Fræðigrein

10.17992/lbl.2020.10.602

Ágrip

Gallsteinar og fylgikvillar þeirra eru með algengustu innlagnarástæðum á skurðdeildir. Meðalalgengi gallsteina er um 20% og virðist sem innlögnum og aðgerðum vegna þeirra fari fjölgandi.

Gallsteinar myndast yfirleitt í gallblöðrunni en geta einnig myndast í galltré innan eða utan lifrar. Stærstur hluti þeirra er úr kólesteróli sem frásogað er úr fæðunni.

Ákveðnir hópar einstaklinga eru í meiri hættu á að mynda gallsteina og má sem dæmi nefna konur, einstaklinga í ofþyngd og þá sem hafa lést mikið á stuttum tíma. Langflestir sem hafa gallsteina fá aldrei einkenni vegna þeirra en líkur á fylgikvillum gallsteina eru um 2% á ári.

Gallsteinar geta valdið verkjum eða öðrum fylgikvillum sem krefjast meðferðar og eftirlits skurðlækna og sérhæfðra speglunarlækna. Hér verður farið yfir meingerð, fylgikvilla, greiningu og meðferð.

Greinin barst til blaðsins 28. maí 2020, samþykkt til birtingar 24. ágúst 2020.

Inngangur

Gallsteinar og fylgikvillar þeirra eru algengir og ein algengasta ástæða fyrir komum á bráðamóttökur og sjúkrahúsinnlögnum vegna meltingarfæraeinkenna.¹ Árið 2014 voru gallsteinar ástæða 350.000 innlagna í Bandaríkjunum og virðist vera sem innlögnum og aðgerðum vegna þeirra fari fjölgandi um allan heim.^1-3 Meðalalgengi gallsteina er á bilinu 6-22% og er það svipað í Evrópu og Bandaríkjunum.^4,5 Langflestir sem hafa gallsteina fá aldrei einkenni vegna þeirra en líkur á fylgikvillum gallsteina eru um 2% á ári.⁶ Gallsteinasjúkdómur meðal barna var áður fyrr sjaldgæfur og gallblöðrutaka einkum framkvæmd hjá þeim börnum sem mynduðu litarefnissteina (pigment stones) vegna sjúkdóma sem ollu rauðkornarofi (hemolysis). Á síðari árum, í tengslum við aukna ofþyngd barna og unglinga, hefur tíðni vandamála tengdum gallsteinum aukist í þessum aldurshópi. Ástæður gallblöðrutöku hjá börnum eru nú aðallega kólesterólsteinar og fylgikvillar þeirra.^7,8

Dánartíðni af völdum gallsteina er mismunandi eftir því hvort og hvaða fylgikvilla sjúklingur fær. Gallblöðrubólga er í 13. sæti yfir meltingarvegatengdar dánarorsakir sem ekki eru krabbameinstengdar í Bandaríkjunum og var dánartíðni vegna hennar 0,8/100.000 árið 2014.¹ Gallrásarbólga (cholangitis) er alvarlegri sjúkdómur og dánartíðni af völdum hennar um 10%.⁹

Í þessari yfirlitsgrein er fjallað um líffærafræði, meingerð, fylgikvilla, birtingarmynd, greiningu og meðferð gallsteinasjúkdóms. Greinin er byggð á nýjustu vísindagreinum á ensku og íslensku sem fundnar voru með leit á PubMed, Ovid og Google Scholar.

Líffærafræði og lífeðlisfræði

Galltréð (biliary tract) samanstendur af gallvegum innan- og utan lifrar en oft er gallblaðran talin með þegar rætt er um galltréð og verður það gert í þessari grein. Galltréð flytur, geymir og seytir galli.¹⁰ Gall er vökvi sem er myndaður í lifrinni úr vatni, uppleystum lífrænum efnum, söltum og próteinum. Lífrænu efnin sem finnast í galli eru kólesteról, fosfólípíð, gallsýrur og bilírúbínlitarefni. Gall getur verið gult, brúnleitt eða ólífugrænt að lit og hluti innihaldsefna þess er myndaður af lifrarfrumum en hluti frásogaður úr blóði.¹¹ Um 85% kólesteróls sem er í galli kemur úr fæðunni.¹²

Gallgangar innan lifrar sameinast í stærri ganga, hægri lifrargang annars vegar og vinstri lifrargang hins vegar. Þeir sameinast í lifrarsamrás (common hepatic duct) sem verður að megingallrás (choledochus) eftir samruna við gallblöðrurás (cystic duct). Megingallrásin nær niður á afturvegg skeifugarnar þar sem hún tæmist ásamt brisrás (pancreatic duct) gegnum lifrar- og brisrásarbiðu (ampulla Vateri). Bakflæði í megingallrás frá skeifugörn er takmarkað af ósjálfráðum hringvöðva sem kallast þrengivöðvi lifrar- og brisrásarbiðu (sphincter of Oddi).^10,13 Megingallrásin er 7-11 sentimetra löng og um 8 millimetrar á breidd þar sem hún er sverust en er um tveir millimetrar þar sem hún opnast út í skeifugörn. Gallblaðran er poki sem liggur áföst lifrinni, við lifrargeira IVB og V, (mynd 1) og tengist megingallrás um gallblöðrurás. Gallblaðran fyllist gegnum bakflæði frá megingallrásinni og rúmar um 30 millilítra en getur þanist upp í um 300 millilítra.¹³

Mynd 1. Skipting lifrar í geira.

 

Steinamyndun

Meingerð gallsteina er yfirleitt skipt í þrennt; kólesterólsteina (mynd 2), litarefnissteina og steina sem eru blanda af hvoru tveggja (mynd 3). Kólesterólsteinar eru að mestu úr kólesteróli ásamt fosfólípíðinu lesiþín og litlu magni kalsíum-bilirúbínats á meðan litarefnissteinar hafa kalsíum-bilirúbínat sem aðalinnihaldsefni. Litarefnissteinar geta verið svartir og harðir (mynd 4) eða brúnir og mjúkir. Svartir steinar eru í gallblöðrunni á meðan brúnir steinar myndast yfirleitt í gallvegum utan gallblöðrunnar.¹⁴ Á Vesturlöndum eru gallsteinar gerðir úr kólesteróli í um 80% tilvika á meðan Asíubúar mynda oftar litarefnissteina.¹⁵

t

Mynd 2. Gallblaðra sem inniheldur kólesterólsteina.

Mynd 3. Blandaðir gallsteinar í gallblöðru.

Mynd 4. Svartur litarefnissteinn.

 

Kólesterólsteinar

Myndun kólesterólsteina er flókið ferli sem hefur verið rannsakað mikið. Ferlið krefst nokkurra ólíkra þátta sem leiða til ójafnvægis í magni kólesteróls í galli svo það fellur út og myndar kristalla. Í fyrsta lagi getur myndun kólesterólsteina verið tengd erfðum. Erfðamengisrannsóknir hafa sýnt fram á breytileika í genum sem taka þátt í myndun og efnaskiptum kólesteróls og gallsýra og auðvelda myndun gallsteina.¹⁶ Í öðru lagi getur lifrin seytt of miklu kólesteróli, sem veldur yfirmettuðu galli og útfellingum á kólesterólsteinum. Í þriðja lagi getur skert hreyfigeta gallblöðru ýtt undir myndun kólesterólsteina. Hreyfing gallblöðrunnar skerðist til dæmis við aukið prógesterónmagn í blóði (líkt og á meðgöngu), við mikið þyngdartap eða við gjöf næringar í æð. Kólesteról safnast þá fyrir í gallblöðruveggnum sem verður stífari og dregur sig síður saman. Þannig dvelur kólesteról lengur í gallblöðrunni og er líklegra til að falla út sem kristallar.¹⁷ Að lokum getur magn kólesteróls í galli aukist vegna aukinnar endurupptöku frá þörmum eða vegna hægra garnahreyfinga.

Litarefnissteinar

Svartir litarefnissteinar (mynd 4) myndast yfirleitt í kjölfar langvinns rauðkornarofs (chronic hemolysis) sem veldur auknum styrk bilirúbíns í galli. Þá getur tap á gallsöltum einnig valdið auknu bilirúbíni, svo sem eftir brottnám á dausgörn (terminal ileum), við svæðisgarnabólgu (Crohn´s disease) eða skorpulifur (cirrhosis). Ofangreindar aðstæður leiða til aukinnar endurupptöku bilirúbíns frá ristli og aukinnar blóðrásar milli garna og lifrar (enterohepatic circulation).¹⁷ Brúnir litarefnissteinar myndast hins vegar vegna rennslishindrunar galls (cholestasis) af hvaða orsök sem er eða við sýkingar loftfælinna baktería.¹⁴

Áhættuþættir

Nokkrir vel skilgreindir áhættuþættir eru til fyrir gallsteina. Stundum er notuð minnisreglan „5F“ þar sem F standa fyrir „female, fat, forty, fertile, fair“ og er þannig átt við að sjúklingar í áhættu séu kvenkyns, í ofþyngd, fertugir eða eldri, hafi átt börn og séu ljósir á hörund. Stundum er aldri skipt út fyrir fjölskyldutengsl eða því bætt við sem sjötta þættinum og þannig vísað í aukna áhættu þeirra sem hafa fjölskyldusögu um gallsteina.^{18, 19}

Kyn

Konur eru í meiri hættu að mynda gallsteina en karlar.²⁰ Líkurnar aukast á unglingsárum og eru til staðar fram yfir tíðahvörf en á efri árum er tíðni gallsteina hjá körlum og konum svipuð. Notkun getnaðarvarnahormóna og þungun tengjast auknum líkum á gallsteinasjúkdómi og er ástæða þess rakin til hærri styrks prógesteróns og estrógens í blóði.¹⁹ Prógesterón hægir á hreyfingu gallblöðrunnar, eins og áður hefur komið fram, og estrógen ýtir undir myndun kólesterólsteina. Gallsteinasjúkdómur er þannig algengur á meðgöngu og er í dag algengasta ástæða sjúkrahúsinnlagna þungaðra kvenna sem ekki er tengd sjálfri meðgöngunni.²¹ Íslensk rannsókn sýndi að algengast er að þungaðar konur fái gallkveisu meðan alvarlegri fylgikvillar gallsteina eru sjaldgæfari á meðgöngu.²²

