Fræðigrein

10.17992/lbl.2020.10.601

Ágrip

Kona á fertugsaldri leitaði á bráðamóttöku með tveggja vikna sögu um versnandi höfuðverk og tvísýni. Hún hafði í um 8 ár leitað til lækna vegna þyngdaraukningar, sykursýki og háþrýstings og fengið ráðleggingar um heilbrigðan lífsstíl sem bar ekki árangur. Mænuástunga sýndi aukinn innankúpuþrýsting og segulómskoðun af höfði sýndi fyrirferð í heiladingli. Konan var talin hafa útlit sem samræmdist Cushing-heilkenni og við tók langt greiningarferli sem staðfesti Cushingsjúkdóm. Meðferðin var flókin og þurfti konan meðal annars að fara í aðgerð á kirtilæxli í heiladingli, meðferð með gammahníf og brottnám á nýrnahettum. Tilfellið sýnir algenga töf í greiningu Cushing-sjúkdóms.

Höfundar fengu samþykki sjúklings fyrir þessari umfjöllun og birtingu.

Greinin barst til blaðsins 3. september 2020, samþykkt til birtingar 23. september 2020.

Inngangur

Cushing-sjúkdómur (Cushing's disease, CD) er sjaldgæfur innkirtlasjúkdómur sem orsakast af ofseytingu nýrnahettuvaka (adrenal corticotropic hormone, ACTH) frá kirtilæxli (adenoma) í heiladingli. Þetta veldur óhindraðri framleiðslu á kortisóli sem leiðir til Cushing-heilkennis (Cushing‘s syndrome, CH). CH, með sínum kennimerkjum, er vel þekkt fyrirbæri sem er oftast orsakað af notkun sykurstera í meðferðartilgangi.¹ Einkenni CH eru fjölbreytt og birtingarmynd sjúkdómins breytileg (tafla I). Heilkenninu fylgir oftast þyngdaraukning með fitusöfnun á andliti, kvið, ofan á viðbeinum og baki. Ofgnótt kortisóls veldur þynningu á húð og því er algengt að sjúklingar hafi einkenni eins og húðslit, marbletti og lélegan gróanda í sárum. Þegar heilkennið stafar af aukinni framleiðslu á ACTH, verður húð sjúklinga einnig dekkri vegna samhliða framleiðslu sortufrumuvaka (melanocyte stimulating hormone, MSH), sem leiðir til aukinnar framleiðslu á melaníni í húð. Langvarandi ofseyting kortisóls veldur einnig rýrnun og máttleysi í vöðvum. Þetta veldur því að sjúklingar eiga oft erfitt með að ganga upp stiga og að rísa upp úr stól. Ofgnótt kortisóls raskar jafnframt jafnvægi kynhormóna hjá báðum kynjum. Hjá konum getur það leitt til ofloðgunar (hirsutism), óreglulegra tíða, tíðastopps og ófrjósemi. Karlar geta fundið fyrir getuleysi og minnkaðri kynhvöt. Geðræn vandamál eins og þunglyndi, kvíði, síþreyta, svefntruflanir og hverflyndi (emotional lability) fylgja jafnan CH.^2,3 Auk þess fylgir sjúkdómnum oft vitræn skerðing, með sértækri skerðingu á einbeitingu, orðaforða, leshraða og vinnsluminni.⁴ Ofseyting kortisóls virðist einnig hafa bein áhrif á uppbyggingu heilans. Rannsóknir með segulómskoðun á heila hafa sýnt að rúmmál dreka (hippocampus) og stórheila (cerebrum) minnkar, heilahol (ventricles) stækka og virkni í forennisberki (prefrontal cortex) minnkar hjá sjúklingum með CH.^5,6 Þessar geðrænu og taugafræðilegu breytingar virðast vera viðvarandi þrátt fyrir viðeigandi meðferð CD og sjúkdómshlé.^3-6

Sykursýki, háþrýstingur, hjartasjúkdómar, beinþynning og sýkingar eru einnig algengir fylgisjúkdómar (comorbidity) heilkennisins með tilheyrandi sjúkdómsbyrði og aukinni dánartíðni.

