Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2014.11.567

Inngangur

Próteinútfellingar í lungnablöðrum (pulmonary alveolar proteinosis, PAP) eru oftast af óþekktum orsökum en meingerð sjúkdómsins er rakin til skertrar átfrumuvirkni í lungnablöðrum sem veldur því að lípóprótein sem líkjast lungnablöðruseyti safnast fyrir í lungnablöðrum og smærri loftvegum.¹ Fyrsta tilfellinu var lýst af Rosen og félögum árið 1958.^1,2 Algengustu einkenni útfellinganna eru frá lungum, aðallega mæði og hósti. Á lungnamynd og tölvusneiðmyndum sjást dreifðar þéttingar í báðum lungum en greiningin er staðfest með sýnatöku við berkjuspeglun, annaðhvort með vefjasýni eða berkjuskoli og í einstaka tilfellum með opinni sýnatöku. Hér er lýst tilfelli þar sem lungnaskolun í svæfingu reyndist mjög árangursrík. Um er að ræða fyrsta tilfellið sem lýst hefur verið hér á landi.

Tilfelli

Rúmlega þrítugur stórreykingamaður leitaði á bráðamóttöku Landspítala eftir að hafa verið með vaxandi mæði, hósta, uppgang, hitavellu og megrun í fjóra mánuði. Við skoðun var hann hitalaus, andstuttur í hvíld og með brak yfir báðum lungum við hlustun. Súrefnismettun var 94% í hvíld á andrúmslofti og öndunartíðni 20/mín. Frekari rannsóknir sýndu að hvít blóðkorn voru 5,7x10⁹ (eðlilegt gildi 4,0-10,5x10⁹) og CRP 14 mg/ml (eðlilegt gildi <6 mg/ml). Röntgenmynd af lungum sýndi dreifðar netlaga (reticular) og hnökróttar (nodular) íferðir og voru þær meira áberandi í vinstra lunga (mynd 1a). Á tölvusneiðmyndum sáust hélubreytingar (ground glass) á víð og dreif í báðum lungum, mest í neðra blaði vinstra lunga (mynd 1b). Mantoux-próf var neikvætt en einnig bakteríu- og svepparæktanir frá hráka. Gerð var berkjuspeglun sem sýndi hvítleitt slím í loftvegum. Í spegluninni var einnig gert berkjuskol (bronchoalveolar lavage) og fékkst út ljósleitur gruggugur vökvi. Þá voru tekin vefjasýni í gegnum berkjuvegg með aðstoð skyggningar. Ræktanir á berkjuskoli voru neikvæðar og engar illkynja frumur sáust við frumuskoðun. Hins vegar sýndi vefjasýni úr spegluninni dæmigert útlit fyrir próteinútfellingar í lungnablöðrum (mynd 2).

Mæðin versnaði og fjórum mánuðum síðar átti sjúklingur í erfiðleikum með minnstu hreyfingar. Auk þess kvartaði hann um brjóstverki, hitavellu og gulleitt slím frá öndunarvegum. Hann var því lagður inn á lungnadeild Landspítala. Næstu daga versnuðu loftskipti og mældist súrefnismettun 88-90% með 15 l af súrefni á maska og öndunartíðni var 30-40/mín. Ákveðið var að gera lungnaskolun í svæfingu og var hann fluttur á brjóstholsskurðdeild. Þar voru honum gefnir bólgueyðandi sterar (prednisólon, 25 mg á dag) og azithromycin í töfluformi.