Uppruni og fjölskyldusaga

Uppruni og kynþáttur er mikilvægur áhættuþáttur. Frumbyggjar í Norður- og Suður-Ameríku hafa hvað hæst algengi gallsteinasjúkdóms en þar hafa rannsóknir sýnt fram á gallsteina hjá yfir 70% kvenna sem eru yfir þrítugt.^5,23 Meðal svartra Afríkubúa er þessu öfugt farið en þar sjást gallsteinar hjá 5% einstaklinga.^24,25 Algengi gallsteina hjá hvítum og Asíubúum liggur þar á milli.^4,26 Ástæður þessa mismunar á algengi eru ekki vel þekktar, erfðir spila líklega stóran þátt en einnig umhverfisáhrif eins og mataræði.²⁷ Svo virðist sem jurtaætur (vegetarian) séu í minni áhættu að mynda gallsteina.^28,29 Einstaklingar sem eiga eitt skyldmenni með gallsteina eru í tæplega tvöfaldri áhættu að fá fylgikvilla gallsteina sjálfir en áhættan verður meiri því fleiri skyldmenni sem hafa gallsteina.³⁰

Ofþyngd

Einstaklingum í ofþyngd er hættara við að fá gallsteinasjúkdóm og er áhættan meiri fyrir konur en karla.³¹ Áhættan er tvöföld við ofþyngd, það er líkamsþyngdarstuðul (body mass index, BMI) yfir 25, og sjöföld við BMI yfir 45.¹⁹ Einstaklingar í ofþyngd virðast mynda meira kólesteról og seyta meira kólesteróli í gallið, sem þá getur orðið ofmettað og það eykur líkur á gallsteinamyndun.³² Lágt magn HDL-kólesteróls er áhættuþáttur fyrir myndun gallsteina sem og hátt magn þríglyseríða, en það veldur minnkuðum samdrætti í gallblöðrunni.^33,34 Af sömu ástæðu eykur sykursýki hættuna á myndun gallsteina. Efnaskiptaheilkenni (metabolic syndrome) með ofþyngd og auknu insúlínviðnámi er þannig áhættuþáttur.³⁵ Vaxandi offituvandi síðustu ára hefur leitt af sér aukna tíðni gallsteina og fylgikvilla þeirra.³⁶

Þyngdartap

Mikið þyngdartap á stuttum tíma getur aukið líkur á gallsteinamyndun. Við megrun minnka fitubirgðir líkamans, kólesteról fer í umferð og eykur líkur á ofmettun galls. Tæming gallblöðrunnar er einnig skert vegna minni fæðuinntöku.³⁷ Tæpur helmingur sjúklinga sem hafa farið í aðgerðir vegna efnaskiptaheilkennis eins og magaermi (gastric sleeve) mynda gallsteina.³⁸ Þeir sem hafa farið í magahjáveituaðgerð (gastric bypass) verða fyrir breyttri seytingu á hormónum í tengslum við þyngdartapið sem hefur áhrif á samdrátt gallblöðrunnar, breytingu á garna-lifrarblóðrás og mögulega aukna tregðu á flæði galls.³⁹ Þó þessir aðgerðarsjúklingar séu í aukinni áhættu á að mynda gallsteina virðist áhættan á fylgikvillum gallsteina ekki aukin miðað við almennt þýði.^40-42 Þrátt fyrir þetta var í sænskri rannsókn sýnt fram á að sjúklingar sem fóru í magahjáveituaðgerð voru líklegri til að fara í gallblöðrutöku miðað við almennt þýði, bæði fyrir magahjáveituaðgerðina og sérstaklega 6-36 mánuðum eftir hana.⁴³ Samkvæmt nýlegri íslenskri rannsókn fara 5% sjúklinga í gallblöðrutöku eftir magahjáveituaðgerð.⁴⁴ Tæp 40% einstaklinga sem fá næringu í æð í lengri tíma mynda gallsteina á innan við tveimur árum.⁴⁵ Þeir sem nærast lítið eða ekkert um munn samhliða næringu í æð eru í sérstakri áhættu því það dregur enn frekar úr samdrætti gallblöðrunnar vegna minnkaðrar hormónaseytingar og minni þarmahreyfinga.

Birtingarmynd og fylgikvillar gallsteinasjúkdóms

Einkennalausir gallsteinar

Eins og áður segir er algengi gallsteina á bilinu 6-22% í hinum vestræna heimi.⁴ Algengt er að gallsteinar greinist fyrir tilviljun þegar einstaklingur er rannsakaður með tilliti til annarra sjúkdóma.⁴⁶ Langflestir þeirra sem hafa gallsteina fá aldrei einkenni en um 20% fá fylgikvilla.^47,48 Líkurnar á því að gallsteinar verði einkennagefandi eru um 2% á ári. Þegar gallsteinar fara að valda einkennum eru 10-30% líkur á að einstaklingur fái aftur einkenni innan árs.^47,49,50

Gallkveisa (biliary colic)

Algengasta einkenni gallsteina er kviðverkur. Talað er um gallkveisu (biliary colic) sem er skilgreind sem stöðugur kviðverkur staðsettur undir hægri rifjaboga eða efst fyrir miðju kviðar (epigastrium) og varir í meira en hálftíma en gengur síðan yfir á nokkrum klukkustundum.⁵¹ Tíðni slíkra kasta er mismunandi en gallkveisa er algengasta fyrsta einkenni gallsteina. Sjúklingar sem koma inn með aðra fylgikvilla gallsteina geta oft horft til baka og hafa þá fengið gallkveisu án þess að hafa leitað til læknis.⁵²

Gallkveisuverkur getur leitt aftur í bak og dæmigerð lýsing er að hann leiði undir hægra herðablað. Margir finna fyrir einkennum fljótlega eftir að þeir borða og oft er gallkveisuverkur tengdur fituríkum mat.⁵³ Við skoðun hefur viðkomandi eðlileg lífsmörk en gæti verið aumur við þreifingu undir hægri rifjaboga eða efst í kviðnum en oftast eru engin eymsli til staðar þegar gallkveisan er liðin hjá. Blóðprufur eru oftast eðlilegar (tafla I).^46,54

Gallblöðrubólga (cholecystitis)

Gallblöðrubólga er algengasti fylgikvilli gallsteina en um fimmtungur einstaklinga með einkennagefandi gallsteina fá gallblöðrubólgu.⁵⁵ Gallblöðrubólga er afleiðing þess að gallsteinn festist í gallblöðrurásinni eða hálsi gallblöðrunnar. Þá verður aukinn þrýstingur innan gallblöðrunnar sem veldur skertu rennsli í hár- og vessaæðum, bjúgmyndun og skertu slagæðablóðflæði.³¹ Gallið er í langflestum tilfellum sýklalaust og því er eingöngu bólga til staðar í fyrstu. Ef stíflan við gallblöðruhálsinn/-rásina losnar ekki geta bakteríur sýkt gallið eftir leiðum sem ekki eru að fullu þekktar. Rannsóknir hafa sýnt tilvist baktería hjá að minnsta kosti þriðjungi sjúklinga sem fara í gallblöðrutöku vegna gallblöðrubólgu og hægt er að rækta bakteríur frá sumum gallsteinum. Um er að ræða bakteríur frá meltingarvegi.^56,57 Algengustu bakteríur sem ræktast úr galli sjúklinga með gallblöðrubólgu eru E.coli, Enterococcus spp., Klebsiella spp., loftfælur og Pseudomonas spp.⁵⁸ Í um 5% tilfella er gallblöðrubólga ekki af völdum gallsteina og er þá talað um steinalausa gallblöðrubólgu (acalculous cholecystitis).⁴⁶ Orsakir steinalausrar gallblöðrubólgu eru rennslishindrun galls (líkt og við langvarandi föstu eða gjöf næringar í æð) eða skert blóðflæði til gallblöðru vegna alvarlegra veikinda, svo sem eftir stórar aðgerðir, slys, bruna, lost, dvöl á gjörgæslu og sýklasótt.⁵⁹ Við bráða lifrarbólgu getur gallblöðruveggur virst þykknaður og svipað til steinalausrar gallblöðrubólgu. Þetta ástand gengur þó til baka þegar lifrarbólgan hjaðnar.^60,61

Einkenni sjúklinga með gallblöðrubólgu eru kviðverkur í hægri, efri hluta kviðar og oft fylgir lystarleysi, ógleði eða uppköst. Sjúklingur getur haft hita og eymsli eru við þreifingu. Hvít blóðkorn og CRP (C-reactive protein) eru oftast hækkuð (tafla I). Sumir hafa einnig hækkun á lifrarprófum þó ekki sé til staðar flæðishindrun í megingallrás og er það talið geta verið vegna ósértækrar viðbragðslifrarbólgu (reactive hepatitis) og verða lifrarpróf eðlileg eftir að gallblöðrubólgan hefur verið meðhöndluð.^62,63

Gallsteinabrisbólga (biliary pancreatitis)

Gallsteinar eru algeng orsök fyrir bráðri brisbólgu. Birtingarmynd brisbólgu er mismunandi en í flestum tilfellum er um væga sjúkdómsmynd að ræða en hún getur hins vegar verið mjög alvarleg.^64,65 Gallsteinabrisbólga verður þegar gallsteinn fer úr gallblöðrunni og niður í megingallrásina og veldur þar hindrun á flæði gallsins og flæði brissafans frá brisrásinni (pancreatic duct). Þegar brissafinn kemst ekki út í meltingarveginn eykst þrýstingur í briskirtlinum og það fer af stað stjórnlaus losun á meltingarensímum hans. Smærri steinar fara yfirleitt af sjálfsdáðum niður í skeifugörn en sumir stærri steinar geta setið fastir og geta þá leitt til gallrásarbólgu og/eða brisbólgu.^66,67