Tilfelli

Sagt er frá 38 ára gamalli konu sem leitaði á sjúkrahús á landsbyggðinni vegna alvarlegs höfuðverkjar og sjónsviðstruflana. Konan var með sögu um vefjagigt, insúlínháða sykursýki II, háþrýsting, sóra og sóragigt. Hún hafði stuttu áður leitað á bráðamóttöku Landspítala vegna mikils höfuðverkjar. Verkurinn byrjaði skyndilega og var verstur yfir ennisbeini. Uppvinnslan á bráðamóttöku var ómarkverð fyrir utan háþrýsting (151/98 mm Hg). Tölvusneiðmynd af höfði var metin eðlileg og blóðþrýstingurinn leiðréttist með verkjastillingu. Konan var útskrifuð í kjölfarið við betri líðan og fékk almennar ráðleggingar varðandi meðferð höfuðverkjar.

Tveimur vikum seinna leitaði hún á sjúkrahús á landsbyggðinni þar sem höfuðverkur hafði ágerst mikið. Hún var auk þess með versnandi ógleði, uppköst, tvísýni, þokusjón og var óstöðug á fótum. Taugaskoðun var eðlileg að undantekinni tvísýni í útlægu (lateral) sjónsviði. Fram kom að konan væri með mikla kviðlæga fitu, fitusöfnun á hnakka, kringluleitt andlit, nautssvíra (buffalo hump), dökkar litútfellingar í holhönd, sortusiggmein (acanthosis nigricans), aukinn hárvöxt í andliti og verulega rýra útlimi. Tölvusneiðmynd var án bráðra breytinga. Vegna gruns um sjálfvakinn innankúpuháþrýsting (idiopathic intracranial hypertension) og til að útiloka innanskúmsblæðingu (subarachnoidal hemorrhage) var framkvæmd mænuástunga sem sýndi aukinn innankúpuþrýsting upp á 32 mmH₂O (7-18 mmH₂O). Mænuvökvinn var eðlilegur.

Konunni var því vísað brátt á Landspítala og í tilvísun læknis var sérstaklega tekið fram að hún hefði útlit sem samræmdist CD og óskað eftir frekari uppvinnslu á því. Konan lagðist í kjölfarið inn á taugadeild Landspítala. Við taugaskoðun var lýst tvísýni til beggja hliða en önnur frávik fundust ekki og líkamsskoðun var lýst sem eðlilegri. Segulómskoðun af heila sýndi litla fyrirferð með ójafnri þéttni í heiladingli sem náði upp að sjóntaugum (mynd 1).

Mynd 1. Segulómmynd af heila sjúklings var framkvæmd sem liður í uppvinnslu á taugadeild. Myndin er T1 vigtuð í þykktarskurði og sýnir fyrirferð (ör) í heiladingli með misleitt útlit sem samrýmist blæðingu í heiladingulinn (LA. apoplexia hypophysis).

Einkenni konunnar gengu að mestu til baka í legunni án sértækrar meðferðar. Eftir nokkura daga legu útskrifaðist hún með endurkomu á göngudeild innkirtlalækninga og heila- og taugaskurðlækninga. Blóðprufur og sólarhrings þvagsafnanir sem teknar voru við útskrift sýndu eðlileg gildi kortisóls, ACTH og annarra hormóna. Vikurnar eftir útskrift fann konan fyrir almennt betri líðan, hafði betri stjórn á blóðsykri og insúlínþörf hennar minnkaði um helming. Auk þess hafði blóðþrýstingur lækkað og sórasjúkdómurinn orðið betri. Nokkrum mánuðum eftir útskrift fór konan aftur í segulómskoðun af heiladingli og var þá engin fyrirferð greinanleg (mynd 2).

Mynd 2. Segulómmynd 5 mánuðum síðar sýnir að fyrirferðin hefur horfið og þunnur heiladingull án sjúklegra breytinga situr nú í botni tyrkjasöðuls (LA. sella turcia).

Sterkur grunur var um að konan hefði CD með ACTH-seytandi æxli í heiladingli sem blætt hefði inn á (apoplexy) og orsakað bráðan höfuðverk og blæðingin hafi valdið því að æxlið hvarf á milli myndrannsóknanna.