Lungnaskolun var framkvæmd á skurðstofu í hefðbundinni svæfingu. Ákveðið var að skola vinstra lungað fyrst, enda íferðir mestar þar. Sjúklingur var barkaþræddur með tvöfaldri barkarennu (double-lumen endotracheal tube) og lá endinn út í vinstri höfuðberkju. Lega berkjurennunnar var staðfest með lungnahlustun og berkjuspeglun. Sjúklingnum var síðan komið fyrir í 90 gráðu hliðarlegu með vinstri hlið upp og loftflæði til vinstra lunga stöðvað (mynd 3). Hægra lungað var síðan blásið í 15 mínútur með  100% súrefni. Hækkað var undir höfði sjúklings og 1 l af 37°C heitu saltvatni (0,9%) látið renna inn í vinstra lunga. Eftir innhellinguna bankaði sjúkraþjálfari vinstri brjóstkassa í um 5 mínútur og var skurðarborði vaggað svo skolvöki dreifðist um lungað. Til að tæma vökvann úr lunganu var höfuð sjúklings lækkað og vökvanum safnað í sýnaglös. Þetta ferli var endurtekið 15 sinnum á vinstra lunga með samtals 15 l af saltvatni. Í fyrstu var skolvökvinn mjög gruggugu en lýstist þegar á leið (mynd 4). Eftir skolunina var gerð berkjuspeglun og þannig reynt að ná öllum vökva úr lunganu. Sjúklingurinn var vakinn á skurðstofu og fluttur á gjörgæsludeild þar sem hann dvaldi í sólarhring til eftirlits. Súrefnismettun fyrir skolun var 95% á 100% súrefni til hægra lunga og héldust bæði blóðþrýstingur og önnur lífsmörk stöðug. Klukkutíma eftir skolun mældist súrefnismettun á gjörgæslu 100% með 15 l af súrefni í maska og var öndunartíðni þá 40/mín.

Fjórum dögum síðar var sjúklingurinn færður aftur á skurðstofu og svæfður með hægri hlið upp. Súrefnismettun mældist þá 95% á 5 l af súrefni. Eftir að hægra lunga hafði verið skolað með 5 l af saltvatni varð að hætta skoluninni þar sem skolvökvinn skilaði sér ekki nógu vel til baka úr lunganu. Var ástæðan talin vera leki á saltvatni út í vinstra lunga meðfram belg á berkjurennunni. Hann var því færður sofandi á gjörgæsludeild í öndunarvél en jafnaði sig fljótt. Skolunin var síðan endurtekin 8 dögum síðar á sambærilegan hátt. Súrefnismettun fyrir þá skolun mældist 95% á 100% af súrefni. Hægra lungað var skolað með samtals 18 l af saltvatni, 1 l í senn og brjóstholsbanki beitt á milli skolana. Skolunin gekk að óskum og sjúklingurinn var vakinn á skurðstofu. Tveimur dögum síðar útskrifaðist hann heim til sín við góða líðan. Röntgenmynd af lungum sem tekin var við útskrift sýndi minni íferðir (mynd 5) og mældist súrefnismettun 90% án súrefnis og öndunartíðni 14/mín.

Við eftirlit mánuði síðar mældist súrefnismettun 95% án viðbótarsúrefnis og öndunarmælingar sýndu miðlungs herpu, með FEV1 2,45 L og FEV1/FVC hlutfall sem er 73% af spáðu gildi. Næstum tveimur árum frá greiningu fann sjúklingur enn fyrir mæði við áreynslu en er einkennalaus í hvíld. Öndunarmælingar voru áfram batnandi og mældust innan eðlilegra marka, með FEV1/FVC hlutfall 91% af spáðu. Einnig sáust minni þéttingar á röntgenmyndum af lungum enda þótt vægar íferðir væru enn til staðar (mynd 5).