Sjúklingar lýsa verk efst í kviðarholinu sem oft leiðir aftur í bak ásamt lystarleysi, ógleði og stundum uppköstum. Þeir geta haft hita, eymsli við þreifingu og hækkun á hvítum blóðkornum og CRP ásamt því að lifrarpróf geta verið hækkuð. Til að geta sett greininguna þarf þó auk kviðverks að vera til staðar að minnsta kosti þreföld hækkun á amýlasa og/eða lípasa í blóði (tafla I) eða dæmigert útlit brisbólgu á myndrannsókn.^68,69 Amýlasi og lípasi hafa stuttan helmingunartíma og henta ekki til að fylgja eftir þróun brisbólgu né segja þessar blóðprufur nokkuð til um alvarleika hennar.⁷⁰ Styðjast má við CRP til að fylgja eftir þróun brisbólgu og þá finnast ýmis stigunarkerfi, líkt og APACHE II (acute physiology and chronic health evaluation II), Ranson og BISAP (bedside index of severity in acute pancreatitis), sem eru notuð til að reyna að bera fljótt kennsl á þá sjúklinga sem geta orðið alvarlega veikir vegna brisbólgu.^64,68

Gallrásarsteinar (choledochal stones)

Allt að 20% sjúklinga sem fara í gallblöðrutöku hafa við aðgerðina steina í megingallrás en um 10% sjúklinga með steina í megingallrás eru einkennalausir. Einkenni koma fram ef steinninn eða steinarnir valda flæðishindrun á galli út í skeifugörn. Ef steinar eru stærri en fjórir millimetrar geta þeir verið of stórir til að komist í gegnum lifrar- og brisrásarbiðu niður í skeifugörn og sitja þá þar fastir.⁷¹

Einkenni sjúklinga eru oft svipuð einkennum þeirra sem fá gallsteinakast, það er kviðverkur sem getur varað nokkrar klukkustundir. Ólíkt sjúklingum með gallsteinakast er oftast hækkun á alkalískum fosfatasa (ALP) og/eða bilirúbíni hjá sjúklingum með gallrásarstein (tafla I). Nýleg íslensk rannsókn sýndi jafnframt fram á að meira en helmingur sjúklinga hafði verulega hækkun á alanín-amínótransferasa (ALAT).⁷² Þá er megingallrásin víð á myndrannsóknum.^73,74 Sjúklingur getur haft gallrásarstein þrátt fyrir að hafa farið í gallblöðrutöku og hefur þá steinninn ekki fundist við fyrstu uppvinnslu. Tíðni þess að greinast með gallrásarstein eftir gallblöðrutöku á Landspítala er 2-3%.⁷⁵

Gallrásarbólga (cholangitis)

Um 6-9% sjúklinga sem leggjast inn með gallsteinasjúkdóm hafa gallrásarbólgu. Gallrásarbólga verður þegar gallrásarsteinn (eða aðrar orsakir hindrunar í megingallrás) veldur flæðishindrun og sýkingu. Flæðishindrun eykur líkur á að bakteríur komist í megingallrásina, fjölgi sér og valdi sýkingu. Sýkingin getur verið staðbundin í gallrás eða náð út í blóðrásina vegna aukins þrýstings í galltrénu.⁷⁶ Bakteríutegundir sem valda gallrásarbólgu eru oft þær sömu og valda gallblöðrubólgu og er talið að þær komist upp í megingallrásina frá skeifugörn.⁹

Einkenni sem sjúklingar hafa eru kviðverkir undir hægri rifjaboga og við skoðun hafa þeir hita og hækkað bilirúbín í blóði sem veldur gulu í augum og í húð (tafla I). Þessi þrjú teikn eru kölluð þrenna Charcots (Chartcot‘s triad). Gallrásarbólga er alvarlegur sjúkdómur sem getur valdið losti með lágum blóðþrýstingi og skertri meðvitund og er þá talað um að einkennin myndi fimmu Reynolds (Reynold‘s pentad).^9,31,77 Nýlegar alþjóðlegar leiðbeiningar mæla þó með því að nota víðari greiningarskilmerki vegna tiltölulega lágs næmis þrennu Charcots. Hafi sjúklingur hita, kölduhroll eða merki um sýkingu samkvæmt blóðprufu ásamt gulu, brengluðum lifrarprófum, víðu galltré eða sýnilegri orsök flæðishindrunar á myndrannsókn er líklegt að hann sé með gallrásarbólgu.⁷⁶

Garnastífla af völdum gallsteins (gallstone ileus)

Garnastífla af völdum gallsteins er sjaldgæfur fylgikvilli og gerist hjá tæplega einu prósenti sjúklinga með gallsteina. Þetta er einnig sjaldgæf orsök garnastíflu en algengi eykst með hærri aldri. Garnastífla vegna gallsteins kemur þrisvar sinnum oftar fyrir hjá konum en körlum og um helmingur sjúklinga hafa haft gallblöðrubólgu áður. Við langvarandi eða endurtekna gallblöðrubólgu getur myndast fistill milli gallblöðru og garnar. Algengast er að fistillinn myndist milli gallblöðru og skeifugarnar og að stíflan verði neðst í dausgörninni (mynd 5).⁷⁸ Einn eða fleiri gallsteinar geta þá farið frá gallblöðrunni og niður mjógirnið. Steinn sem er stærri en tveir og hálfur sentimetri getur fest og valdið stíflu.⁷⁹

Mynd 5. Tölvusneiðmynd sýnir garnastíflu af völdum gallsteins. Örin bendir á gallsteina í gallblöðru og örvaroddur á gallsteina í mjógirni.

Sjúklingar koma inn með skyndilega þenslu á kvið, ógleði, uppköst, hægðastopp og kviðverki. Við skoðun eru þeir þurrir og hafa dæmigerð teikn garnastíflu, þaninn kvið og lágstemmd eða upphafin garnahljóð.^80,81 Sjúklingarnir hafa oftast ekki hita eða hækkun á hvítum blóðkornum og CRP í blóði, en ef svo er getur það verið vísbending um að komið sé drep í görn.⁸²

Separ í gallblöðru og gallblöðrukrabbamein

Separ geta myndast í gallblöðru en þeir eru í raun ekki afleiðing gallsteina heldur eru þeir oft misgreindir sem gallsteinar fyrir aðgerð. Þá er sepum lýst á myndrannsókn sem síðan reynast vera gallsteinar.⁸³ Sepum má skipta í tvo flokka, sanna sepa (true polyps) og falssepa (pseudo polyps). Sannir separ eru góðkynja kirtilæxli (adenoma) og kirtilkrabbamein (adenocarcinoma). Falssepar eru til dæmis ofvöxtur í slímhimnu (hyperplastic polyp) og kólesterólsepar sem eru afleiðing mikils kólesteróls í galli.^84,85 Gallsteinar hafa verið taldir áhættuþáttur fyrir þróun krabbameins í gallblöðrunni og þá sérstaklega stórir, þungir steinar sem eru til staðar í lengri tíma. Nýlegar rannsóknir hafa þó sýnt að ef til vill eru það ekki gallsteinarnir sjálfir sem eru áhættuþáttur heldur mynda sumir einstaklingar með gallsteina ofvirkar dælur (efflux pumps) í lifrarfrumum sem seyta kólesteróli í gallið en geta einnig seytt krabbameinsvaldandi efnum. Það skýrir að landfræðilegur munur á tíðni gallblöðrukrabbameins fylgir ekki tíðni gallsteina.⁸⁶ Birtingarmynd gallblöðrukrabbameins getur verið svipuð einkennum fylgikvilla gallsteina eða annarra krabbameina í galltré og því er frekari uppvinnsla með myndrannsókn nauðsynleg. Oft greinast gallblöðrukrabbamein þó ekki fyrr en við vefjarannsókn eftir gallblöðrutöku.⁸⁷ Þá er ekki víst að grunur hafi verið um krabbamein fyrir aðgerð en íslensk rannsókn sýndi að í tæplega helmingi tilfella gallblöðrukrabbameins höfðu sjúklingar farið í gallblöðrutöku vegna þess að þeir voru taldir vera með gallblöðrubólgu en ekki krabbamein.⁸⁸

Myndrannsóknir

Ómskoðun

Ómskoðun hefur lengi verið aðalmyndrannsóknin við mat og greiningu á gallsteinum og ætti ávallt að vera fyrsta rannsókn við grun um gallsteina. Ómskoðun er aðgengileg, ódýr og án fylgikvilla. Til að rannsaka gallblöðruna er ákjósanlegt að sjúklingurinn hafi fastað í um 8 klukkustundir svo gallblaðran fyllist og þenjist út, sem auðveldar skoðun. Rannsóknina er hægt að framkvæma á röntgendeild eða við rúm sjúklings.^89,90 Tæknin er einföld en gæði niðurstaðna eru háð þeim sem framkvæmir rannsóknina. Gallsteinar í gallblöðru gefa af sér skugga og eru hreyfanlegir í blöðrunni, sem sést ef sjúklingur er látinn færa sig til. Einnig er hægt að sjá hvort steinn situr fastur í gallblöðruhálsi eða megingallrás og meta vídd galltrés. Þá má greina gallblöðrubólgu ef gallblöðruveggurinn er þykknaður og lagskiptur, gallblaðran of þanin og vökvi eða bjúgur í kringum hana.⁹¹ Næmi rannsóknarinnar er um 81% og sértæki 83% en getur verið enn hærra ef reyndur röntgenlæknir framkvæmir hana.⁹²

Segulómun af gall- og brisrás (magnetic resonance
cholangiopancreatography, MRCP)

Segulómun má beita við greiningu á gallsteinum í gallblöðru og megingallrás. Við segulómun er hegðun vetnisatóma nýtt en hún er mismunandi í vökva og mjúkvefjum. Megingall- og brisrás eru vökvafylltar og á mynd er metin vídd þeirra og leitað að truflun eða vöntun á umræddu vökvamerki sem leiðir líkur að gallstein í megingallrás (filling defect). Rannsóknin er yfirleitt notuð ef klínískur grunur er um gallrásarstein þar sem erfitt getur verið að greina slíka með hefðbundinni ómskoðun.^93,94 Segulómun hefur gott næmi í greiningu gallrásarsteina, er aðgengileg á flestum stærri sjúkrahúsum og felur ekki í sér neina jónandi geislun fyrir sjúklinginn. Rannsóknin tekur lengri tíma en ómskoðun eða tölvusneiðmynd af kvið.⁹⁵ Næmi rannsóknarinnar er 93% og sértæki 96%.⁹⁶ Í íslenskri rannsókn þar sem farið var yfir allar segulómanir af gall- og brisrás yfir 6 ára skeið var sýnt fram á 93% neikvætt forspárgildi. Segulómun er þannig góð rannsókn þegar á að útiloka að sjúklingur hafi gallrásarstein.⁹⁷