Mánuðina eftir komuna á Landspítala voru gerðar ítrekaðar blóðmælingar á kortisóli og ACTH auk þvagsafnana án þess að hægt væri að staðfesta greiningu. Líðan hennar fór svo aftur versnandi. Hún fékk samfallsbrot í hrygg og sykurstjórnin fór versnandi og insúlínþörfin jókst. Hún var einnig með mjög versnandi andlega líðan, vöðvaverki og svefntruflanir. Húð fór að dökkna mikið. Fimmtán mánuðum eftir að grunur vaknaði fyrst um CD var sjúkdómurinn að lokum staðfestur. Þá mældist kortisól og ACTH tvöfalt hækkað í blóði og þvagi, auk þess sem engin bæling varð á kortisóli eftir tveggja daga lágskammta dexamethasonpróf (mynd 3).

Mynd 3A. Einkennandi líkamsmynd fyrir Cushings heilkenni. Miðlæg kviðfita með húðsliti, rýrir útlimir, tunglandlit, blóðroði í andliti og svitamyndun. Fitusöfnun ofan viðbeina.

Mynd 3B. Nautssvíri, fitusöfnun efst á baki á mótum hálshryggjar og brjósthryggjar. Fitusöfnun í andliti sem myndar tunglandlit, blóðroði í kinnum.

Mynd 3C. Miðlæg kviðfita með húðsliti sem er ekki með einkennandi bláma eins og oft er lýst.

Eftir greiningu sýndi ný segulómskoðun tveggja millimetra kirtilæxli í heiladingli sem óx inn í groppustokk (sinus cavernosa). Vöxtur æxlisins inn í groppustokk varð þess valdandi að ekki var mögulegt að framkvæma læknandi aðgerð. Vegna mikillar sjúkdómsbyrði var hins vegar ákveðið að framkvæma einkennaminnkandi aðgerð, þar sem hluti æxlisins var fjarlægður. Vefjameinarannsókn sýndi frumuríkt kirtilæxli (pituitary adenoma) með sterkt jákvæði við mótefnum gegn ACTH.

Gangur eftir aðgerð var án óvæntra fylgikvilla og byrjaði hún í kjölfarið með hýdrókortisón-uppbótarmeðferð eins og venja er. Á næstu 8 vikum eftir aðgerð reyndist ACTH-gildi í plasma áfram hátt og því var ákveðið að trappa út steragjöf. Í kjölfarið var mælt frítt kortisól í þvagsöfnunum sem reyndist einnig hækkað, eða við þreföld efri viðmiðunarmörk. Var því ljóst að enn væri til staðar virkt kirtilæxli sem olli offramleiðslu á kortisóli. Sex mánuðum eftir aðgerð fór konan því í meðferð erlendis með hnitmiðunargeislun (stereotactic radiosurgery) í gammahníf á óskurðtækar æxlisleifar sem voru til staðar í groppustokknum. Hún var einnig meðhöndluð með ketoconazol-töflum til að hefta framleiðslu líkamans á sykursterum. Meðferð með gammahníf getur tekið nokkur ár að skila klínískum árangri.⁷

Eftir geislameðferðina versnaði líðan konunnar og kortisól var áfram hækkað þrátt fyrir lyfjameðferð. Hún var með miklar melanínútfellingar í munni sem leiddu til sáramyndunar. Sykursýkisstjórn var komin úr böndunum og var hún með langtímasykur (HbA1c) upp á 9,9% (85 mmól/mól). Hún fékk annað samfallsbrot í brjósthrygg, var með versnandi vöðvasjúkdóm (myopathy) og ítrekaðar byltur vegna þessa. Andlegri líðan fór einnig hrakandi með svefntruflunum, kvíða og þunglyndi. Ljóst var að illa gekk að hafa stjórn á sjúkdómnum og byrði hans kominn yfir þolmörk sjúklings. Segulómskoðun af heiladingli sýndi ekki merki um endurkomu á kirtilæxli og ekki sáust merki um aðra meinsemd í sneiðmynd af brjóst- og kviðarholi. Því var ákveðið að bjóða henni brottnám á nýrnahettum til að stöðva stjórnlausa framleiðslu þeirra á kortisóli og þáði hún aðgerðina.