Umræða

Lungnaskolun getur verið árangursrík meðferð við próteinútfellingar í lungnablöðrum, eins og okkar tilfelli sýnir. Einkenni löguðust umtalsvert og tæpum tveimur árum frá skolun hefur ekki borið á endurkomu sjúkdómsins og öndunarmælingar eru innan eðlilegra marka. Í flestum tilvikum þolist lungnaskolun vel. Þó kemur fyrir að hætta þurfi skolun ef súrefnismettun verður of lág. Í okkar tilfelli þurfti að hætta lungnaskolun á hægra lunga vegna leka yfir í vinstra lungað. Slíkur leki getur skapað hættulegt ástand því þá berst vökvi út í það lunga sem sér um loftskipti þegar skolunin fer fram. Af þessum sökum er yfirleitt aðeins annað lungað skolað í einu enda þótt einnig hafi verið reynt að skola bæði lungu í sömu svæfingu með góðum árangri.³ Aðrir fylgikvillar lungnaskolunar eru loftbrjóst, vatnsloftbrjóst (hydropneumothorax) og fleiðruvökvi.^4,5

Lungnaskolun við próteinútfellingar í lungnablöðrum var fyrst lýst árið 1965 af Ramirez og félögum sem höfðu beitt meðferðinni við 6 sjúklinga með góðum árangri.⁶ Síðan þá hefur lungnaskolun verið fyrsta meðferð við próteinútfellingum í lungnablöðrum. Meðferðinni er þó aðeins beitt þegar mikil einkenni eru til staðar,^1,5eins og átti við í okkar tilfelli. Samkvæmt rannsókn Shah og félaga læknast 60% sjúklinga eftir tvær skolanir en 5 árum eftir greiningu hafa tveir þriðju sjúklinga gengist undir lungnaskolun og 80% hafa hlotið bata. Í áðurnefndri rannsókn þurftu 15% sjúklinga endurtekna skolun á hálfs árs fresti og 10% sjúklinga svöruðu meðferðinni ekki. Loks er talið að um fjórðungur sjúklinga læknist án meðferðar⁷ og 10-15% deyi úr sjúkdómnum.⁸

Próteinútfellingar í lungnablöðrum er sjaldgæfur sjúkdómur en talið er að nýgengi sjúkdómsins sé á bilinu 0,36-0,49/milljón einstaklinga, enda þótt góðar faraldsfræðilegar rannsóknir vanti.¹Flestir sjúklingar eru í kringum fertugt við greiningu og helmingi fleiri karlar greinast með sjúkdóminn en konur.¹ Að því best er vitað er þetta tilfelli það fyrsta sem lýst hefur verið hér á landi.

Orsök próteinútfellinga í lungnablöðrum er ekki þekkt í 90% tilvika en meingerð sjúkdómsins er rakin til Ig-G mótefna sem beinast gegn granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Afleiðingin er skert starfsemi átfrumna í lungnablöðrum en þær viðhalda meðal annars jafnvægi á framleiðslu og niðurbroti lungnablöðruseytis.⁹

Sjúkdómurinn getur verið meðfæddur og tengist þá galla á genum sem kóða fyrir viðtökum GM-CSF og hefur þannig áhrif á bindingu viðtaka og boðferli.¹⁰ Aðrir sjúkdómar sem geta tengst próteinútfellingum í lungnablöðrum eru krabbamein ýmiss konar, og geta ekki síst komið fram hjá sjúklingum með illkynja blóðsjúkdóma sem þurfa beinmergsígræðslu. Einnig hafa sýkingar verið tengdar við próteinútfellingar í lungnablöðrum og má þar nefna veirusýkingar og sýkingar með nocardia og pneumocystitis. Mikil rykmengun á vinnustað er einnig talin geta stuðlað að próteinútfellingum í lungnablöðrum.^1,8

Greiningin er yfirleitt staðfest með vefjasýni frá lunga, sem má nálgast með berkjuspeglun eða opinni sýnatöku. Útlit er dæmigert í ljóssmásjá, óháð orsök. Þar sést að lungnablöðrur og smæstu berkjur eru fullar af periodic acid schiff (PAS) jákvæðu frumusnauðu seyti. Uppbygging lungans er varðveitt og ekki merki um bólgu eða ífarandi vöxt.⁵ Berkjuskol er einnig jákvætt í PAS-litun og við smásjárskoðun sjást stórar froðukenndar átfrumur. Í skolinu geta einnig fundist mótefni gegn GM-CSF.¹