Tölvusneiðmynd

Gallsteinar hafa sama þéttleika og gallið í kringum þá og þar sem flestir gallsteinar eru kólesterólsteinar og innihalda lítið kalk sjást þeir ekki á tölvusneiðmyndum. Það er engu að síður stundum hægt að sjá móta fyrir þeim eða fyrirferð í gallblöðru eða megingallrás á tölvusneiðmynd. Til að greina á milli gallsteins og æxlis er mikilvægt að rannsóknin sé gerð með skuggaefni því gallsteinar hlaða ekki upp skuggaefni líkt og æxli.⁹⁸ Á tölvusneiðmyndum er hægt að sjá merki um bólgu í gallblöðruveggnum, hvort gallblaðra er þanin eða megingallrás víkkuð yfir 8 millimetra.⁹³ Tölvusneiðmynd með skuggaefni í æð er lykilrannsókn við greiningu á garnastíflu af völdum gallsteins. Þrenna Riglers er meinkennandi (pathognomonic) fyrir gallsteinagarnastíflu. Þá sést loft í galltré (pneumobilia), merki um garnastíflu og geislaþéttur (radio-opaque) gallsteinn í görn. Þrennan sést hjá allt að helmingi sjúklinga sem hafa gallsteinagarnastíflu. Sterkur grunur þarf alltaf að vakna um gallsteinagarnastíflu hafi sjúklingur loft í galltré ef hann hefur ekki undirgengist inngrip á galltré áður.⁹⁹ Næmi rannsóknarinnar til greiningar á gallsteinum er lágt en við greiningu á gallblöðrubólgu um 94% og sértæki 59%.¹⁰⁰

Sindurskönnun (scintigrafi, HIDA scan)

Fyrir tilkomu segulómunar var sindurskönnun notuð við greiningu á gallsteinasjúkdómi ef niðurstaða ómskoðunar var óljós en sjúklingur með dæmigerð einkenni gallsteina. Notuð er samsæta (isotope), 99m teknetíum-merkta hepatoiminodiacetic sýru (99mTc-HIDA) í blöndu með gallblöðruhreyfli (cholecystokinin) og fylgst með samdrætti gallblöðrunnar. Útstreymisbrot undir 80% er til merkis um skerta samdráttarhæfni gallblöðrunnar. Útstreymisbrotið skerðist eftir því sem sjúklingurinn hefur fleiri og stærri gallsteina. Rannsóknin er í dag mjög sjaldan notuð til greiningar á gallsteinum eða fylgikvillum þeirra, heldur notuð til greiningar á sjúkdómum sem leiða til skertrar gallblöðrustarfsemi og hreyfitruflana (hepatobiliary dyskinesia), truflunar á starfsemi þrengivöðva gall- og brisrásarbiðu (sphincter of Oddi dysfunction), meðfæddum göllum á galltré, svo sem gallgangalokun (biliary atresia), og við uppvinnslu fyrir lifrarígræðslu.^101,102 Næmi rannsóknarinnar er gott og í raun betra en við ómskoðun, eða 96%, og sértæki 90%. Ástæður þess að rannsóknin er ekki meira notuð er að hún er óaðgengileg á mörgum stöðum og krefst mikillar sérhæfingar starfsfólks við framkvæmd og úrlestur.¹⁰³

 

Ómskoðun með holsjá (endoscopic ultrasound, EUS)

Ómskoðun með holsjá er rannsókn sem framkvæmd er á speglunardeild af skurð- eða meltingarlækni með ómtæki tengdu magaspeglunartæki. Slík rannsókn getur gefið nákvæmari upplýsingar en hefðbundin ómskoðun af galltré, til að mynda nákvæmar upplýsingar um vídd megingallrásar og hvort steinn sé í megingallrás.¹⁰⁴ Næmi og sértæki ómskoðunar með holsjá er svipað og segulómunar af gallvegum. Það fer eftir aðgengi á hverjum stað fyrir sig ásamt mögulegum frábendingum hvor rannsóknin er notuð við greiningu á gallrásarsteinum. Sjúklingar með innilokunarkennd og ákveðnar gerðir gangráðs geta til dæmis ekki farið í segulómun en ekki er hægt að framkvæma EUS hjá sjúklingi sem hefur farið í magahjáveituaðgerð.^93,96 Rannsóknin er ífarandi og því ekki mikið notuð í þessum tilgangi þegar aðgengi að segulómun er gott.

 

Meðferð

Meðferð án skurðaðgerðar (conservative therapy)

Að bíða og sjá

Stærstur hluti sjúklinga með gallsteina er einkennalaus og hjá þeim er ekki mælt með neinni meðferð. Ekki er heldur mælt með að fjarlægja gallblöðruna hjá einkennalausum sjúklingum með þekkta gallsteina þegar kviðarholsaðgerð af annarri ástæðu er framkvæmd. Einu hóparnir þar sem mælt er með að íhuga gallblöðrutöku þrátt fyrir einkennaleysi er meðal frumbyggja Ameríku og barna með langvinnt rauðkornarof.⁴⁶

Lyfjameðferð

Hjá takmörkuðum hópi sjúklinga má reyna meðferð með gallsýru, úrsódeoxýkólík sýru (Ursochol^®), til að leysa upp steinana. Yfirleitt nær meðferðin bara að leysa upp hluta gallsteina sjúklings. Henni er eingöngu hægt að beita á kólesterólsteina.^105,106 Hún hefur takmarkaðan langtímaárangur þar sem 25% sjúklinga fá einkenni að nýju innan 5 ára. Þessari meðferð er nær eingöngu beitt hjá sjúklingum sem hafa mikil einkenni og eru ekki taldir hæfir í aðgerð.¹⁰⁷ Bólgueyðandi gigtarlyf (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) virðast hafa bestu verkjastillandi áhrifin á gallsteinaverki.⁴⁹

Gallblöðrubólgu er hægt að meðhöndla á íhaldssaman hátt með sýklalyfjum ef gallblöðrutaka er af einhverjum ástæðum ekki talin fýsileg, til dæmis vegna undirliggjandi sjúkdóma. Sú meðferð virkar í 80-90% tilvika. Meðferðarlengd er fjórir til 7 dagar. Sýklalyf skal velja með tilliti til þess hvaða bakteríur geta fundist í galli, sýklalyfjaónæmis á hverjum stað, alvarleika gallblöðrubólgunnar og sjúklingatengdra þátta eins og lifrar- og nýrnastarfsemi og mögulegs sýklalyfjaofnæmis.⁵⁸ Líkurnar á því að sjúklingurinn fái aftur gallsteinatengd vandamál eru þrjú til 47% og kemur bakslagið yfirleitt innan tveggja ára.¹⁰⁸ Sýklalyf eru einnig gefin, í völdum tilfellum, sem fyrirbyggjandi meðferð fyrir gallblöðrutöku.^58,109

Gallblöðrukeri

Ef sjúklingur hefur svæsna gallblöðrubólgu og ástand hans batnar ekki með sýklalyfjameðferð, skal íhuga ísetningu kera í gallblöðru. Mælt er með að leggja kerann gegnum húð og lifur í gallblöðru.¹¹⁰ Keri var notaður hjá 14% sjúklinga sem ekki fóru beint í skurðaðgerð samkvæmt nýlegri íslenskri rannsókn. Þessir sjúklingar voru eldri en þeir sem fóru í bráðaaðgerð og höfðu nær allir fylgisjúkdóma (comorbidity).¹¹¹

Gallrásarspeglun

 

Röntgenrannsókn á gallrásum og brisrás með holsjá (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)

Rannsóknin er framkvæmd af sérhæfðum speglunar- og/eða skurðlæknum með holsjá og getur nýst bæði sem greiningarrannsókn og meðferð. Notað er speglunartæki með hliðarsýn og röntgenarm til skyggningar og framkvæma má inngripið á speglunardeild eða skurðstofu með sjúkling í bak- eða hliðarlegu. Við greiningu er eingöngu sprautað skuggaefni í megingall- og/eða brisrás undir röntgenskyggningu og greinir rannsóknin í 95% tilvika gallrásarstein. Meðferðin felur í sér að gerður er totu- eða þrengisskurður (sphincterotomy) í þrengivöðva gall- og brisrásarbiðu (sphincter of Oddi). Steinar eru síðan fjarlægðir úr megingallrásinni með blöðru eða körfu.⁷⁷ Helsta ábending fyrir ERCP eru gallrásarsteinar og er hún aðalmeðferðin við þeim. Inngripið má framkvæma í sömu andrá og einstaklingurinn fer í gallblöðrutöku.¹¹² Bresk rannsókn sýndi að ef inngripið var framkvæmt á skurðstofu með gallblöðrutöku var legutími skemmri og minna um fylgikvilla ERCP en ef það var framkvæmt sitt í hvoru lagi.¹¹³ ERCP með totuskurði er einnig notað sem eina inngripið hjá sjúklingum með gallsteinabrisbólgu sem ekki eru metnir hæfir í gallblöðrutöku.⁶⁹ Sé ekki hægt að hreinsa megingallrásina að fullu er mælt með að setja stoðnet (stent) til að tryggja gallflæði og endurtaka speglun síðar.

