01. tbl. 96. árg. 2010
Fræðigrein
Krabbamein hjá börnum á Íslandi árin 1981-2006
Ágrip
Inngangur:Krabbamein er næst algengasta dánarorsök barna á eftir slysum. Tilgangur rannsóknarinnar var að kanna nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi.
Aðferðir: Rannsóknin var lýðgrunduð og náði til allra <18 ára sem greindust með krabbamein á Íslandi frá upphafi árs 1981 til ársloka 2006. Upplýsingum var safnað frá Krabbameinsskrá Íslands og úr sjúkraskrám.
Niðurstöður: Alls greindust 288 krabbameinstilfelli á tímabilinu hjá 279 börnum. Í 10 tilvikum var um meðferðartengd krabbamein að ræða. Árlegt aldursstaðlað nýgengi hjá drengjum var 16,1 af 100.000 (95% CI; 13,6-18,6) en hjá stúlkum 12,8 af 100.000 (95% CI; 10,5-15,0) en ekki var marktækur munur á nýgengi milli fyrri og seinni hluta rannsóknartímabilsins. Fyrir aldursbilið 0-14 ára var árlegt aldursstaðlað nýgengi 13,6 af 100.000. Miðtaugakerfisæxli og hvítblæði voru samanlagt 52,1% allra krabbameinstilvika. Algengasta greiningin var bráða eitilfrumuhvítblæði (17,9%) og stjarnfrumnaæxli (13,1%) næstalgengust. Nýgengið var hæst hjá aldursbilunum 0-4 ára (17,3 af 100.00) og 15-17 ára (19,6 af 100.000). Tíu börn voru með þekkta meðfædda áhættuþætti.
Ályktun: Nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi er sambærilegt við nágrannalöndin. Mikilvægt er að fylgja vel eftir börnum sem gengið hafa í gegnum krabbameinsmeðferð og þeim sem hafa þekkta meðfædda áhættuþætti.
Inngangur
Krabbamein er algengasta sjúkdómstengda dánarorsökin hjá börnum og unglingum á Vesturlöndum.1, 2 Árlegt aldursstaðlað nýgengi er hins vegar aðeins um 13-17 af 100.0002-6 og hefur það lítið breyst á síðustu áratugum.7
Mikill munur er á krabbameinum hjá börnum og fullorðnum. Krabbamein greinast mun sjaldnar hjá börnum, þau eru oftar á hærri stigum við greiningu en horfur eru almennt betri en hjá fullorðnum. Að auki greinast börn gjarnan með aðrar krabbameinstegundir. Fullorðnir greinast oftast með þekjufrumuæxli en hjá börnum eru bráðahvítblæði og æxli í miðtaugakerfi orsök rúmlega helmings allra krabbameinstilvika.2 Margar tegundir krabbameina er nær eingöngu að finna hjá börnum, eins og til dæmis nýrnakímfrumnaæxli (nephroblastoma, Wilms æxli), taugakímfrumnaæxli (neuroblastoma) og sjónkímfrumnaæxli (retinoblastoma).8
Orsakir krabbameina hjá börnum eru að mestu óþekktar og oftast af öðrum toga en hjá fullorðnum þar sem ákveðnir lífsstílstengdir áhættuþættir eru vel þekktir eins og reykingar, alkóhól og ákveðið mataræði. Þekktir eru meðfæddir sjúkdómar og heilkenni sem auka hættuna á krabbameinsmyndun hjá börnum en þeir eru sjaldgæfir. Dæmi um þá eru taugatrefjaæxlager (neurofibromatosis), Downs heilkenni, tuberous sclerosis, Li-Fraumeni heilkenni og Fanconi blóðleysi.8 Hins vegar er vel þekkt að börn sem fengið hafa krabbameinsmeðferð eru í aukinni hættu á að greinast aftur síðar á lífsleiðinni með krabbamein sem oft má rekja til krabbameinslyfja- eða geislameðferðarinnar. Geta meðferðartengd krabbamein greinst allt að 20 árum eftir meðferð.9, 10 Ýmis önnur vandamál kunna að fylgja krabbameinsmeðferð eins og vanstarfsemi í skjaldkirtli og heiladingli, truflun á vexti og þroska, heyrnartap og skerðing á starfsemi hjarta og nýrna.11, 12 Í eftirfylgd er því mjög mikilvægt að skima fyrir langvinnum fylgikvillum krabbameinsmeðferðar.