Fyrstu tvo mánuðina eftir aðgerð var líðan sjúklingsins almennt betri og fór langtímasykur úr 9,9% í 7,5% (85 í 58 mmól/mól). Hins vegar þróaði hún með sér Nelson-heilkenni þar sem blóðgildi ACTH jókst verulega mánuðina eftir aðgerð og húð hennar dökknaði meira. Nelson-heilkenni er þekktur fylgikvilli þessarar meðferðar. Hún fór einnig að finna fyrir auknum höfuðverkjum og ACTH var stöðugt hækkandi. Hún fór því í nýja segul-ómskoðun á heiladingli, hálfu ári eftir nýrnahettubrottnám, sem sýndi nú 5 mm fyrirferð í groppustokk. Var því ákveðið að endurtaka gammahnífsmeðferðina á kirtilæxlið og fór konan því aftur til útlanda í meðferð. Frá þeim tíma hefur hefur ACTH farið lækkandi og var í byrjun árs 2019 komið undir viðmiðunarmörk, 8 árum frá greiningu CD og þremur árum eftir seinni gammahnífsmeðferðina. Tímalínu atburða veikinda má sjá í töflu II.

Konan glímir enn við bakverki eftir samfallsbrotin vegna beinþynningar. Hún hefur getað dregið úr blóðþrýstingslyfjameðferð og sykurstjórn er orðin betri. Auk þess er virkni hennar orðin betri og getur hún nú reglulega hreyft sig og stundað tómstundir sem telst mikil framför frá fyrra horfi.

Umræða

Hér er lýst flóknu tilfelli ungs einstaklings með CD og mikinn fjölda fylgikvilla og fylgisjúkdóma. Konan hafði verið í efri mörkum meðalþyngdar, en í kringum þrítugt fór hún að þyngjast og fitusöfnun varð meira kviðlæg. Konan leitaði endurtekið til lækna vegna þyngdaraukningarinnar og fékk almennar leiðbeiningar um mataræði og hreyfingu. Á sama tíma greindist hún með sykursýki og háþrýsting. Sykursýkin varð á tveimur árum insúlínháð og þurfti tveggja lyfja meðferð við háþrýstingnum. Vegna þessa má teljast líklegt að konan hafi verið með ACTH-seytandi æxli í heiladingli sem olli CH í að minnsta kosti 8 ár fyrir fyrstu komu á Landspítala. Grunur um CD vaknaði þegar blæddi inn á kirtilæxlið með tilheyrandi einkennum. Konan reyndist vera með hækkaðan innankúpuþrýsting, en honum hefur verið lýst hjá sjúklingum með bráða nýrnahettubilun.⁸ Tilviljun réði því að læknir með sérfræðiþekkingu á CD stóð vaktina á umræddu landsbyggðarsjúkrahúsi og óskaði sérstaklega eftir uppvinnslu á sjúkdómnum. Töluverðan tíma tók að staðfesta greininguna, en líklegt er að eftir að blæddi inn á kirtilæxlið hafi megnið af æxlisfrumunum drepist og ACTH-framleiðsla æxlisins hafi tímabundið stöðvast. Kortisól var því innan lífeðlisfræðilegra marka til lengri tíma. Þetta gæti útskýrt betri líðan og betri sykurstjórn fyrstu mánuðina eftir atvikið.

Meðferð CH felst í því að fjarlægja orsakaþáttinn. Í CD þarf því að fjarlægja kirtilæxlið í heiladingli með skurðaðgerð. Í slíkri aðgerð þarf að nálgast æxlið í gegnum fleygbeinskút (transsphenoidal). Skurðaðgerðin er framkvæmd undir smásjá eða með hjálp holsjár og nýtir aðgengi í gegnum nefhol. Fjarlægður er beinbútur úr miðsnesi (nasal septum) til að auðvelda aðgengi. Frá nefholi er opnað inn í fleygbeinskút (sphenoid sinus) sem gefur aðgengi að botni söðuls (sella) og æxlið fjarlægt þaðan. Að lokum er beinbúturinn sem fjarlægður var úr miðsnesi notaður til að loka söðlinum.