ERCP er yfirleitt tiltölulega öruggt inngrip. Fylgikvillar eru þó vel skilgreindir, geta verið mjög alvarlegir og í versta falli banvænir. Algengustu fylgikvillarnir eru brisbólga og blæðingar. Tíðni brisbólgu eftir ERCP er um 3% og er skilgreind sem nýr eða versnandi kviðverkur ásamt þrefaldri hækkun á amýlasa og/eða lípasa sólarhring eftir ERCP, sem krefst þess að sjúklingur liggi tvo eða fleiri daga inni eftir rannsóknina.¹¹⁴ Þættir sem auka líkur á brisbólgu eftir ERCP eru meðal annars ungur aldur sjúklings, kvenkyn og fyrri saga um brisbólgu í kjölfar ERCP. Einnig ef erfitt var að þræða upp lifrar- og brisrásarbiðu eða ef leiðarinn leitar upp í brisrás í stað megingallrásar.^114,115

Skurðaðgerð

Gallblöðrutaka (cholecystectomy) er sú meðferð sem mælt er með hjá sjúklingum með einkennagefandi gallsteina. Aðgerðina má framkvæma bæði opið með þverskurði undir hægri rifjaboga eða um kviðsjá með fjórum 5-12 millimetra skurðum.

Í dag er aðgerðin aðallega framkvæmd með kviðsjá þar sem hún er örugg og sjúklingar eru fljótari að jafna sig eftir aðgerð og komast fyrr til vinnu en þegar aðgerðin er framkvæmd opin. Þá er vefjaskaði minni við kviðsjáraðgerð en við opna aðgerð, kostnaður minni í heildina og henni fylgir lægri dánartíðni.¹¹⁶ Opin aðgerð er helst framkvæmd ef ekki reynist unnt að framkvæma aðgerðina gegnum kviðsjá, eða ef grunur er um krabbamein í gallblöðru. Ástæður þess að ekki er unnt að framkvæma kviðsjáraðgerð geta verið óljós líffærafræði eða samvextir eftir fyrri aðgerðir eða sýkingar. Þar sem yfirleitt er byrjað með kviðsjáraðgerð geta ofangreindar ástæður leitt til þess að breyta þurfi yfir í opna aðgerð. Breytt er úr kviðsjáraðgerð í opna aðgerð í 12-16% tilfella.^55,111 Valaðgerðir eru oftast framkvæmdar sem dagaðgerðir, það er sjúklingur er útskrifaður heim aðgerðardag.

Sjúklingar sem hafa fengið eitt eða fleiri gallsteinakast ættu að vera metnir af skurðlækni með tilliti til gallblöðrutöku og boðin valaðgerð.¹¹⁷ Við bráða gallblöðrubólgu skal gera gallblöðrutöku brátt. Helst skal gera aðgerðina sem fyrst eftir greiningu en sænsk rannsókn sem skoðaði útkomu tæplega 90.000 gallblöðruaðgerða sýndi fram á að tíðni gallrásarskaða og dánartíðni var lægst hjá þeim sem fóru í gallblöðrutöku á innlagnardag eða innan tveggja daga frá innlögn.¹¹⁸ Algengt hefur verið að mæla með gallblöðrutöku innan þriggja sólarhringa frá upphafi einkenna.^119-121 Þriggja daga viðmið hefur almennt verið notað á Landspítala en nýjustu rannsóknir sýna að öruggt er að framkvæma aðgerðina allt að 7 dögum frá því að einkenni hófust. Bráð aðgerð leiðir til styttri legutíma, minni kostnaðar og kemur í veg fyrir endurkomu gallblöðrubólgu eða annarra gallsteinatengdra fylgikvilla.^55,122 Hjá sjúklingum með gallrásarstein eða gallrásarbólgu af völdum gallsteins er gallblöðrutaka ekki fyrsta meðferð heldur skal gera skurðaðgerð þegar gallrásarsteinn hefur verið fjarlægður.⁹ -Tveir þriðju sjúklinga með gallsteinabrisbólgu fá brisbólgu aftur ef þeir eru útskrifaðir áður en gallblaðran hefur verið fjarlægð. Þeir sem fá endurtekna gallsteinabrisbólgu hafa tvisvar sinnum fleiri legudaga og fá fleiri fylgikvilla en þeir sem fóru í gallblöðrutöku í fyrstu sjúkrahúslegunni. Þannig mæla nær allar leiðbeiningar með gallblöðrutöku í sömu legu ef sjúklingur hafði væga brisbólgu en annars innan 10 vikna frá útskrift.^69,123

Sjúklingar með garnastíflu af völdum gallsteins þurfa fæstir á gallblöðrutöku að halda. Leiðbeiningar mæla með að í þessum tilvikum sé görnin opnuð (enterotomy) og gallsteinn fjarlægður og látið þar við sitja þar sem varhugavert getur verið að eiga við fistilinn vegna mikillar bólgu og samvaxta.⁷⁹

Gat getur komið á gallblöðruna við gallblöðrutöku. Rannsóknir sýna mikinn mun á tíðni gallblöðrurofs í aðgerð, frá rúmu einu prósenti til 40%. Algengast er að gallblaðran rofni við eitt af lokaskrefum aðgerðarinnar þegar hún er losuð frá gallblöðrubeðnum í lifrinni.^124,125 Við rof á gallblöðrunni geta gall og gallsteinar fallið út í kviðarholið. Afleiðingar þess eru ýmsar, til að mynda lengir það aðgerðartímann að þurfa að finna og tína upp gallsteinana og soga og skola burtu gall. Gall er ertandi fyrir lífhimnuna og getur valdið verkjum. Þá geta bakteríur fundist bæði í galli og gallsteinum og geta týndir gallsteinar því valdið síðkomnum sýkingum í kviðarholi.^124-126 Sýkt gall sem kemst út í kviðarhol getur einnig valdið sýkingu í skurðsári.¹²⁷

Meðal alvarlegustu aðgerðarfylgikvilla er skaði á galltré. Mikilvægt er að skaðinn sé greindur og lagfærður í sömu aðgerð. Til greiningar er gerð galltrésmyndataka í aðgerðinni (intraoperative cholangiography) (mynd 6). Rannsóknir hafa verið misvísandi hvað varðar kerfisbundna notkun röntgenmynda af galltré í aðgerð. Svíar, meðal annarra, mæla með slíkri nálgun og hafa sýnt fram á lægri tíðni skaða á galltré.^128,129 Aðrar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þessi tengsl og mæla ekki með kerfisbundinni notkun á röntgen í aðgerð heldur einungis þegar grunur vaknar um að skaði hafi orðið. Röntgenmynd í aðgerð getur einnig aðstoðað við greiningu á gallrásarsteinum.^95,130 Nú er þó yfirleitt gerð segulómun fyrir aðgerð ef grunur er um stein í megingallrás. Ef gallrásarsteinar greinast í aðgerð má leggja leiðara eða stoðnet í megingallrás niður í skeifugörn. Þá er hægt að framkvæma ERCP á skurðarborðinu, eða við síðara tilfelli, með auðveldari hætti þar sem leiðarinn eða stoðnetið gerir þeim sem framkvæmir speglunina kleift að bera strax kennsl á lifrar- og brisrásarbiðuna. Þessi tækni kallast rendezvous ERCP og helsti kostur hennar er að tíðni brisbólgu í kjölfar ERCP er lægri en ef ERCP er gert án leiðara.^131,132

Mynd 6. Röntgenmynd af eðlilegu galltré í aðgerð. Skuggaefnið er dökkt á mynd og sést í gallblöðrurás (stutt ör), í megingallrás (fylltur örvaroddur), hægri og vinstri lifrargangi (langar örvar) sem og í skeifugörn (tómur örvaroddur).

Lokaorð

Fylgikvillar gallsteina eru algengir, hafa margvíslegar birtingarmyndir og innlögnum og aðgerðum vegna þeirra fer fjölgandi. Sjúklingar geta verið á öllum aldri og komið úr hvaða þjóðfélagshópi sem er. Uppvinnsla og greining krefst nákvæmni þar sem meðferð ólíkra fylgikvilla er mismunandi. Endanleg meðferð felst þó í gallblöðrutöku og ætti því að vísa sjúklingi til skurðlæknis þegar einkenni hafa gert vart við sig.

Þakkir

Höfundar vilja þakka Ionu Sjöfn Huntingdon Williams fyrir leyfi til notkunar á mynd af skiptingu lifrar í geira sem hún hannaði (mynd 1).

Heimildir

1. Peery AF, Crockett SD, Murphy CC, et al. Burden and Cost of Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Diseases in the United States: Update 2018. Gastroenterology 2019; 156: 254-72.e11. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.08.063 PMid:30315778 PMCid:PMC6689327

2. Bray F, Balcaen T, Baro E, et al. Increased incidence of cholecystectomy related to gallbladder disease in France: Analysis of 807,307 cholecystectomy procedures over a period of seven years. J Visc Surg 2019; 156: 209-15. https://doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2018.12.003 PMid:30573436

3. Enochsson L, Sandblom G, Österberg J, et al. [GallRiks 10 years. Quality registry for gallstone surgery have improved health care]. Lakartidningen 2015; 112: DCE6.