Líkt og hjá fullorðnum hafa öll krabbameinstilfelli sem greinst hafa hjá börnum verið skráð hjá Krabbameinsskrá Íslands frá árinu 1954. Þar er skráð staðsetning frumæxlis og ICD-10 (International Classification of Disease, 10.útgáfa) greining auk einfaldra bakgrunnsupplýsinga. ICCC-3 flokkunarkerfið (International Classification of Childhood Cancer, 3. útgáfa)13 var hannað með krabbamein í börnum og unglingum í huga og eru krabbamein flokkuð eftir vefjagerð frekar en staðsetningu eins og í ICD-10 flokkunarkerfinu. Hentar það kerfi mun betur við rannsóknir á krabbameinum í börnum og í samanburði milli landa.
Rannsókn þar sem nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi er kannað hefur ekki verið birt áður. Afar mikilvægt er að upplýsingar um faraldsfræði krabbameina séu áreiðanlegar og sem nákvæmastar. Auðveldar það samanburð og áætlanir um þjónustu fyrir þennan sjúklingahóp, þar með talið markvisst eftirlit.
Tilgangur þessarar rannsóknar var að kanna nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi og auka þannig þekkingu á þessum mikilvæga sjúkdómaflokki.
Aðferðir
Rannsóknin var afturskyggn og lýðgrunduð. Hannaður var gagnagrunnur (File Maker Pro 8.0) og í hann skráð öll krabbameinstilfelli sem greind hafa verið hjá einstaklingum yngri en 18 ára og tilkynnt hafa verið til Krabbameinsskrár Íslands frá 1.1.1981-31.12.2006. Nánari upplýsingar voru fengnar úr sjúkraskrám Landspítala, Barnaspítala Hringsins, og Sjúkrahússins á Akureyri. Hvert tilvik var yfirfarið með tilliti til greiningar, greiningardagsetningar, búsetu við greiningu og endurkomu sjúkdóms.
Upplýsingar sem skráðar voru í gagnagrunninn voru eftirfarandi: Aldur, kyn, þekktir undirliggjandi áhættuþættir, búseta við greiningu, aldur við greiningu, greining og undirflokkun. Ef einstaklingur greindist síðar með aðra tegund af krabbameini flokkaðist það sem nýtt sjúkdómstilfelli í gagnagrunninn.
Áhættuþáttur var skilgreindur sem þekktur erfðafræðilegur breytileiki sem eykur hættu á illkynja sjúkdómum og sem vitað var um áður en krabbameinið greindist.
Öll illkynja krabbamein voru skráð í gagnagrunninn og að auki öll góðkynja æxli í miðtaugakerfi. Hins vegar voru góðkynja æxli í kynkirtlum og beinum og traffrumnager (Langer-hans cell histiocytosis) ekki skráð líkt og hefð er fyrir hjá Krabbameinsskrá Íslands. Þannig voru 24 manns sem eru í Krabbameinsskrá Íslands útilokaðir frá rannsókninni.
Krabbamein voru flokkuð útfrá ICCC-3 flokkunarkerfinu, 12 aðalflokkum og undirflokkum þegar það átti við.13 Alheimsaldursstöðlun var notuð við nýgengisútreikninga14 og miðað við tilvik af 100.000 börnum <18 ára. Aldursstöðlun var gerð með tilliti til aldursbilanna 0-4 ára, 5-9 ára, 10-14 ára og 15-17 ára. Upplýsingar um fjölda barna á Íslandi fengust hjá Hagstofu Íslands. Útreikningar á nýgengi og öryggismörkum (confidence interval, CI) voru gerðir í Excel. Öryggismörk fyrir marktækni miðuðust við 95%.
Fengið var leyfi frá lækningaforstjóra Landspítala, Persónuvernd (tilvísunarnúmer: 2007100755), siðanefnd Landspítala, vísindasiðanefnd heilbrigðisráðuneytisins (tilvísunarnúmer: VSNb2008090009) og yfirlækni Krabbameinsskrár Íslands.