Í þessu tilfelli var ljóst að æxlið var ekki skurðtækt vegna legu sinnar í groppustokki og því gripið til þess ráðs að senda konuna til útlanda í meðferð með gammahníf og geisla þann hluta æxlisins sem ekki náðist að fjarlægja með skurðaðgerð. Slík meðferð tekur að meðaltali 14 mánuði að skila meðferðarárangri og er að skila árangri í mörg ár.⁷

Í ljósi einkenna og ástands sjúklings var ekki talið ásættanlegt að bíða eftir meðferðarárangri gammahnífsins og því framkvæmt tví-hliða nýrnahettubrottnám rúmum 15 mánuðum eftir gamma-hnífs-meðferðina. Í dag er sjaldgæft að nýrnahettubrottnám sé nýtt sem meðferðarúrræði við CD. Slík aðgerð er þó stundum fram-kvæmd þegar lyfjameðferð og aðgerð á heiladingli skila ófull-nægjandi meðferðarárangri.⁹ Aðgerðin veldur algerum skorti á kortisóli (sykursteri) og aldosteróni (saltsteri). Þessi hraða minnkun á kortisóli getur leitt til Nelson-heilkennis, þar sem neikvæð afturvirkni kortisóls á kirtilæxlið og þar með framleiðslu á ACTH stöðvast, húð dökknar og kirtilæxli stækkar.

Þess má geta að auk CD og fylgikvilla sjúkdómsins er konan með erfiðan sóra sem hefur breyst í kringum versnanir og bata á CD. Hún hefur þegið flókna meðferð við þeim sjúkdómi samhliða allri meðferð við CD og verið meðhöndluð með líftæknilyfjum. Hvað aðra meðferðarkrefjandi fylgikvilla CD varðar er hún með háþrýsting, sykursýki, hækkaða blóðfitu, beinþynningu, þunglyndi og svefnvanda. Hún þarf ævilanga uppbótarmeðferð með kortisóli og flúdrókortisóni (saltsteri) vegna brottnáms nýrnahetta.

CD er sjaldgæfur sjúkdómur sem auðvelt er að missa af vegna hægs framgangs einkenna. Á Íslandi hefur árlegt nýgengi CD verið 1,5 á hverja 1 milljón íbúa á árunum 1955-2009, með nýgengi frá 0-2,6 á ári með vaxandi nýgengi síðustu áratugi rannsóknarinnar.¹⁰ Í nýrri rannsókn frá Svíþjóð er nýgengi CD metið 1,5 tilfelli á hverja 1 milljón íbúa.¹¹ CD er fjórfalt algengari hjá konum en körlum.² Í íslenskri rannsókn sem náði til áranna 1955 til 2012var algengi CD hjá konum 5,3 á hverja milljón en 0,9 á milljón hjá körlum.¹²

Cushing-sjúkdómurinn veldur mikilli sjúkdómsbyrði með aukinni tíðni sykursýki, hjarta- og æðasjúkdóma, geðsjúkdóma, beinþynningar og sýkinga sem allt eykur dánartíðni.¹³ Mikilvægt er að greina sjúkdóminn snemma þar sem sjúkdómsbyrði og lífsgæðaskerðing getur verið viðvarandi þrátt fyrir viðeigandi meðferð sjúkdómsins.^2,14 Vegna þessa þurfa læknar að hafa sjúkdóminn í huga við meðhöndlun á ákveðnum sjúklingahópum. Þetta á ekki síst við með ört vaxandi tíðni ofþyngdar í vestrænum ríkjum. Faraldsfræðirannsóknir hafa sýnt að tíðni CD í sjúklingum með offitu og illa viðráðanlega sykursýki eða háþrýsting getur verið allt að 3%.^15-18 Ef CD greindist fyrr gætu fylgikvillarnir mögulega orðið færri, sjúkdómsbyrðin minni og dánartíðnin lægri.