4. Aerts R, Penninckx F. The burden of gallstone disease in Europe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 Suppl 3: 49-53. https://doi.org/10.1046/j.0953-0673.2003.01721.x PMid:14531741

5. Everhart JE, Yeh F, Lee ET, et al. Prevalence of gallbladder disease in American Indian populations: findings from the Strong Heart Study. Hepatology 2002; 35: 1507-12. https://doi.org/10.1053/jhep.2002.33336 PMid:12029637

6. Stinton LM, Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and cancer. Gut Liver 2012; 6: 172-87. https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.2.172 PMid:22570746 PMCid:PMC3343155

7. Pogorelić Z, Aralica M, Jukić M, et al. Gallbladder Disease in Children: A 20-year Single-center Experience. Indian Pediatr 2019; 56: 384-6. https://doi.org/10.1007/s13312-019-1535-1 https://doi.org/10.1007/s13312-019-1518-2 PMid:30898989

8. Noviello C, Papparella A, Romano M, et al. Risk Factors of Cholelithiasis Unrelated to Hematological Disorders in Pediatric Patients Undergoing Cholecystectomy. Gastroenterology Res 2018; 11: 346-8. https://doi.org/10.14740/gr1058w PMid:30344805 PMCid:PMC6188030

9. Ahmed M. Acute cholangitis - an update. World J Gastrointest Pathophysiol 2018; 9: 1-7. https://doi.org/10.4291/wjgp.v9.i1.1 PMid:29487761 PMCid:PMC5823698

10. Abou-Khalil JE, Bertens KA. Embryology, Anatomy, and Imaging of the Biliary Tree. Surg Clin North Am 2019; 99: 163-74. https://doi.org/10.1016/j.suc.2018.12.005 PMid:30846027

11. Wang HH, Tiangang L, Portincasa P, et al. New insights into the role of Lith genes in the formation of cholesterol-supersaturated bile. Liver Res 2017; 1: 42-53. https://doi.org/10.1016/j.livres.2017.05.005

12. Itani M, Dubinsky TJ. Physical Chemistry of Bile: Detailed Pathogenesis of Cholelithiasis. Ultrasound Q 2017; 33: 229-36. https://doi.org/10.1097/RUQ.0000000000000287 PMid:28350710

13. Keplinger KM, Bloomston M. Anatomy and embryology of the biliary tract. Surg Clin North Am 2014; 94: 203-17. https://doi.org/10.1016/j.suc.2014.01.001 PMid:24679417

14. Vítek L, Carey MC. New pathophysiological concepts underlying pathogenesis of pigment gallstones. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36: 122-9. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2011.08.010 PMid:21978438 PMCid:PMC3311771

15. Tazuma S. Gallstone disease: Epidemiology, pathogenesis, and classification of biliary stones (common bile duct and intrahepatic). Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 1075-83. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2006.05.009 PMid:17127189

16. Di Ciaula A, Wang DQ, Portincasa P. An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34: 71-80. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000423 PMid:29283909

17. Rebholz C, Krawczyk M, Lammert F. Genetics of gallstone disease. Eur J Clin Invest 2018; 48: e12935. https://doi.org/10.1111/eci.12935 PMid:29635711

18. Bass G, Gilani SN, Walsh TN. Validating the 5Fs mnemonic for cholelithiasis: time to include family history. Postgrad Med J 2013; 89: 638-41. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2012-131341 PMid:23934104

19. Pak M, Lindseth G. Risk Factors for Cholelithiasis. Gastroenterol Nurs 2016; 39: 297-309. https://doi.org/10.1097/SGA.0000000000000235 PMid:27467059

20. Ansari-Moghaddam A, Khorram A, Miri-Bonjar M, et al. The Prevalence and Risk Factors of Gallstone Among Adults in South-East of Iran: A Population-Based Study. Glob J Health Sci 2015; 8: 60-7. https://doi.org/10.5539/gjhs.v8n4p60 PMid:26573029 PMCid:PMC4873599

21. Ko CW, Beresford SA, Schulte SJ, et al. Incidence, natural history, and risk factors for biliary sludge and stones during pregnancy. Hepatology 2005; 41: 359-65. https://doi.org/10.1002/hep.20534 PMid:15660385

22. Kolbeinsson HM, Harðardóttir H, Birgisson G, et al. Gallsteinasjúkdómar hjá þunguðum konum á Landspítala 1990-2010. Læknablaðið 2016; 102: 538-42. https://doi.org/10.17992/lbl.2016.12.110 PMid:27983515

23. Grimaldi CH, Nelson RG, Pettitt DJ, et al. Increased mortality with gallstone disease: results of a 20-year population-based survey in Pima Indians. Ann Intern Med 1993; 118: 185-190. https://doi.org/10.7326/0003-4819-118-3-199302010-00005 PMid:8417635

24. Biss K, Ho KJ, Mikkelson B, et al. Some unique biologic characteristics of the Masai of East Africa. N Engl J Med 1971; 284: 694-9. https://doi.org/10.1056/NEJM197104012841304 PMid:5107799

25. Everhart JE. Gallstones and ethnicity in the Americas. J Assoc Acad Minor Phys 2001; 12: 137-43.

26. Shaffer EA. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 981-996. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2006.05.004 PMid:17127183

27. Figueiredo JC, Haiman C, Porcel J, et al. Sex and ethnic/racial-specific risk factors for gallbladder disease. BMC Gastroenterol 2017; 17: 153. https://doi.org/10.1186/s12876-017-0678-6 PMid:29221432 PMCid:PMC5723039

28. Chang CM, Chiu THT, Chang CC, et al. Plant-Based Diet, Cholesterol, and Risk of Gallstone Disease: A Prospective Study. Nutrients 2019; 11: 335. https://doi.org/10.3390/nu11020335 PMid:30720747 PMCid:PMC6412457

29. Zhang JW, Xiong JP, Xu WY, et al. Fruits and vegetables consumption and the risk of gallstone diasease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019; 98: e16404. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000016404 PMid:31305451 PMCid:PMC6641782

30. Hemminki K, Hemminki O, Försti A, et al. Familial risks for gallstones in the population of Sweden. BMJ Open Gastroenterol 2017; 4: e000188. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2017-000188 PMid:29333277 PMCid:PMC5759740

31. Kimura Y, Takada T, Kawarada Y, et al. Definitions, pathophysiology, and epidemiology of acute cholangitis and cholecystitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007; 14: 15-26. https://doi.org/10.1007/s00534-006-1152-y PMid:17252293 PMCid:PMC2784509

32. Klass DM, Bührmann K, Sauter G, et al. Biliary lipids, cholesterol and bile synthesis: different adaptive mechanisms to dietary cholesterol in lean and obese subjects. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 895-905. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02836.x PMid:16573792

33. Lin IC, Yang YW, Wu MF, et al. The association of metabolic syndrome and its factors with gallstone disease. BMC Fam Pract 2014; 15: 138. https://doi.org/10.1186/1471-2296-15-138 PMid:25070766 PMCid:PMC4118643

34. Cruz-Monserrate Z, Conwell DL, Krishna SG. The Impact of Obesity on Gallstone Disease, Acute Pancreatitis, and Pancreatic Cancer. Gastroenterol Clin North Am 2016; 45: 625-37. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.07.010 PMid:27837777

35. Aune D, Vatten LJ. Diabetes mellitus and the risk of gallbladder disease: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Diabetes Complications 2016; 30: 368-73. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2015.11.012 PMid:26684168

36. Kim HS, Cho SK, Kim CS, et al. Big data and analysis of risk factors for gallbladder disease in the young generation of Korea. PLoS One 2019; 14: e0211480. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211480 PMid:30794560 PMCid:PMC6386282

37. Talha A, Abdelbaki T, Farouk A, et al. Cholelithiasis after bariatric surgery, incidence, and prophylaxis: randomized controlled trial. Surg Endosc 2019: Dec 19. https://doi.org/10.1007/s00464-019-07323-7

38. Manatsathit W, Leelasinjaroen P, Al-Hamid H, et al. The incidence of cholelithiasis after sleeve gastrectomy and its association with weight loss: A two-centre retrospective cohort study. Int J Surg 2016; 30: 13-8. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2016.03.060 PMid:27063855

39. Lim R, Beekley A, Johnson DC, et al. Early and late complications of bariatric operation. Trauma Surg Acute Care Open 2018; 3: e000219. https://doi.org/10.1136/tsaco-2018-000219 PMid:30402562 PMCid:PMC6203132

40. Morais M, Faria G, Preto J, et al. Gallstones and Bariatric Surgery: To Treat or Not to Treat? World J Surg 2016; 40: 2904-10. https://doi.org/10.1007/s00268-016-3639-2 PMid:27412630

41. Yardimci S, Coskun M, Demircioglu S, et al. Is Concomitant Cholecystectomy Necessary for Asymptomatic Cholelithiasis During Laparoscopic Sleeve Gastrectomy? Obes Surg 2018; 28: 469-73. https://doi.org/10.1007/s11695-017-2867-3 PMid:28803397

42. Hasan MY, Lomanto D, Loh LL, et al. Gallstone Disease After Laparoscopic Sleeve Gastrectomy in an Asian Population-What Proportion of Gallstones Actually Becomes Symptomatic? Obes Surg 2017; 27: 2419-23. https://doi.org/10.1007/s11695-017-2657-y PMid:28401383

43. Wanjura V, Sandblom G, Österberg J, et al. Cholecystectomy after gastric bypass-incidence and complications. Surg Obes Relat Dis 2017; 13: 979-87. https://doi.org/10.1016/j.soard.2016.12.004 PMid:28185764

44. Þórarinsdottir R, Pálmason V, Leifsson BG, et al. Árangur magahjáveituaðgerða á Íslandi 2001-2015. Læknablaðið 2016; 102: 426-32. https://doi.org/10.17992/lbl.2016.10.100 PMid:27813482

45. Sellers ZM, Thorson C, Co S, et al. Feeling the Impact of Long-Term Total Parenteral Nutrition. Dig Dis Sci 2017; 62: 3317-20. https://doi.org/10.1007/s10620-017-4588-9 PMid:28455563

46. Ibrahim M, Sarvepalli S, Morris-Stiff G, et al. Gallstones: Watch and wait, or intervene? Cleve Clin J Med 2018; 85: 323-31. https://doi.org/10.3949/ccjm.85a.17035 PMid:29634468

47. Shabanzadeh DM. Incidence of gallstone disease and complications. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34: 81-9. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000418 PMid:29256915

48. Gurusamy KS, Davidson BR. Surgical treatment of gallstones. Gastroenterol Clin North Am 2010; 39: 229-244, viii. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2010.02.004 PMid:20478484

49. Abraham S, Rivero HG, Erlikh IV, et al. Surgical and nonsurgical management of gallstones. Am Fam Physician 2014; 89: 795-802.