Niðurstöður
Á rannsóknartímabilinu greindust 288 tilvik af krabbameinum hjá börnum á Íslandi. Af þeim voru 278 frumtilvik og 10 meðferðartengd tilvik hjá níu börnum. Hjá einum einstaklingi greindust alls þrjú tilvik. Alls voru því 279 börn greind með krabbamein á tímabilinu. Árlegt aldursstaðlað nýgengi fyrir rannsóknartímabilið í heild var 14,5 af 100.000 börnum <18 ára. Fyrir aldursbilið 0-14 ára var nýgengið 13,6 af 100.000 en fyrir aldursbilið 15-17 ára var nýgengið 19,6 af 100.000. Á mynd 1 má sjá breytingar á nýgengi eftir kynjum á rannsóknartímabilinu. Ekki var marktæk breyting á nýgengi þegar greiningarárunum var skipt upp í tvö tímabil 1981-1993 og 1994-2006. Á árunum 1981-1993 greindust 71 drengir, nýgengi 14,0 af 100.000 (95% CI; 10,7-17,3) en á árunum 1994-2006 greindust 94 drengir, nýgengi 18,2 af 100.000 (95% CI; 14,5-21,9). Á ofangreindum tímabilum greindust 55 stúlkur á fyrra tímabilinu, nýgengi 11,9 af 100.000 (95% CI; 8,7-15,0) og 68 á síðara tímabilinu, nýgengi 13,7 af 100.000 (95% CI; 10,4-16,9). Heildarnýgengi krabbameina hjá drengjum var 16,1 af 100.000 (95% CI; 13,6-18,6) og hjá stúlkum 12,8 af 100.000 (95% CI; 10,5-15,0) en munurinn reyndist ekki marktækur..
Æxli í miðtaugakerfi (78 tilvik) og hvítblæði (72 tilvik) voru algengustu krabbameinstegundirnar, samtals 150 tilvik af 288 eða 52,1% tilvika (mynd 2). Bráðaeitilfrumuhvítblæði var algengasta hvítblæðistegundin, 58 af 72 tilvikum, en síðan kom bráðamergfrumuhvítblæði, 12 af 72. Í þremur tilvikum að auki var ekki hægt að flokka á milli bráðaeitilfrumu- og mergfrumuhvítblæðis. Þrjú tilvik af langvinnu hvítblæði greindust og tvö af myelodysplastic syndrome (MDS). Eitilfrumukrabbameinin (32 tilvik) skiptust nokkuð jafnt á milli Hodgkins og Non-Hodgkins gerða, 18 af 32 og 14 af 32. Æxli í miðtaugakerfi greindust hjá 78 einstaklingum og af þeim voru stjarnfrumna æxli (astrocytoma) algengust 38 af 78. Níu af 78 æxlum í miðtaugakerfi voru í undirflokknum Intracranial and intraspinal embryonal tumors en af þeim voru sex primitive neuroectodermal tumor (PNET) og þrjú mænukímfrumnaæxli (medulloblastoma). Tólf tilvik greindust af taugakímfrumnaæxlum, fimm sjónukímfrumnaæxli og 11 æxli í nýrum, öll nýrnakímfrumnaæxli. Tvö tilvik greindust af lifrarkrabbameini, eitt lifrarþekjuvefsæxli (hepatocellular carcinoma) og annað lifrarkímfrumnaæxli (hepatoblastoma). Af 18 tilvikum með illkynja krabbamein í beinum voru 13 með beinsarkmein (osteosarcoma) og fimm með Ewing´s sarkmein. Mjúkvefjasarkmein greindust í 21 tilviki, 13 með rákvöðvasarkmein (rhabdomyosarcoma) og af þeim voru níu af embryonal gerð, tvö af alveolar gerð en í tveimur tilvikum var ekki greint á milli embryonal og alveolar gerðar. Þrettán tilvik greindust af kímfrumuæxlum (germ-cell neoplasms) og 24 af þekjufrumuæxlum. Ekkert tilvik greindist i ICCC-3 flokki XII „Other and unspecified malignant neoplasms“.
Góðkynja æxli í kynkirtlum og beinum voru 24 talsins og voru undanskilin frá rannsókninni. Að auki voru tvö meðferðartengd MDS tilvik ekki tilkynnt til Krabbameinsskrár Íslands. Almennt var samræmi milli Krabbameinsskrár Íslands og sjúkraskráa sjúkrahúsanna mjög gott.
Á mynd 3 má sjá nýgengi krabbameina eftir ICCC-3 flokkum og kynjaskiptingu þeirra. Þar sést að drengir greinast marktækt oftar með eitilfrumukrabbamein en stúlkur. Nýgengi eitilfrumukrabbameina hjá drengjum var 2,5 af 100.000 (95% CI; 1,5-3,4) en hjá stúlkum var nýgengið 0,5 af 100.000 (95% CI; 0,1-0,9). Ekki var marktækur munur á milli kynja hjá öðrum krabbameinstegundum.
