Ritstjórnargrein

doi 10.17992/lbl.2020.11.603

Þann 24. október birtust í tímaritinu Science tvær greinar sem tengja minnkaða interferon (IFN) virkni við alvarleg veikindi af völdum sjúkdómsins COVID-19.^1,2 Í annarri rannsókninni voru mæld sjálfsmótefni gegn interferonum og í hinni erfðabreytileikar sem hafa áhrif á ónæmi gegnum IFN af týpu I.

IFN af týpu I eru frumuboðefni sem leggja til bæði ósértækt og frumubundið ónæmi gegn veirusýkingum. Viðtakar þeirra eru tjáðir víða og setja af stað tjáningu svokallaðra IFN-örvaðra erfðavísa. Hlutleysandi mótefni gegn IFN af týpu I finnast í sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með IFN- α2 eða IFN-β, í konum með rauða úlfa (Systemic lupus erythomatosus) og í nær öllum sjúklingum með sjálfsofnæmis fjölinnkirtla-heilkenni af gerð 1 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome type I, APS-1).

Paul Bastard og félagar nefna þrjá alvarlega veika COVID-19 sjúklinga með sögu um APS-1 sem ástæðu til þess að skoða nánar IFN-ónæmi af týpu I.¹ Þeir fundu sjálfsmótefni gegn IFN-α2, eða IFN-ω, meðal 13,7% sjúklinga með alvarlega lungnabólgu af völdum COVID-19 en aldrei meðal einstaklinga smitaðra af SARS-CoV-2 með væg einkenni og aðeins meðal 0,33% ósmitaðra. Þá voru 10,2% af alvarlega veikum sjúklingum með mótefni gegn IFN-α2, eða IFN-ω, með hlutleysandi sjálfsmótefni gegn þessum próteinum og gátu jafnvel hlutleyst veiruhemjandi virkni þeirra gegn SARS-CoV-2 í prófum í tilraunaglösum (in vitro). Margir þeirra voru líka með sjálfsmótefni gegn öðrum frumuboðefnum, þar með talið interferonum, en yfirleitt ekki hlutleysandi.

Hlutleysandi mótefni gegn IFN-α2, eða IFN-ω, fundust mun oftar meðal karla (12,5%) en kvenna (2,7%) og oftar meðal sjúklinga eldri en 65 ára (13,0%) en yngri (8,5%). Höfundarnir segja að þessi niðurstaða geti að hluta útskýrt hvers vegna karlar og eldra fólk veikist frekar en konur og yngra fólk. Ekki er að finna í greininni yfirlit yfir aldur og kynjadreifingu lítið veikra eða ósmitaðra, sem verður að teljast galli – munur á aldurs- og kynjadreifingu gæti útskýrt eitthvað af muninum á milli sjúklinga og annarra.

Seinni rannsóknin skoðaði erfðabreytileika sem spáð er að eyði virkni erfðavísa (loss-of-function variants) sem hafa verið tengdir við TLR3- og IRF7-háð IFN týpu I ónæmi gegn inflúensu.² Tíðni erfðabreytileika sem spáð er að eyði virkni þessara erfðavísa var síðan borin saman milli 659 sjúklinga með alvarlega COVID-19 lungnabólgu og 534 smitaðra einstaklinga með minni einkenni. Níu alvarlega veikir sjúklingar báru slíka erfðabreytileika en aðeins einn með minni einkenni (P með Fisher prófi = 0,028). Þessi niðurstaða er veik og hefði líklega ekki verið birt í virtu tímariti nema vegna þess hve vel hún rímar við niðurstöðu hinnar rannsóknarinnar. Á Íslandi er um það bil einn af hverjum 200 arfberi erfðabreytileika sem spáð er að eyði virkni einhverra þessara erfðavísa (gögn Íslenskrar erfðagreiningar).

Lykilspurningin er hvort sjálfsmótefni gegn IFN-próteinum eru afleiðing eða orsök alvarlegra COVID-19 veikinda. Höfundarnir álykta að tengslin sem þeir sjái séu sennilega orsök veikinda, byggt meðal annars á eftirfarandi: Sjálfsmótefni gegn interferonum fundust í sýnum úr hluta sjúklinga sem tekin voru áður en þeir sýktust. APS-1 sjúklingarnir þrír sem fengu alvarlega COVID-19 lungnabólgu höfðu áður myndað sjálfsmótefni gegn IFN. Loks þýða tengsl við erfðagalla í IFN-tengdum erfðavísum að slíkir gallar gera arfbera líklegri til að veikjast en aðra.

Stór alþjóðleg samgreining erfðafræðilegra tengslagreininga hefur fundið tengsl við algenga erfðabreytileika hjá IFNAR1-IFNAR2 og TYK2-erfðavísunum sem styðja þá kenningu að minnkað interferon-ónæmissvar auki alvarleika COVID-19 veikinda.³ Minni rannsóknir höfðu áður komist að svipaðri niðurstöðu, og meðal annars sýnt að hjá alvarlega veikum COVID-19 sjúklingum einkenndist svörun hvítra blóðkorna af verulega skertri IFN týpu I-myndun sem tengdist viðvarandi veirumagni í blóði og auknu IL-6- og TNFa-miðluðu bólgusvari.⁴ Í annarri rannsókn virtist alvarleiki veikinda COVID-19 sjúklinga tengjast auknu magni af interferon af týpu I og IFN af týpu III (IFN-λ) í lungum, en ekki í efri öndunarvegi, og í músum útsettum fyrir veiru-RNA mynduðu angafrumur í lungum IFN-λ sem olli skemmdum á lungnaþekjunni.⁵ Í heildina virðist minnkað IFN týpu I svar auka hættu á alvarlegum veikindum af völdum COVID-19.

Þessar niðurstöður hafa klínískt gildi því þær benda á að lyfjagjöf með IFN-α2 eða IFN-ω gæti minnkað alvarleg veikindi. Auk þess benda þær til að líta ætti á fólk með mælanlega minna magn interferon af týpu I eða með erfðabreytileika sem veikja interferona af týpu I ónæmissvar sem sérstakan áhættuhóp.

Heimildir

 

1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; eabd4585.

2. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; eabd4570.

3. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19 | medRxiv. medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.24.20200048v2 - október 2020.

4. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science 2020; 369: 718-24. https://doi.org/10.1126/science.abc6027 PMid:32661059 PMCid:PMC7402632

5. Broggi A, Ghosh S, Sposito B, et al. Type III interferons disrupt the lung epithelial barrier upon viral recognition. Science 2020; 369: 706-12. https://doi.org/10.1126/science.abc3545 PMid:32527925 PMCid:PMC7292499