Myndgreiningarrannsóknir eru ekki jafn afgerandi og vefja-sýni eða berkjuskol. Oftast sýna þær samhverfar þéttingar aðlægt lungnaportum sem geta líkst leðurblökuvængjum (bat-wing sign). Á tölvusneiðmyndum sjást oft hélubreytingar og þykknun á mótum lungnablöðrunga (interlobular septum).¹

Öndunarmælingar sýna langoftast herpumynstur. Því miður var ekki gerð öndunarmæling fyrir lungnaskolun hjá okkar sjúklingi en öndunarmæling eftir skolun sýndi miðlungs herpu. Tveimur árum síðar voru öndunarmælingar innan eðlilegra marka.

Á undanförnum árum hafa komið fram nýir valkostir í meðferð sem hægt er að grípa til þegar lungnaskolun skilar ekki tilætluðum árangri. Má þar nefna meðferð með GM-CSF sem gefin er undir húð og svara allt að tveir þriðju sjúklinga þessari meðferð. Einnig er hægt að gefa GM-CSF í innöndunarúða.¹ Meðferð með rituximab, sem er einstofna mótefni sem fækkar plasmafrumum og um leið myndun á GM-CSF sjálfs-mótefnum, lofar góðu hjá þessum sjúklingum.¹

Hér hefur verið lýst tilfelli af próteinútfellingum í lungnablöðrum þar sem lungnaskolun var beitt með góðum árangri. Tveimur árum síðar hefur sjúklingurinn náð góðum bata og ekki borið á endurkomu sjúkdómsins. Öndunarmælingar eru nánast eðlilegar og íferðir á lungnamynd ekki lengur til staðar. Vert er að hafa próteinútfellingar í huga hjá einstaklingum með mæði og dreifðar íferðir í lungum.

Þakkir fær Maríanna Garðarsdóttir röntgenlæknir fyrir aðstoð við gerð mynda.

Heimildir

1. Leth S, Bendstrup E, Vestertgaard H, Hilberg O. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: Treatment options in year 2013. Respirology 2013; 18: 82-91.
   
2. Rosen SH, Castelman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Eng J Med 1958; 258: 1123-42.
   
3. Beccaria M, Luisetta M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, et al. Long term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004; 23: 526-31.
   
4. Vanderhelst E, Hanon S, Verbanck S, Schuermans D, Wissing K, Bonella F et al. Whole-Lung Lavage: A successful Treatment for Restoring Acinar Ventilation Distribution in Primary Acquired Pulmonary Alveolar Proteinosis. Respiration 2012; 84: 70-4.
   
5. Gaetane Michaud, MD, Chakravarthy Reddy, MD, Armin Ernst MD. Whole Lung Lavage for Pulmonary alveolar Proteinosis. Chest 2009; 136: 1678-81.
   
6. Ramirez RJ, Kieffer RF, Ball WC. Bronchopulmonary lavage in man. Ann Intern Med 1965; 63: 819-28.
   
7. Shah PL, Hansell D, Lawson PR, Reid KB, Morgan C. Pulmonary alveolar proteinosis: clinical aspects and current concepts on pathogenesis. Chest 2004; 125: 2351-6.
   
8. Seymour JF, Presneill JJ. Pumlonary alveolar proteinosis, progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 215-35.
   
9. Tanaka N, Watanabe J, Kitamura T, Yamada Y, Kanegasaki S, Nakata K. Lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar proteinosis express a factor which neutralizes granulocyte-macrophage colony stimulating factor. FEBS Lett 1999; 442: 246-50.
   
10. Ben-Dov I, Segel MJ. Autoimmnue pulmonary alveolar proteinosis: clinical course and diagnostic criteria. Autoimmune Rev 2014, dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2014.01.046