Krabbamein voru algengust á aldrinum 1-2 ára og 16-17 ára. Nýgengið í aldurshópnum 0-4 ára var 17,3 af 100.000 (95% CI; 13,8-20,7), 5-9 ára 10,2 af 100.000 (95% CI; 7,6-12,9), 10-14 ára 12,4 af 100.000 (95% CI; 9,5-15,4) og 15-17 ára 19,6 af 100.000 (95% CI; 14,8-24,3). Yngstu börnin voru með hæsta nýgengið af hvítblæði, taugakímfrumnaæxlum, sjónukímfrumnaæxlum og nýrnaæxlum. Hins vegar var nýgengi eitilfrumukrabbameina, illkynja krabbameina í beinum, kímfrumuæxla og þekjufrumukrabbameina hæst hjá unglingunum (mynd 4).
Nýgengi var flokkað eftir búsetu við greiningu. Vegna smæðar þýðisins reyndist ekki mögulegt að bera saman nýgengi milli sýslna, kjördæma eða minni eininga. Borið var saman nýgengi milli höfuðborgarsvæðisins (14,3 af 100.000) og landsbyggðarinnar (14,6 af 100.000) og reyndist sá munur ekki marktækur.
Tíu meðferðartengd tilvik greindust á rannsóknartímabilinu. Tvö af þeim voru bráðamergfrumuhvítblæði, tvö MDS, tvö stjarnfrumnaæxli af gráðu 4 (glioblastoma multiforme), tvö beinsarkmein, eitt sarkmein í mjúkvef og eitt bráðahvítablæði af óskilgreindum uppruna. Tvö af meðferðartengdu tilvikunum greindust hjá sama einstaklingnum, MDS og síðar bráðamergfrumuhvítblæði.
Að meðferðartengdu tilvikunum frádregnum voru 10 börn með þekkta áhættuþætti fyrir krabbameinum, sex með taugatrefjaæxlager, tvö með Downs-heilkenni og tvær stúlkur með XY-litningagerð og pure gonadal dysgenesis. Börnin með Downsheilkenni greindust með bráða eitilfrumuhvítblæði og bráða mergfrumuhvítblæði en stúlkurnar með XY litningagerðina greindust báðar með kynkirtilskímfrumnaæxli (gonadoblastoma) í eggjastokkum með illkynja frumubreytingum. Af þeim sex sem voru með taugatrefjaæxlager voru tvö með sjóntaugaræxli (optic glioma) og önnur æxli í heilavef (other glioma), eitt með sjóntaugaræxli og stjarnfrumnaæxli, eitt með æxli í heilavef, eitt með stjarnfrumnaæxli og eitt með aftanskinu taugatrefjasarkmein (retroperitoneal neurofibrosarcoma).
Umræða
Í þessari rannsókn var leitast við að varpa ljósi á nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi. Er þetta fyrsta rannsóknin sem birtist hér á landi um þetta efni.
Aldursstaðlað nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi á rannsóknartímabilinu var 14,5 af 100.000 börnum <18 ára og hefur það haldist nokkuð óbreytt frá árinu 1981. Í sjaldgæfum sjúkdómum eins og krabbameinum hjá börnum geta verið miklar tilviljanasveiflur á nýgengi milli ára. Sérstaklega á það við þegar þýðið er fámennt eins og á Íslandi. Því ber að taka með varúð breytileika í nýgengistölum milli ára. Langt rannsóknartímabil eins og í þessari rannsókn minnkar þó áhrif tilviljana á nýgengisútreikninga.