50. Lammert F, Gurusamy K, Ko CW, et al. Gallstones. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16024. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.24 PMid:27121416

51. Berger MY, van der Velden JJ, Lijmer JG, et al. Abdominal symptoms: do they predict gallstones? A systematic review. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 70-6. https://doi.org/10.1080/003655200750024560 PMid:10672838

52. Fraquelli M, Casazza G, Conte D, et al. Non-steroid anti-inflammatory drugs for biliary colic. Cochrane Database Syst Rev 2016; 9: CD006390. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006390.pub2 PMid:27610712 PMCid:PMC6457716

53. Di Ciaula A, Garruti G, Frühbeck G, et al. The Role of Diet in the Pathogenesis of Cholesterol Gallstones. Curr Med Chem 2019; 26: 3620-38. https://doi.org/10.2174/0929867324666170530080636 PMid:28554328

54. Gossman W, Dayal N, Meseeha M. Biliary colic. StatPearls publishing. 2019.

55. Halpin V. Acute cholecystitis. BMJ Clin Evid 2014; 2014: 0411.

56. Darkahi B, Sandblom G, Liljeholm H, et al. Biliary microflora in patients undergoing cholecystectomy. Surg Infect (Larchmt) 2014; 15: 262-5. https://doi.org/10.1089/sur.2012.125 PMid:24801654

57. Yun SP, Seo HI. Clinical aspects of bile culture in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Medicine (Baltimore) 2018; 97: e11234. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011234 PMid:29952986 PMCid:PMC6039604

58. Gomi H, Solomkin JS, Schlossberg D, et al. Tokyo Guidelines 2018: antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2018; 25: 3-16. https://doi.org/10.1002/jhbp.539 https://doi.org/10.1002/jhbp.560 https://doi.org/10.1002/jhbp.518 PMid:29090866

59. Balmadrid B. Recent advances in management of acalculous cholecystitis. F1000Res 2018; 7. https://doi.org/10.12688/f1000research.14886.1 PMid:30381792 PMCid:PMC6194724

60. Israel S, Fruchtman H, Hakimian D, et al. Ascites and Gallbladder Abnormalities are Frequent Findings in Adults with Hepatitis A Virus Infection. Isr Med Assoc J 2019; 21: 24-8.

61. Ormarsdóttir S, Möller PH, Óskarsdóttir AR, et al. Evrópufaraldur lifrarbólgu A á Íslandi árið 2017. Algengar breytingar í gallblöðru á myndgreiningu. Læknablaðið 2018; 104: 283-7. https://doi.org/10.17992/lbl.2018.06.188 PMid:29863480

62. Rahal MA, Rammal MO, Karaoui W, et al. Predictors of bile tree pathology in patients presenting with gallbladder disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2017; 29: 1017-21. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000000910 PMid:28520575

63. Chisholm PR, Patel AH, Law RJ, et al. Preoperative predictors of choledocholithiasis in patients presenting with acute calculous cholecystitis. Gastrointest Endosc 2019; 89: 977-983. e972. https://doi.org/10.1016/j.gie.2018.11.017 PMid:30465770

64. Chatila AT, Bilal M, Guturu P. Evaluation and management of acute pancreatitis. World J Clin Cases 2019; 7: 1006-20. https://doi.org/10.12998/wjcc.v7.i9.1006 PMid:31123673 PMCid:PMC6511926

65. Vidarsdottir H, Möller PH, Thorarinsdottir H, Björnsson ES. Acute pancreatitis: a prospective study on incidence, etiology, and outcome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 1068-75. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e3283640fc8 PMid:23839162

66. Vege SS, Whitcomb DC, Grover S. Management of acute pancreatitis. UpToDate. 2019.

67. Garber A, Frakes C, Arora Z, et al. Mechanisms and Management of Acute Pancreatitis. Gastroenterol Res Pract 2018; 2018: 6218798. https://doi.org/10.1155/2018/6218798 PMid:29736167 PMCid:PMC5875055

68. Waller A, Long B, Koyfman A, et al. Acute Pancreatitis: Updates for Emergency Clinicians. J Emerg Med 2018; 55: 769-79. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2018.08.009 PMid:30268599

69. Greenberg JA, Hsu J, Bawazeer M, et al. Clinical practice guideline: management of acute pancreatitis. Can J Surg 2016; 59: 128-40. https://doi.org/10.1503/cjs.015015 PMid:27007094 PMCid:PMC4814287

70. Lankisch PG, Burchard-Reckert S, Lehnick D. Underestimation of acute pancreatitis: patients with only a small increase in amylase/lipase levels can also have or develop severe acute pancreatitis. Gut 1999; 44: 542-4. https://doi.org/10.1136/gut.44.4.542 PMid:10075962 PMCid:PMC1727444

71. Reid J, Dolan R, Patel M, et al. Size of common bile duct stones on MRCP predicts likelihood of positive findings at ERCP. Surgeon 2017; 15: 119-22. https://doi.org/10.1016/j.surge.2015.11.001 PMid:26688059

72. Björnsson HK, Björnsson ES. A significant proportion of patients with choledocholithiasis have markedly elevated alanine aminotransferase. Scand J Gastroenterol 2019; 54: 1155-9. https://doi.org/10.1080/00365521.2019.1657177 PMid:31479284

73. McNicoll C, Pastorino A, Farocq U, et al. Choledocholithiasis. In: Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2018.

74. Copelan A, Kapoor BS. Choledocholithiasis: Diagnosis and Management. Tech Vasc Interv Radiol 2015; 18: 244-55. https://doi.org/10.1053/j.tvir.2015.07.008 PMid:26615165

75. Steinarsdóttir T, Valsdóttir EB, Möller PH. Gallrásarsteinar eftir gallblöðrutöku á Landspítala 2008-2011. Læknablaðið 2015; 101: 299-303. https://doi.org/10.17992/lbl.2015.06.30 PMid:26158534

76. Kiriyama S, Kozaka K, Takada T, et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteria and severity grading of acute cholangitis (with videos). J Hepatobiliary Pancreat Sci 2018; 25: 17-30. https://doi.org/10.1002/jhbp.512 PMid:29032610

77. Zimmer V, Lammert F. Acute Bacterial Cholangitis. Viszeralmedizin 2015; 31: 166-72. https://doi.org/10.1159/000430965 PMid:26468310 PMCid:PMC4569195

78. Halabi WJ, Kang CY, Ketana N, et al. Surgery for gallstone ileus: a nationwide comparison of trends and outcomes. Ann Surg 2014; 259: 329-35. https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e31827eefed PMid:23295322

79. Sertkaya M, Emre A, Akbulut S, et al. A typical gallstone ileus: Clinical, radiological and operational findings. Turk J Gastroenterol 2019; 30: 377-80. https://doi.org/10.5152/tjg.2018.18347 PMid:30457562 PMCid:PMC6453646

80. Ploneda-Valencia CF, Gallo-Morales M, Rinchon C, et al. Gallstone ileus: An overview of the literature. Rev Gastroenterol Mex 2017; 82: 248-54. https://doi.org/10.1016/j.rgmxen.2017.05.001 PMid:28433486

81. Erdas E, Medas F, Salaris C, et al. Gallstone ileus in elderly patients. Minerva Chirurgica 2018; 73: 620-2. https://doi.org/10.23736/S0026-4733.18.07718-0 PMid:29795064

82. Rami Reddy SR, Cappell MS. A Systematic Review of the Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment of Small Bowel Obstruction. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19: 28. https://doi.org/10.1007/s11894-017-0566-9 PMid:28439845

83. Pang L, Zhang Y, Wang Y, et al. Pathogenesis of gallbladder adenomyomatosis and its relationship with early-stage gallbladder carcinoma: an overview. Braz J Med Biol Res 2018; 51: e7411. https://doi.org/10.1590/1414-431x20187411 PMid:29791592 PMCid:PMC6002143

84. Taskin OC, Bellolio E, Dursun N, et al. Non-neoplastic Polyps of the Gallbladder: A Clinicopathologic Analysis of 447 Cases. Am J Surg Patho 2019; 44: 467-76. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001405 PMid:31725469

85. McCain RS, Diamond A, Jones C, et al. Current practices and future prospects for the management of gallbladder polyps: A topical review. World J Gastroenterol 2018; 24: 2844-52. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i26.2844 PMid:30018479 PMCid:PMC6048427

86. Pilgrim CH, Groeschl RT, Christians KK, et al. Modern perspectives on factors predisposing to the development of gallbladder cancer. HPB (Oxford) 2013; 15: 839-44. https://doi.org/10.1111/hpb.12046 PMid:23458506 PMCid:PMC4503280

87. Hickman L, Contreras C. Gallbladder Cancer: Diagnosis, Surgical Management, and Adjuvant Therapies. Surg Clin North Am 2019; 99: 337-55. https://doi.org/10.1016/j.suc.2018.12.008 PMid:30846038

88. Baldvinsdóttir B, Hauksson H, Haraldsdóttir KH. Gallblöðrukrabbamein á Íslandi 2004-2013. Læknablaðið 2017; 103: 179-83. https://doi.org/10.17992/lbl.2017.04.131 PMid:28401874

89. Tse KH, Luk WH, Lam MC. Pocket-sized versus standard ultrasound machines in abdominal imaging. Singapore Med J 2014; 55: 325-33. https://doi.org/10.11622/smedj.2014078 PMid:25017408 PMCid:PMC4294060

90. Kurzweil A, Martin J. Transabdominal ultrasound. 2019: 1-4.

91. Woo MY, Taylor M, Loubani O, et al. My patient has got abdominal pain: identifying biliary problems. Ultrasound 2014; 22: 223-8. https://doi.org/10.1177/1742271X14546181 PMid:27433223 PMCid:PMC4760551

92. Wertz JR, Lopez JM, Olson D, et al. Comparing the Diagnostic Accuracy of Ultrasound and CT in Evaluating Acute Cholecystitis. AJR Am J Roentgenol 2018; 211: W92-W97. https://doi.org/10.2214/AJR.17.18884 PMid:29702020 PMCid:PMC6082629

93. Molvar C, Glaenzer B. Choledocholithiasis: Evaluation, Treatment, and Outcomes. Semin Intervent Radiol 2016; 33: 268-76. https://doi.org/10.1055/s-0036-1592329 PMid:27904245 PMCid:PMC5088099

94. Qiu Y, Yang Z, Li Z, et al. Is preoperative MRCP necessary for patients with gallstones? An analysis of the factors related to missed diagnosis of choledocholithiasis by preoperative ultrasound. BMC Gastroenterol 2015; 15: 158. https://doi.org/10.1186/s12876-015-0392-1 PMid:26577949 PMCid:PMC4650402

