguna Lyme-sjúkdómur (ICD-10 kóði A69,2) í sjúkraskrárkerfi Landspítala (Saga) á tímabilinu frá 1. janúar 2011 til 31. desember 2015. 31 einstaklingur fannst, 13 þeirra áttu hins vegar einnig mótefnamælingu fyrir B. burgdorferi sl. á rannsóknartímabilinu og voru því fyrir í gagnagrunninum. Sjö einstaklingar voru ekki með einkenni sem samræmdust Lyme-sjúkdómi.
Tveir þeirra höfðu verið bitnir af mítli en voru alveg einkennalausir og hjá hinum 5 kom síðar í ljós önnur skýring á einkennum þeirra. Það fundust því 11 einstaklingar sem höfðu verið greindir með Lyme-sjúkdóm á klínískum forsendum án þess að blóðsýni hefði verið sent í mælingu á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. Átta voru 18 ára eða eldri og þrír voru yngri en 18 ára. Allir einstaklingarnir voru greindir með erythema migrans og Lyme-sjúkdóm af meðhöndlandi lækni. Einn þessara einstaklinga var einnig með andlitslömun. Hann hafði farið til útlanda skömmu eftir upphaf einkenna og þar hafði verið framkvæmd mótefnamæling gegn B. burgdorferi sl. sem var jákvæð auk þess sem hann var með hækkun á hvítum blóðkornum í mænuvökva. Allir höfðu ferðast erlendis og fjórir (36,4%) höfðu einnig fengið mítilbit. Allir voru meðhöndlaðir með sýklalyfjum og var doxýcýklín algengasta lyfið sem var notað (72,7%).

 

Greiningartíðni

Mynd 1 sýnir fjölda greininga á Lyme-sjúkdómi á ári á rannsóknartímabilinu og sýnir bæði einstaklinga sem áttu mótefnamælingu fyrir B. burgdorferi sl. og einstaklinga sem voru greindir á klínískum forsendum. Að meðaltali greindust 6,6 einstaklingar á ári (staðalfrávik 4,8). Þá voru gögnin einnig stöðluð miðað við íbúafjölda og reiknuð greiningartíðni fyrir fjöldi tilfella á 100.000 íbúa á ári. Meðalgreiningartíðnin á rannsóknartímabilinu var tvö tilfelli á 100.000 íbúa á ári. Flestar voru greiningarnar árið 2011, eða 15 einstaklingar. Þá sést líka á mynd 1 að ekki var stígandi í fjölda greininga á rannsóknartímabilinu.

 

Umræður

Niðurstöður rannsóknarinnar eru fyrstu upplýsingarnar sem aflað er um faraldsfræði Lyme-sjúkdóms á Íslandi. Á árunum 2011 til 2015 komu upp 33 tilfelli af Lyme-sjúkdómi, eða um tvö tilfelli á 100.000 íbúa á ári. Fjöldi tilfella hérlendis gæti verið meiri þar sem tilfelli, greind á klínískum forsendum eingöngu, frá heilsugæslu, einkareknum stofum og heilbrigðisstofnunum á landsbyggðinni voru ekki með í þessari rannsókn. Sá fjöldi tilfella sem greinist á Íslandi er mjög lágur, bæði samanborið við nágrannalönd okkar í Evrópu og Bandaríkin, sem er ein ástæða þess að Lyme-sjúkdómur hefur ekki verið talinn vera landlægur hérlendis.^3,6,10,11,12

Langalgengasta birtingarmynd sjúkdómsins hérlendis er erythema migrans sem er í samræmi við erlendar rannsóknir.^3,21 Einungis einn var með staðfestan Lyme-sjúkdóm í taugakerfi. Þá voru -tveir með andlitslömun og einn með skyntruflanir í útlimum sem gæti hafa verið af völdum Lyme-sjúkdóms í taugakerfi en greiningin var ekki staðfest með rannsóknum. Að auki var einn með andlitslömun greindur erlendis og þó við höfum ekki öll sjúkragögn hans verður að teljast líklegt að hann hafi verið með Lyme-sjúkdóm í taugakerfi. Enginn greindist með einkenni frá hjarta eða stoðkerfi né heldur með síðkomin einkenni um Lyme-sjúkdóm. Er það í ágætu samhengi við rannsóknir á Lyme-sjúkdómi í Evrópu sem sýna að stoðkerfiseinkenni séu fátíð þar. Þá eru einkenni frá hjarta og síðkomin einkenni almennt mjög sjaldgæfar birtingarmyndir sjúkdómsins.^8,14 Hvað varðar ástæður þess að einstaklingar voru unnir upp með tilliti til Lyme-sjúkdóms voru einkenni frá húð og taugakerfi algengust hjá fullorðnum en almenn einkenni og stoðkerfiseinkenni algengari hjá börnum. Ekki hefur verið lýst áberandi mun á birtingarmynd sjúkdómsins milli fullorðinna og barna á þennan veg. Mögulegt er hins vegar að ferðasagan eigi hér einhvern hlut að máli þar sem algengara var að börn hefðu ferðast til Bandaríkjanna en fullorðnir til Evrópu. Mismunandi algengi Borrelia-tegunda gerir það að verkum að stoðkerfiseinkenni hafa verið algengari í Bandaríkjunum en einkenni frá taugakerfi algengari í Evrópu.

