Umræða og fréttir

– Framskyggnar slembirannsóknir

 

Frumkvöðlar í læknastétt:

 

Í þessari ritsmíð í greinaflokki Læknablaðsins um brautryðjendur í læknastétt eru raktir tveir þræðir úr íslenskri vísindasögu. Annars vegar um upphaf og stofnun Hjartaverndar. Hins vegar ágrip af sögu framskyggnra slembirannsókna eða íhlutunarrannsókna á Íslandi.

Hjartavernd

Starfsemi Hjartaverndar hófst með herkvaðningu til íslensks almennings. Í fyrsta tölublaði tímaritsins Hjartaverndar (1964) birtist ávarp frá stjórn nýstofnaðs félags þar sem segir¹: ”Stjórn Hjarta- og æðasjúkdómavarnafélags Reykjavíkur leyfir sér að leita liðsinnis Íslendinga og væntir öflugs stuðnings almennings til baráttu við hjarta- og æðasjúkdóma og eflingu varna gegn þeim, en þeir eru nú mannskæðustu sjúkdómar þjóðarinnar”. Undir þessa áskorun skrifar stjórn félagsins með formanninn Sigurð Samúelsson, prófessor, efstan á blaði en hann var aðaldriffjöðrin í stofnun hjartaverndarfélaganna. Aðrir í stjórninni komu bæði úr röðum lærðra og leikra. Í ávarpinu kom fram að „dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma hafi aukist miklu meira síðari árin hérlendis en af völdum annarra sjúkdóma ... og heldur dánartíðnin enn áfram að vaxa.“ Og síðar í ávarpinu: „Við teljum því þjóðarnauðsyn að skorin sé upp herör gegn sjúkdómum þessum með því að menn bindist samtökum um allt land.“ Það varð síðan raunin og strax 1964 var hjartaverndarfélögunum sett verkefnaskrá sem tilgreindi almenningsfræðslu, hóprannsóknir til að greina sjúkdóminn á byrjunarstigi og loks aukið eftirlit með sjúklingum sem orðið hafa fyrir hjartaáföllum.

Með þátttöku almennings tókst að vinna málefninu víðtækt brautargengi, fjárhagslegur grundvöllur fyrir hjartaverndarstarfið styrktist og almenn þekking á hlutverki lífsstíls í meinþróun sjúkdómsins og lífsstílsbreytinga í meðferð hans jókst.

Hjartaverndarannsóknir

Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar hófst í október 1967 og í Læknablaðinu það ár birtust tvær greinar eftir Ólaf Ólafsson,^2,3 fyrsta yfirlækni rannsóknarstöðvarinnar, um bakgrunn rannsóknarinnar og skipulag. Markmiðið var að rannsóknin gæfi sannferðuga mynd af heilsufari Íslendinga, með áherslu á hjarta- og æðasjúkdóma. Niðurstöður birtust strax eftir fyrsta starfsár í tímaritinu Hjartavernd⁴ þar sem rannsóknarþýðið var skilgreint af kostgæfni.

Á næstu árum voru niðurstöður ýmissa mælinga og klíniskra athugana birtar í ítarlegu samræmdu skýrsluformi. Sérstök úrvinnslustjórn annaðist þá skýslugerð, í fyrstu skipuð Ottó Björnssyni tölfræðingi, Helga Sigvaldasyni, verkfræðingi, Davíð Davíðssyni, prófessor, auk lækna rannsóknarstöðvarinnar, Ólafi Ólafssyni og Nikulási Sigfússyni. Eitt dæmi um slíka skýrslu eftir Nikulás Sigfússon var lögð fram og varin sem doktorsritgerð um háþrýsting við Háskóla Íslands.⁵ Fyrsta vísindagrein frá Hjartavernd um áhættuþætti á Íslandi, það er tölfræðilegt samband áhættuþátta og hjartasjúkdóma, birtist í Læknablaðinu 1992⁶ og sýndi að sömu áhættuþættir liggja kransæðasjúkdómi Íslendinga til grundvallar og fundist höfðu í alþjóðlegum rannsóknum. Þótt vísindagreinar frá Hjartavernd hafi oft birst í Læknablaðinu og öðrum innlendum tímaritum, hafa niðurstöður rannsóknanna aðallega birst í alþjóðlegum vísindatímaritum enda erindi þeirra sannarlega alþjóðlegt. Fjöldi greina á alþjóðlegum vettvangi er orðinn slíkur að jafnvel knappasta yfirlit rúmast ekki í stuttri grein. Undir forystu Vilmundar Guðnasonar, sem verið hefur yfirlæknir Hjartaverndar frá 1997, tókst frjótt samstarf við erlendar stofnanir og rannsóknarhópa sem staðið hafa að stórum samstarfsrannsóknum um margar lykilspurningar. Þar hafa hin vönduðu gögn úr Hjartaverndarrannsóknunum, oft með langan eftirfylgnitíma, nýst mjög vel. Hin þekkta öldrunarrannsókn (AGES), sem er samstarfsrannsókn Hjartaverndar og bandarísku Öldrunarstofnunarinnar, er glæsilegt dæmi og gerði kleift að bæta kostnaðarsömum myndgreiningarrannsóknum við gagnagrunn Hjartaverndar og lyfta á hærra vísindalegt plan. Sem örlítið sýnishorn af vísindaframlagi Hjartaverndar til íslenskrar og alþjóðlegrar faraldsfræði skal hér aðeins getið þriggja vísindagreina.