Heimildir

 

1. Hopkins RL, Leinung MC. Exogenous Cushing's syndrome and glucocorticoid withdrawal. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 371-84, ix. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2005.01.013 PMid:15850848

2. Sharma ST, Nieman LK, Feelders RA. Cushing's syndrome: epidemiology and developments in disease management. Clin Epidemiol 2015; 7: 281-93. https://doi.org/10.2147/CLEP.S44336 PMid:25945066 PMCid:PMC4407747

3. Papakokkinou E, Johansson B, Berglund P, et al. Mental Fatigue and Executive Dysfunction in Patients with Cushing's Syndrome in Remission. Behav Neurol 2015; 173653. https://doi.org/10.1530/endoabs.37.GP.21.05

4. Ragnarsson O, Berglund P, Eder DN, et al. Long-term cognitive impairments and attentional deficits in patients with Cushing's disease and cortisol-producing adrenal adenoma in remission. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E1640-8. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1945 PMid:22761462

5. Andela CD, van Haalen FM, Ragnarsson O, et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Cushing's syndrome causes irreversible effects on the human brain: a systematic review of structural and functional magnetic resonance imaging studies. Eur J Endocrinol 2015; 173: R1-14. https://doi.org/10.1530/EJE-14-1101 PMid:25650405

6. Ragnarsson O, Stomby A, Dahlqvist P, et al. Decreased prefrontal functional brain response during memory testing in women with Cushing's syndrome in remission. Psychoneuroendocrinology 2017; 82: 117-25. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.05.010 PMid:28544904

7. Mehta GU, Ding D, Patibandla MR, et al. Stereotactic Radiosurgery for Cushing Disease: Results of an International, Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 4284-91. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01385 PMid:28938462

8. Shenouda S, Al-Farawi K, Dolan J, et al. Idiopathic intracranial hypertension as a presenting sign of adrenal insufficiency. SAGE Open Med Case Reports. 2018; 6: 2050313X17753787. https://doi.org/10.1177/2050313X17753787 PMid:29375882 PMCid:PMC5777557

9. Wong A, Eloy JA, Liu JK. The role of bilateral adrenalectomy in the treatment of refractory Cushing's disease. Neurosurg Focus 2015; 38: 1-7. https://doi.org/10.3171/2014.10.FOCUS14684 PMid:25639327

10. Arnardóttir S, Sigurjónsdóttir HA. The incidence and prevalence of Cushing's disease may be higher than previously thought: results from a retrospective study in Iceland 1955 through 2009. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 74: 792-3. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2010.03961.x PMid:21175734

11. Wengander S, Trimpou P, Papakokkinou E, et al. The incidence of endogenous Cushing's syndrome in the modern era. Clin Endocrinol (Oxf) 2019; 91: 263-70. https://doi.org/10.1111/cen.14014 PMid:31094003

12. Agustsson TT, Baldvinsdottir T, Jonasson JG, et al. The epidemiology of pituitary adenomas in Iceland, 1955-2012: a nationwide population-based study. Eur J Endocrinol 2015; 173: 655-64. https://doi.org/10.1530/EJE-15-0189 PMid:26423473

13. Broder MS, Neary MP, Chang E, et al. Incidence of Cushing's syndrome and Cushing's disease in commercially-insured patients <65 years old in the United States. Pituitary 2015; 18: 283-9. https://doi.org/10.1007/s11102-014-0569-6 PMid:24803324

14. Wagenmakers M, Roerink S, Gil L, et al. Persistent centripetal fat distribution and metabolic abnormalities in patients in long-term remission of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2015; 82: 180-7. https://doi.org/10.1111/cen.12639 PMid:25323660

15. Omura M, Saito J, Yamaguchi K, et al. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res 2004; 27: 193-202. https://doi.org/10.1291/hypres.27.193 PMid:15080378

16. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, et al. Occult Cushing's syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5808-13. https://doi.org/10.1210/jc.2003-030254 PMid:14671173

17. Terzolo M, Reimondo G, Chiodini I, et al. Screening of Cushing's syndrome in outpatients with type 2 diabetes: results of a prospective multicentric study in Italy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3467-75. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1323 PMid:22767639

18. Mullan K, Black N, Thiraviaraj A, et al. Is there value in routine screening for Cushing's syndrome in patients with diabetes? J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2262-5. https://doi.org/10.1210/jc.2009-2453 PMid:20237165