Mikill meirihluti einstaklinga hafði ferðast áður en einkenni gerðu vart við sig en skráningu á ferðasögu var þó nokkuð ábótavant og mögulegt að fyrst og fremst hafi verið skráð þegar viðkomandi hafði ferðast en ekkert skráð þegar svo var ekki. Nokkur fjölbreytileiki var á áfangastöðum ferðalaga en fullorðnir ferðuðust oftast til Norðurlandanna og börn oftast til Bandaríkjanna. Saga um mítilbit var ekki algeng, sérstaklega meðal fullorðinna, en heldur fleiri börn og einstaklingar sem voru greindir með Lyme- sjúkdóm höfðu slíka sögu. Rannsóknir hafa sýnt að næmi sögu um mítilbit til greiningar á Lyme-sjúkdómi er lágt og klínískar leiðbeiningar gera almennt ekki ráð fyrir að slík saga sé til staðar til að greiningin sé sett.¹⁴ Skýrist það fyrst og fremst af því að þeir mítlar sem algengast er að valdi Borreliu-smiti eru yfirleitt mjög litlir og því auðvelt að missa af þeim.⁸

Stór hluti einstaklinga var meðhöndlaður með sýklalyfjum við mögulegum Lyme-sjúkdómi. Allir sem uppfylltu greiningarskilmerki sjúkdómsins voru meðhöndlaðir ásamt stórum hluta þeirra sem ekki uppfylltu greiningarskilmerkin, sérstaklega þegar mót-efnamæling gegn B. burgdorferi sl. var jákvæð eða óræð. Meðal fullorðinna var langalgengast að doxýcýklín væri notað en doxýcýklín og amoxícillín meðal barna. Einungis 6 sjúklingar voru meðhöndlaðir með ceftríaxón í æð en þeir lágu allir inni á sjúkrahúsinu og voru taldir vera með Lyme-sjúkdóm í taugakerfi. Miðað við fjölda jákvæðra mótefnamælinga og tilfella sem uppfylltu greiningarskilmerki sjúkdómsins má ætla að frekar stór hluti hafi verið meðhöndlaður en að öðru leyti virtist meðferð vera að mestu leyti í samræmi við alþjóðlegar leiðbeiningar.¹⁸

Ekki fannst neitt tilfelli á rannsóknartímabilinu sem hægt var að segja með vissu að ætti uppruna sinn hérlendis. Tveir voru með einkenni sem voru grunsamleg fyrir Lyme-sjúkdóm og enga ferðasögu en ekki þótti staðfest að um Lyme-sjúkdóm hafi verið að ræða. Báðir voru þeir með útbrot sem samræmdust erythema migrans. Mótefni gegn B. burgdorferi sl. fundust hins vegar ekki, þrátt fyrir endurteknar mótefnamælingar, hjá þessum einstaklingum (annar þeirra átti óræða mælingu með tilliti til IgM-mótefna þar sem einungis eitt fremur ósértækt band var jákvætt og engin marktæk breyting varð milli mælinga). Annar hafði ekki fengið mítilbit eða aðra áhættuþætti en hinn hafði verið bitinn af lundalús (Ixodes uriae) skömmur áður. Eins og áður hefur komið fram hefur smiti Borrelia-baktería milli lundalúsar og manna aldrei verið lýst og alveg óljóst hvort það geti yfirhöfuð átt sér stað.²⁶ Þá er einnig vert að nefna að greiningar Lyme-sjúkdóms á Íslandi voru flestar árið 2011 en fór svo fækkandi eftir því sem leið á rannsóknartímabilið sem kemur illa heim og saman við kenningar um það að sjúkdómurinn sé orðinn landlægur hér.