Í fyrsta lagi er grein Tamöru Harris og samstarfsfólks frá 2007,⁷ ítarleg greinargerð um tilefni, tilgang, skipulag og efnivið AGES-rannsóknarinnar þar sem ein mikilvægasta rannsóknarspurningin snýst um ákvarðandi þætti „heilbrigðrar öldrunar“. Í öðru lagi grein Thors Aspelund og félaga frá 2010,⁸ sem leitar skýringa á mikilli lækkun á dánartíðni úr kransæðasjúkdómi á Íslandi á árabilinu 1981-2006, þar sem 32% lækkunarinnar skrifast á lækkun kólesteróls vegna breytinga í mataræði, 22% er vegna lækkaðs blóðþrýstings með náin tengsl við minnkaða saltneyslu og 22% vegna minnkaðra reykinga. Loks er grein Vals Emilssonar og samstarfsfólks um „proteomics“ og hjartabilun frá þessu ári og er því ein af nýjustu afurðunum og gott dæmi um möguleikana sem Hjartaverndarrannsóknirnar bjóða upp á.⁹

Framskyggnar slembirannsóknir

Fyrsta framskyggna slembirannsóknin sem talin er uppfylla ítrustu kröfur var rannsókn á streptómýsín-meðferð við berklum sem birtist í BMJ 1948.¹⁰ Árangur af meðferðinni olli langþráðri byltingu í berklameðferð og sjálf rannsóknaraðferðin markaði svo afgerandi tímamót í klínískum rannsóknum að talað hefur verið um vatnaskilin 1948.¹¹ Greinin kynnti til sögunnar nýjar hugmyndir um framkvæmd klínískra rannsókna sem í fyrstu voru umdeildar en hafa síðan unnið sér traustan sess. Þar má nefna upplýst samþykki, kröfuhart framskyggnt rannsóknarsnið (nánast allt í sambandi við rannsóknina og vinnslu gagna er ákvarðað fyrirfram), einstaklingsbundna slembun (hending ræður röðun í rannsóknarhópa). Samanburðarhópur sem fær sýndarlyf en ekki neina virka meðferð (kontról-hópur). sem og blindun þátttakenda og rannsakenda með tilliti til íhlutunar vega þungt.

Og læknisfræðin gerbreyttist og reyndar öll heilbrigðisvísindi. Áskoranirnar eru þó margar. Hver einasta slembirannsókn er tímafrek og dýr og kallar undantekningarlítið á víðtækt og fjölþjóðlegt samstarf. Nálægð hagsmunaaðila eins og lyfjaframleiðenda er oft augljós og gagnrýnd. Aðferðin hefur samt fest sig í sessi því hún hvílir á traustum vísindalegum grunni, leyfir ályktanir um orsakasamband umfram aðrar klínískar aðferðir, tryggir betur að rannsóknarhópar séu sambærilegir og tekst á við bjögun (bias) með skýrum reglum. Henni verður hins vegar ekki alltaf við komið og gagnreynd læknisfræði byggist því einnig á mörgum öðrum aðferðum þótt þær standi neðar í virðingarstiganum.