95. Zang J, Yuan Y, Zhang C, et al. Elective laparoscopic cholecystectomy without intraoperative cholangiography: role of preoperative magnetic resonance cholangiopancreatography - a retrospective cohort study. BMC Surg 2016; 16: 45. https://doi.org/10.1186/s12893-016-0159-9 PMid:27411676 PMCid:PMC4944431

96. Giljaca V, Gurusamy KS, Takwoingi Y, et al. Endoscopic ultrasound versus magnetic resonance cholangiopancreatography for common bile duct stones. Cochrane Database Syst Rev 2015: CD011549. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011549 PMCid:PMC6464848

97. Hjartarson JH, Hannesson P, Sverrisson I, et al. The value of magnetic resonance cholangiopancreatography for the exclusion of choledocholithiasis. Scand J Gastroenterol 2016; 51: 1249-56. https://doi.org/10.1080/00365521.2016.1182584 PMid:27181286

98. Petrescu I, Bratu AM, Petrescu S, et al. CT vs. MRCP in choledocholithiasis jaundice. J Med Life 2015; 8: 226-31.

99. Chang L, Chang M, Chang HM, et al. Clinical and radiological diagnosis of gallstone ileus: a mini review. Emerg Radiol 2018; 25: 189-96. https://doi.org/10.1007/s10140-017-1568-5 PMid:29147883 PMCid:PMC5849656

100. Kiewiet JJ, Leeuwenburgh MM, Bipat S, et al. A systematic review and meta-analysis of diagnostic performance of imaging in acute cholecystitis. Radiology 2012; 264: 708-20. https://doi.org/10.1148/radiol.12111561 PMid:22798223

101. Thiyagarajan M, Kamaraj E, Navrathan N, et al. Role of 99mTc-HIDA Scan for Assessment of Gallbladder Dyskinesia and Comparison of Gallbladder Dyskinesia with Various Parameters in Laparoscopic Cholecystectomy Patients. Minim Invasive Surg 2019; 2019: 5705039. https://doi.org/10.1155/2019/5705039 PMid:30906595 PMCid:PMC6393923

102. Lambie H, Cook AM, Scarsbrook AF, et al. Tc99m-hepatobiliary iminodiacetic acid (HIDA) scintigraphy in clinical practice. Clin Radiol 2011; 66: 1094-105. https://doi.org/10.1016/j.crad.2011.07.045 PMid:21861996

103. Kaoutzanis C, Davies E, Leichtle SW, et al. Is hepato-imino diacetic acid scan a better imaging modality than abdominal ultrasound for diagnosing acute cholecystitis? Am J Surg 2015; 210: 473-82. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2015.03.005 PMid:26033359

104. Sharma M, Somani P, Sunkara T. Imaging of gall bladder by endoscopic ultrasound. World J Gastrointest Endosc 2018; 10: 10-5. https://doi.org/10.4253/wjge.v10.i1.10 PMid:29375736 PMCid:PMC5768998

105. Tazuma S, Unno M, Igarashi Y, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for cholelithiasis 2016. J Gastroenterol 2017; 52: 276-300. https://doi.org/10.1007/s00535-016-1289-7 PMid:27942871

106. Hyun JJ, Lee HS, Kim CD, et al. Efficacy of Magnesium Trihydrate of Ursodeoxycholic Acid and Chenodeoxycholic Acid for Gallstone Dissolution: A Prospective Multicenter Trial. Gut Liver 2015; 9: 547-55. https://doi.org/10.5009/gnl15015 PMid:26087862 PMCid:PMC4478000

107. Bellows CF, Berger DH, Crass RA. Management of gallstones. Am Fam Physician 2005; 72: 637-42.

108. Loozen CS, Oor JE, van Ramshorst B, et al. Conservative treatment of acute cholecystitis: a systematic review and pooled analysis. Surg Endosc 2017; 31: 504-15. https://doi.org/10.1007/s00464-016-5011-x PMid:27317033

109. Bari H, Khan MR, Shariff AH. Antibiotics in acute calculous cholecystitis - do Tokyo guidelines influence the surgeons' practices? J Pak Med Assoc 2017; 67: 670-6.

110. Bagla P, Sarria JC, Riall TS. Management of acute cholecystitis. Curr Opin Infect Dis 2016; 29: 508-13. https://doi.org/10.1097/QCO.0000000000000297 PMid:27429137

111. Hjaltadóttir K, Haraldsdottir KH, Hannesson PH, Möller PH. Ísetning á kera við gallblöðrubólgu á Landspítala 2010-2016. Læknablaðið 2019; 105: 171-6. https://doi.org/10.17992/lbl.2019.04.226 PMid:30932875

112. Enochsson L, Swahn F, Arnelo U, et al. Nationwide, population-based data from 11,074 ERCP procedures from the Swedish Registry for Gallstone Surgery and ERCP. Gastrointest Endosc 2010; 72: 1175-84.e1171-1173. https://doi.org/10.1016/j.gie.2010.07.047 PMid:20970787

113. Gurusamy K, Sahay SJ, Burroughs AK, et al. Systematic review and meta-analysis of intraoperative versus preoperative endoscopic sphincterotomy in patients with gallbladder and suspected common bile duct stones. Br J Surg 2011; 98: 908-16. https://doi.org/10.1002/bjs.7460 PMid:21472700

114. Talukdar R. Complications of ERCP. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2016; 30: 793-805. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2016.10.007 PMid:27931637

115. Syrén EL, Sandblom G, Eriksson S, et al. Postoperative rendezvous endoscopic retrograde cholangiopancreaticography as an option in the management of choledocholithiasis. Surg Endosc 2019; Nov 25. https://doi.org/10.1007/s00464-019-07272-1 PMid:31768727

116. Wu XD, Tian X, Liu MM, et al. Meta-analysis comparing early versus delayed laparoscopic cholecystectomy for acute cholecystitis. Br J Surg 2015; 102: 1302-13. https://doi.org/10.1002/bjs.9886 PMid:26265548

117. Lamberts MP. Indications of cholecystectomy in gallstone disease. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34: 97-102. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000419 PMid:29256914

118. Blohm M, Österberg J, Sandblom G, et al. The Sooner, the Better? The Importance of Optimal Timing of Cholecystectomy in Acute Cholecystitis: Data from the National Swedish Registry for Gallstone Surgery, GallRiks. J Gastrointest Surg 2017; 21: 33-40. https://doi.org/10.1007/s11605-016-3223-y PMid:27649704 PMCid:PMC5187360

119. Khalid S, Iqbal Z, Bhatti AA. Early Versus Delayed Laparoscopic Cholecystectomy For Acute Cholecystitis. J Ayub Med Coll Abbottabad 2017; 29: 570-3.

120. Wiggins T, Markar SR, MacKenzie H, et al. Optimum timing of emergency cholecystectomy for acute cholecystitis in England: population-based cohort study. Surg Endosc 2019; 33: 2495-502. https://doi.org/10.1007/s00464-018-6537-x PMid:30949811 PMCid:PMC6647372

121. Okamoto K, Suzuki K, Takada T, et al. Tokyo Guidelines 2018: flowchart for the management of acute cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2018; 25: 55-72. https://doi.org/10.1002/jhbp.516 PMid:29045062

122. Schuld J, Glanemann M. Acute Cholecystitis. Viszeralmedizin 2015; 31: 163-5. https://doi.org/10.1159/000431275 PMid:26468309 PMCid:PMC4569253

123. da Costa DW, Bouwense SA, Schepers NJ, et al. Same-admission versus interval cholecystectomy for mild gallstone pancreatitis (PONCHO): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2015; 386: 1261-8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00274-3

124. Jabbari Nooghabi A, Hassanpour M, Jangjoo A. Consequences of Lost Gallstones During Laparoscopic Cholecystectomy: A Review Article. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2016; 26: 183-92. https://doi.org/10.1097/SLE.0000000000000274 PMid:27258908

125. Altuntas YE, Oncel M, Haksal M, et al. Gallbladder perforation during elective laparoscopic cholecystectomy: Incidence, risk factors, and outcomes. North Clin Istanb 2018; 5: 47-53. https://doi.org/10.14744/nci.2017.88155 PMid:29607432 PMCid:PMC5864707

126. Matyjas T, Kaczka K, Witas H, et al. Cholelithiasis - always infected? Pol Przegl Chir 2017; 89: 23-6. https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.1086 PMid:28703118

127. Jain N, Neogi S, Bali RS, et al. Relationship of Gallbladder Perforation and Bacteriobilia with Occurrence of Surgical Site Infections following Laparoscopic Cholecystectomy. Minim Invasive Surg 2015; 2015: 204508. https://doi.org/10.1155/2015/204508 PMid:26605081 PMCid:PMC4641953

128. Törnqvist B, Strömberg C, Akre O, et al. Selective intraoperative cholangiography and risk of bile duct injury during cholecystectomy. Br J Surg 2015; 102: 952-8. https://doi.org/10.1002/bjs.9832 PMid:25919401

129. Photi ES, El-Hadi A, Brown S, et al. The Routine Use of Cholangiography for Laparoscopic Cholecystectomy in the Modern Era. JSLS 2017; 21: e2017.00032. https://doi.org/10.4293/JSLS.2017.00032 PMid:28951654 PMCid:PMC5610114

130. Lilley EJ, Scott JW, Jiang W, et al. Intraoperative cholangiography during cholecystectomy among hospitalized medicare beneficiaries with non-neoplastic biliary disease. Am J Surg 2017; 214: 682-6. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2017.06.021 PMid:28669532

131. Noel R, Arnelo U, Swahn F. Intraoperative versus postoperative rendezvous endoscopic retrograde cholangiopancreatography to treat common bile duct stones during cholecystectomy. Dig Endosc 2019; 31: 69-76. https://doi.org/10.1111/den.13222 PMid:29947437

132. Testoni PA, Mariani A, Aabakken L, et al. Papillary cannulation and sphincterotomy techniques at ERCP: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy 2016; 48: 657-83. https://doi.org/10.1055/s-0042-108641 PMid:27299638