Burtséð frá því hvort skógarmítillinn sé orðinn landlægur á Íslandi eða því hvort lundalúsin geti borið Borrelia-bakteríur í menn, virðast íslenskir læknar almennt vera mjög meðvitaðir um tilvist Lyme-sjúkdóms. Mikið er sent af sýnum til mælingar á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. og læknar virðast heldur ekki veigra sér við því að greina sjúkdóminn á klínískum forsendum og meðhöndla. Það spilar mögulega hér inn í að stór hluti lækna á Íslandi sækir sérmenntun sína erlendis, til dæmis til Svíþjóðar og Bandaríkjanna, þar sem nýgengi Lyme-sjúkdóms er hátt og þeir eru því vanir að greina og meðhöndla sjúkdóminn. Í ljósi þessa er hægt að leiða líkur að því að ólíklegt sé að vangreining á Lyme-sjúkdómi sé mikið vandamál hér á landi. Þvert á móti mætti jafnvel halda því fram að verið sé að mæla mótefni gegn B. burgdorferi sl. heldur oftar en ástæða er til. Það eru einungis um 4% sýna sem eru jákvæð fyrir IgM-mótefnum og 2,5% sýna fyrir IgG mótefnum auk þess sem ætla má að einungis hluti þessara jákvæðu sýna bendi til raunverulegrar sýkingar. Hins vegar er niðurstaða um það bil 21% sýnanna einhvers konar óræð niðurstaða sem er ekki hjálpleg við greiningu og miðað við niðurstöður þessarar rannsóknar er ekki óalgengt að leiði til óþarfa sýklalyfjameðferðar. Þá má einnig velta því upp hvert jákvætt forspárgildi mótefnamælingar sé hérlendis en rannsóknir sýna að jákvætt forspárgildi mótefnamælinga gegn B. burgdorferi sl. á svæðum þar sem Lyme-sjúkdómur er ekki landlægur eða sjaldgæfur er mjög lítið.^30,31 Það er því ágætt að árétta að greining Lyme-sjúkdóms byggir fyrst og fremst á sögu og skoðun en mótefnamælingar eru einungis notaðar til að staðfesta rökstuddan grun um sýkingu og gagnast almennt ekki við greiningu á erythema migrans. Mælingu á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. ætti því ekki að nota til að skima fyrir sjúkdómnum hjá einstaklingum með almenn einkenni eða einkenni sem eru ekki dæmigerð fyrir Lyme-sjúkdóm.³¹

Helsti styrkleiki rannsóknarinnar er að hún tekur til allra mælinga á mótefnum gegn B. burgdorferi sl. sem framkvæmdar voru á Íslandi á 5 ára tímabili. Rannsóknin nær þannig til heillar þjóðar og ættu niðurstöðurnar að gefa nokkuð áreiðanlega mynd af ástandinu hérlendis. Helstu veikleikar rannsóknarinnar eru að í mörgum tilvikum reyndist erfitt að nálgast nógu ítarlegar upplýsingar um þátttakendur. Annars vegar þar sem skráning upplýsinga í sjúkraskrá er fyrst og fremst hugsuð fyrir klínískar aðstæður og þeim upplýsingum sem þörf var á fyrir rannsóknina oft ekki gerð nægilega góð skil. Hins vegar voru upplýsingar frá sjálfstætt starfandi sérfræðingum og stöku heilbrigðisstofnunum á landsbyggðinni ekki aðgengilegar rafrænt. Einnig vantar upplýsingar um einstaklinga sem voru greindir á klínískum forsendum utan Landspítala án þess að mótefnamæling væri framkvæmd. Ætla má að stór hluti einstaklinga með erythema migrans séu greindir og meðhöndlaðir á heilsugæslu án mótefnamælingar og fjöldi tilfella af Lyme-sjúkdómi á Íslandi því nokkuð vanmetinn. Þá má einnig nefna að ekki var farið ítarlega í gegnum sjúkraskrá þeirra sem áttu mótefnamælingu gegn B. burgdorferi sl. sem var neikvæð og vantar því ákveðnar upplýsingar fyrir hluta þessara einstaklinga. Þá byggir greining Lyme-sjúkdóms að miklu leyti á sögu og skoðun sem getur verið flókið að túlka eftir á.

Tækifæri til rannsókna á Lyme-sjúkdómi hérlendis eru þó nokkur. Gagn væri að frekari rannsóknum á faraldsfræði sjúkdómsins hérlendis og gæti framskyggn rannsókn orðið til þess að upphefja mikið af þeim veikleikum sem tíundaðir voru hér að ofan. Þá er mörgum spurningum varðandi mítla og Borrelia- bakteríur hérlendis ennþá ósvarað. Þar á meðal hvort mítlarnir séu búnir að taka sér bólfestu á Íslandi og hvort Borrelia-bakteríur finnist í mítlunum. Einnig væri æskilegt að koma á betra eftirliti með Lyme-sjúkdómi hérlendis en eins og staðan er í dag er í raun ekkert raunverulegt eftirlit með sjúkdómnum og engar opinberar tölur til um fjölda tilfella eða faraldsfræði sjúkdómins.

