11. tbl. 96.árg. 2010
Fræðigrein
Lyfjaspurningin: Geta blóðþynningarmeðferð með Kóvar (warfarín) truflast af fluconazole?
Sjötíu og tveggja ára karlmaður var slæmur af liðagigt og ónæmisbældur eftir langvarandi lyfjameðferðir. Hann var á meðferð með etanercept og fékk reglulegar immunóglóbúlíngjafir. Hann hefur um langt skeið fengið endurteknar lungnasýkingar og sveppasýkingar í vélinda og er á langtíma fyrirbyggjandi meðferð með fluconazole og azithromycín, sem hann tekur með hléum. Þessi meðferð hefur gengið vel síðastliðin tvö ár. Komi einkenni lungnasýkingar fram og náist ekki í lækni, tekur hann cíprófloxacín, en það hefur sjaldan gerst og ekki á þessu ári. Maðurinn er einnig á Kóvar meðferð vegna tilhneigingar til blóðsegamyndunar. Við meðferð með fluconazole í sumar hækkaði INR (international normalized ratio) og mældist >10. Ekki fannst nein ákveðin skýring á þessu en menn veltu vöngum um hvort fluconazole gæti átt hlut að máli. Hann þarf nú aftur á fluconazole að halda vegna Candida-sýkingar í vélinda. Önnur lyf sem maðurinn tekur eru simvastatín, prednisólón, hjartamagnýl, amiloride/hydrochlothiazide,mirtaza-pín, omeprazól, tamsulogen, tramadol og alendrónat.
Miðstöð lyfjaupplýsinga fékk beiðni um að yfirfara lyfin með tilliti til milliverkana við warfarín og finna sveppalyf til inntöku við Candida-sýkingunni sem ekki milliverkar við warfarín. Við milliverkanaleit og mat á klínísku mikilvægi þeirra 15 milliverkana (þar af átta vegna warfarín) sem fundust þegar lyfin voru slegin inn í milliverkanaforrit, var niðurstaðan að fluconazole hemur CYP3A4 og þannig niðurbrot warfaríns sem getur leitt til hækkunar á INR. Fluconazole hemur á sama hátt niðurbrot simvastatíns og getur leitt til 10-20-faldrar hækkunar þess í blóði.1 Simvastatín getur milliverkað við warfarín og lengt blæðingartíma og þá sérstaklega ef það er í mjög háum styrk í blóði. Simvastatín hemur CYP2D6-niðurbrot warfaríns en auk þess er talið að simvastaín geti rutt warfaríni úr próteinbindingu og aukið frítt form þess.1
Líklegt má telja að ofannefnt samspil geti aukið líkur á að warfarín-meðferð fari úr böndum. Þá er veruleg hætta á niðurbroti vöðva (rhabdomyolysis) vegna milliverkunar fluconazole við simvastatín og ekki mælt með að þessi tvö lyf séu notuð samtímis.1, 2 Milliverkun við azithromycin er ekki talin hafa klíníska þýðingu þegar tilfelli í heimildum eru skoðuð nánar1, 2 og heldur ekki omeprazol, tramadol eða prednisólón.1 Ekkert annað sveppalyf til inntöku er talið verka á sveppasýkingar eins og okkar sjúklingur fær.
Samantekt: Klínísk mikilvæg milliverkun á sér stað á milli fluconazole og warfaríns sem skýrir mjög líklega að blóðþynning fór úr böndum við fyrri sameiningu þessara lyfja. Við lögðum því til að hann hætti á simvastatíni, allavega á meðan á fluconazole-meðferð stóð. Mögulega gæti hann nýtt sér pravastatín í stað simvastatín en það milliverkar ekki við azole-sveppalyf.1 Það er okkar álit að hann geti notað fluconazole til inntöku við sveppasýkingum og að fylgst sé náið með INR á meðan. Á grundvelli rannsókna á lyfjahvörfum hefur því verið haldið fram að lækka þurfi warfarín-skammtinn um 20% ef sjúklingur er samtímis á fluconazole 50 mg á dag og um 70% ef fluconazole-skammturinn fer upp í 600 mg á dag. Slík skammtalækkun ætti að gerast hægt á um það bil fimm dögum,3 helst í samráði við segavarnir Landspítala þannig að fylgst sé vel með INR. Milliverkanaforrit gefa mönnum gott yfirlit yfir þær mögulegu milliverkanir sem geta orðið í flókinni lyfjameðferð. Þó er ekki alltaf augljóst hvaða milliverkanir eru klínískt mikilvægar fyrir tiltekinn sjúkling eða hvaða samspil getur orðið á milli lyfja sem hugsanlega getur leitt til samlegðaráhrifa eins og þetta tilfelli sýnir.
Heimildir
- Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions Analysis and Management. Wolters Kluwer Health Inc, St. Louis Missouri 2008.
- Schelleman H, Bilker WB, Brensinger CM, Han X, Kimmel SE, Hennessy S.Warfarin with fluoroquinolones, sulfonamides, or azole antifungals: interactions and the risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 581-8.
- Kunze KL, Trager WF. Warfarin-fluconazole III. A rational approach to management of a metabolically based drug interaction. Drug Metab Dispos 1996; 24: 429-35.