Þótt tímamótin 1948 hafi verið afgerandi, tók það vísindasamfélagið langan tíma að mæta þeirri þörf sem var fyrir svör við aragrúa klínískra spurninga. Skýrt dæmi er blóðþrýstingsmeðferð. Lengi hafði hvílt miðaldamyrkur yfir blóðþrýstingsmeðferð og hækkaður blóðþrýstingur vann sín skemmdarverk nánast óáreittur þótt tryggingarfélög hafi strax um 1925 sýnt sterk tölfræðileg tengsl á milli hækkaðs blóðþrýstings og hækkaðrar dánartíðni.¹² Spurningin var um orsakasamband því sú skoðun var lífseig að blóðþrýstingshækkun væri varnarviðbragð við þrengdum æðum og gæti verið skaðlegt að lækka þrýstinginn við þær aðstæður.

Fyrst 1967¹³ og síðan 1970¹⁴ birtust niðurstöður slembirannsókna á háþrýstingsmeðferð sem sýndu ótvíræðan ávinning af meðferð. Fyrstu slembirannsóknir á háþrýstingi mörkuðu því aftur tímamót. Síðan hefur slíkum rannsóknum fjölgað jafnt og þétt. Fyrir 14 árum var áætlað að í heiminum öllum birtust á degi hverjum niðurstöður 75 slembirannsókna og 11 kerfisbundinna yfirlitsrannsókna sem ná til nánast allra sviða læknisfræðinnar.¹⁵ Mest er virknin í krabbameinslækningum þar sem orðið hefur sprenging sem endurspeglast í stórbættum árangri í meðferð krabbameina.

Íslensk þátttaka

Árangurinn af þessari alþjóðlegu þekkingarleit hefur að sjálfsögðu skilað sér til Íslands í formi breyttrar og bættrar læknisfræði og heilbrigðisþjónustu. Þar sem slembirannsóknir þurfa yfirleitt marga þátttakendur, eru tímafrekar og dýrar, var þess að vænta að bið yrði á eiginlegri þátttöku á Íslandi. Fyrsta dæmið sem ég hef fundið er þátttaka Þórðar Harðarsonar í prófun háþrýstingslyfja, fljótlega með þátttöku Árna Kristinssonar og Jóhanns Ragnarssonar á göngudeild Landspítala fyrir háþrýsting og blóðfituraskanir í Lágmúla. Deildin var afkastamikill rannsóknarvettvangur með öflugt hjúkrunarlið sem hélt vel utan um þátttakendur í langtímarannsóknum, einkum á háþrýstingi, kransæðasjúkdómi, hækkuðum blóðfitum og hjartabilun. Rannsóknareiningar voru einnig reknar á deildum Landspítala, Borgarspítala/Landspítala í Fossvogi, Landakots og FSA og á stofum sérfræðinga í fjölbreyttum sérgreinum.

Í einni stórri háþrýstingsrannsókn (LIFE) var íslenska þátttakan samstarfsverkefni spítaladeilda og Heilsugæslunnar á höfuðborgarsvæðinu og gekk vel. Meðal mikilvægra og þekktra rannsókna með íslenskri þátttöku má nefna Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Consensus II, MERIT-HF, LIFE, CHARM, ASCOT, Paradigm, FOURIER, GLACOV, Cantos og margar fleiri. Almennt má segja að íslensku rannsóknarsetrin hafi getið sér gott orð. Bestur er samt orðstír þátttakendanna sjálfra, sjúklinganna. Ekki bara vegna áhuga og vilja til að leggja sitt af mörkum heldur einnig vegna þrautseigju og úthalds sem ítrekað hefur skilað mjög lágum brottfallstölum.

Þar sem frumkvæði og fjármagn til íhlutunar-rannsókna koma oft frá lyfjafyrirtækjum með hagsmunatengsl er mikilvægi rannsóknarspurningar aðalatriðið þegar tekin er ákvörðun um þátttöku.¹⁶ Að því sögðu

er ávinningur af þátttöku ótvíræður. Þekkingarleitin stendur og fellur með víðtæku samstarfi og svör við spurningum sem snerta bæði meinþróun sjúkdóma og meðferðarmöguleika geta verið ómetanleg.