Hvort sem Lyme-sjúkdómur er orðinn landlægur hérlendis eða kemur til með að verða það á næstu árum samfara breytingum á veðurfari, er ljóst að innflutt tilfelli sjúkdómsins koma upp hérlendis á ári hverju. Mikilvægt er að íslenskir læknar séu áfram meðvitaðir um sjúkdóminn og einkenni hans en geri sér jafnframt grein fyrir takmörkunum núverandi rannsóknaraðferða og mikilvægi sögu og klínískrar skoðunar við greiningu.

 

Þakkir

Höfundar vilja þakka Ubaldo Benitez Hernandez fyrir aðstoð við tölfræðiúrvinnslu og starfsfólki sýkla- og veirufræðideildar Landspítala fyrir aðstoð við gagnasöfnun. Rannsóknin hlaut styrk úr Vísindasjóði Landspítala.

 

 Heimildir

1. Steere AC, Malawista SE, Snydman DR, Shope RE, Andiman WA, Ross MR, et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three connecticut communities. Arthritis Rheum 1977; 20: 7-17. https://doi.org/10.1002/art.1780200102 PMid:836338
2. Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, Benach JL, Grunwaldt E, Davis JP. Lyme disease-a tick-borne spirochetosis? Science 1982; 216: 1317-9. https://doi.org/10.1126/science.7043737 PMid:7043737
3. Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2012; 379: 461-73. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60103-7
4. Steere AC. Lyme Disease. N Engl J Med 2001; 345: 115-25. https://doi.org/10.1056/NEJM200107123450207 PMid:11450660
5. Mannelli A, Bertolotti L, Gern L, Gray J. Ecology of Borrelia burgdorferi sensu lato in Europe: transmission dynamics in multi-host systems, influence of molecular processes and effects of climate change. FEMS Microbiol Rev 2011; 36: 837-61. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00312.x PMid:22091928
6. Dessau RB, Bangsborg JM, Hansen K, Lebech AM, Sellebjerg F, Skarphedinsson S, et al. Lyme Borreliosis: Klinik, diagnostik og behandling i Danmark. dskm.dk - Klinisk Vejledning 2014: 50.
7. Wilhelmsson P, Lindblom P, Fryland L, Ernerudh J, Forsberg P, Lindgren PE. Prevalence, Diversity, and Load of Borrelia species in Ticks That Have Fed on Humans in Regions of Sweden and Åland Islands, Finland with Different Lyme Borreliosis Incidences. PLoS ONE 2013; 8: e81433. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0081433 PMid:24278437 PMCid:PMC3836827
8. Hengge UR, Tannapfel A, Tyring SK, Raimund E, Arendt G, Ruzicka T. Lyme Borreliosis. Lancet Infect Dis 2003; 3: 489-500. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(03)00722-9
9. Randolph SE. The shifting landscape of tick-borne zoonoses: tick-borne encephalitis and Lyme borreliosis in Europe. Phil Trans R Soc Lond 2001; 356: 1045-56. https://doi.org/10.1098/rstb.2001.0893 PMid:11516382 PMCid:PMC1088499
10. Centers for Disease Control and Prevention. How many people get Lyme disease? cdc.gov/lyme/stats/humancases.html - febrúar 2018.
11. Schwarz AM, Hinckley AF, Mead PS, Hook SA, Kugeler KJ. Surveillance for Lyme Disease - United States, 2008-2015. MMWR 2017; 66: 1-12. https://doi.org/10.15585/mmwr.ss6622a1
12. Rizzoli A, Hauffe HC, Carpi G, Vourc'h GI, Neteler M, Rosa R. Lyme borreliosis in Europe. Euro Surveill 2011; 16: pii=19906. PMid:21794218
13. Sood SK, Salzman MB, Johnson BJB, Happ CM, Feig K, Carmody L, et al. Duration of Tick Attachment as a Predictor of the Risk of Lyme Disease in an Area in which Lyme Disease Is Endemic. J Infect Dis 1997; 175: 996-9. https://doi.org/10.1086/514009 PMid:9086168
14. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, et al. Lyme borreliosis: Clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 69-79. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2010.03175.x PMid:20132258
15. Skogman BH, Ekerfelt C, Ludvigsson J, Forsberg P. Seroprevalence of Borrelia IgG antibodies among young Swedish children in relation to reported tick bites, symptoms and previous treatment for Lyme borreliosis: a population-based survey. Arch Dis Child 2010; 95: 1013-6. https://doi.org/10.1136/adc.2010.183624 PMid:20702388
16. Brouqui P, Bacellar F, Baranton G, Birtles RJ, Bjoersdorff A, Blanco JR, et al. Guidelines for the diagnosis of tick-borne bacterial diseases in Europe. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1108-32. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2004.01019.x PMid:15606643
17. Aguero-Rosenfeld ME, Wang G, Schwarz I, Wormser GP. Diagnosis of Lyme Borreliosis. Clin Microbiol Rev 2005; 18: 484-509. https://doi.org/10.1128/CMR.18.3.484-509.2005 PMid:16020686 PMCid:PMC1195970
18. Wormser GP, Raymond J, Dattwyler J, Shapiro D, Halperin J, Steere AC, et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmonsis, and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 43: 1089-134. https://doi.org/10.1086/508667 PMid:17029130
19. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av borreliainfektion - ny rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2009; 20: 12-17.
20. Gray JS, Dautel H, Estrada-Pena A, Kahl O, Lindgren E. Effects of Climate Change on Ticks and Tick-Borne Diseases in Europe. Interdiscip Perspect Infect Dis 2009; 2009: 593232. https://doi.org/10.1155/2009/593232 PMid:19277106 PMCid:PMC2648658
21. Bennet L, Halling A, Berglund J. Increased incidence of Lyme borreliosis in southern Sweden following mild winters and during warm, humid summers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25: 426-32. https://doi.org/10.1007/s10096-006-0167-2 PMid:16810531
22. Richter SH, Eydal M, Skirnisson K, Olafsson E. Tick species (Ixodida) identified in Iceland. Icel Agric Sci 2013; 26: 3-10.
23. Hasle G, Bjune GA, Midthjell L, Roed KH, Leinaas HP. Transport of Ixodes ricinus infected with Borrelia species to Norway by northward-migrating passerine birds. Ticks Tick Borne Dis 2011; 2: 37-43. https://doi.org/10.1016/j.ttbdis.2010.10.004 PMid:21771535
24. Alfredsson M, Olafsson E, Eydal M, Unnsteinsdottir ER, Hansford K, Wint W, et al. Surveillance of Ixodes ricinus ticks (Acari: Ixodidae) in Iceland. Parasit Vectors 2017; 10: 466. https://doi.org/10.1186/s13071-017-2375-2 PMid:29017579 PMCid:PMC5634879
25. Duneau D, Boulinier T, Gomez-Diaz E, Petersen A, Tveraa T, Barrett RT, et al. Prevalence and diversity of Lyme borreliosis bacteria in marine birds. Infect Genet Evol 2008; 8: 352-9. https://doi.org/10.1016/j.meegid.2008.02.006 PMid:18394972
26. Munoz-Leal S, Gonzalez-Acuna D. The tick Ixodes uriae (Acari: Ixodidae): Hosts, geographical distribution, and vector roles. Ticks Tick Borne Dis 2015; 6: 843-68. https://doi.org/10.1016/j.ttbdis.2015.07.014 PMid:26249749
27. Sigurðsson JR, Guðnason Þ, Kristinsson JR, Haraldsson Á. Íslenskur drengur með Lyme-sjúkdóm: sjúkratilfelli og umfjöllun. Læknablaðið 1999; 85: 414-9.
28. Sigurðsson MI, Guðnason Þ, Þorgrímsson S. Tilfelli mánaðarins - Ungur drengur með undarleg útbrot. Læknablaðið 2011; 97: 35-6.
29. MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen. Borrelia burgdorferi antikörper. laborvolkmann.de/analysenspektrum/PDF/borrelia-burgdorferi-antikoerper.pdf - júlí 2018.
30. Lantos PM, Branda JA, Boggan JC, Chudgar SM, Wilson EA, Ruffin F, et al. Poor Positive Predictive Value of Lyme Disease Serologic Testing in an Area of Low Disease Incidence. Clin Infect Dis 2015; 61: 1374-80. https://doi.org/10.1093/cid/civ584 PMid:26195017 PMCid:PMC4599394
31. Dessau RB, van Dam AP, Fingerle V, Gray J, Hovius JW, Hunfeld KP, et al. To test or not to test? Laboratory support for the diagnosis of Lyme borreliosis: a position paper of ESGBOR, the ESCMID study group for Lyme borreliosis. Clin Microbiol Infect 2018; 24: 118-24. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2017.08.025 https://doi.org/10.1016/j.cmi.2017.10.011