Erlendis er hefð fyrir því að skilgreina krabbamein á aldursbilinu 0-14 ára sem krabbamein hjá börnum (childhood cancer) en krabbamein á aldursbilinu 15-19 ára sem krabbamein hjá unglingum (adolescent cancer). Í okkar rannsókn var hins vegar miðað við aldursbilið 0-18 ára sem er sá aldurshópur sem meðhöndlaður er af barnalæknum á Íslandi, oftast á Barnaspítala Hringsins og í norrænu samstarfi. Ef heildar-nýgengi krabbameina hjá börnum 0-14 ára á Íslandi (13,6 af 100.000) er borið saman við nágrannaþjóðirnar er það sambærilegt við niðurstöður frá Evrópu (13,1 af 100.000)3 og Bandaríkjunum (15,3 af 100.000).2
Rannsókn þessi var lýðgrunduð og að auki voru allar sjúkraskrár sjúklinga yfirfarnar. Af þeim sökum eru faraldsfræðilegu upplýsingarnar mjög áreiðanlegar í rannsókninni og að öllum líkindum nákvæmari en upplýsingar í rannsóknum um faraldsfræði krabbameina í börnum hjá nágrannaþjóðum okkar. Árið 1981 hófu Norðurlöndin samstarf um flokkun, skráningu og meðferð krabbameina hjá börnum með stofnun Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Hefur þessi samvinna meðal annars auðveldað rannsóknir á árangri meðferðar og samanburð á milli Norðurlandanna. Þær upplýsingar sem sendar hafa verið til NOPHO hafa verið í höndum barnalækna Landspítala þannig að börn með staðbundin sortuæxli sem fjarlægð voru utan spítala og unglingar sem meðhöndlaðir voru á fullorðinsdeildum í upphafi rannsóknartímabilsins voru ekki öll tilkynnt til NOPHO. Á undanförnum árum hafa langflest krabbameinstilvik hjá börnum sem þurfa meðferð komið til meðhöndlunar á Barnaspítala Hringsins.
Krabbameinsskrá Íslands skráir öll illkynja mein auk góðkynja meina í miðtaugakerfi og góðkynja mein í kynkirtlum og beinum. Flokkunarkerfi ICCC-3 tekur ekki með góðkynja æxli í kynkirtlum og beinum. Alls voru því 24 tilvik undanskilin frá rannsókninni með slík mein. Að auki voru tvö meðferðartengd MDS tilvik ekki tilkynnt til Krabbameinsskrár Íslands en MDS er sjúkdómshópur sem krabbameinsskrár hafa átt erfitt með að afla upplýsinga um og henda reiður á.
Ekki reyndist vera marktækur munur á nýgengi drengja og stúlkna. Þrátt fyrir það er vel þekkt að drengir eru almennt í meiri hættu á að fá krabbamein heldur en stúlkur.5, 15 Áhugavert var hversu mikið oftar drengir fá eitilfrumukrabbamein en stúlkur. Ástæður þess að drengir greinast oftar með krabbamein en stúlkur eru óþekktar.
Eins og búist var við var aldursdreifing krabbameina í bernsku sú sama og sýnt hefur verið fram á í erlendum rannsóknum. Algengust eru þau hjá börnum 1-2 ára og 16-17 ára. Yngstu börnin fá fyrst og fremst hvítblæði og æxli upprunnin frá óþroskuðum forstigsfrumum sem eru nokkuð sértæk fyrir þann aldurshóp eins og sjónuhimnukímfrumnaæxli, taugakímfrumnaæxli og mænukímfrumnaæxli. Athyglisvert er að um helmingur barna undir 15 ára sem greinist með krabbamein greinist fyrir 5 ára aldur16, 17 og var það einnig raunin í okkar rannsókn. Mögulega endurspeglar það aukna virkni og fjölgun óþroskaðra forstigsfrumna á þessu aldursskeiði.
Algengustu krabbameinstegundirnar hjá unglingum reyndust vera eitilfrumukrabbamein, illkynja beinæxli, þekjufrumuæxli og ýmis kímfrumuæxli. Á unglingsaldri verður vöxtur beina og kynkirtla mikill og er aukning á krabbameinum í þeim vefjum í samræmi við aukna umsetningu frumna á þessu tímabili ævinnar. Þekjufrumuæxli eins og æxli í skjaldkirtli og þekjufrumuæxli í hálsi og koki verða einnig algengari á unglingsaldri en nýgengi þekjufrumuæxla almennt eykst eftir því sem líða tekur á fullorðinsárin, til dæmis lungna-, ristil- og brjóstakrabbamein.7
Áhugavert var að kanna nýgengi eftir búsetu við greiningu. Eins og áður segir hafa sprottið upp í gegnum tíðina umræður um tengsl búsetu við nýgengi krabbameins. Þekkt eru tilvik þar sem börn af sama kyni og aldri búsett í fámennri byggð hafi greinst með sjaldgæf krabbamein með stuttu millibili. Ekki hefur tekist að sýna fram á beint orsakasamband en líklegast er að um tilviljun sé að ræða. Vegna smæðar þýðis reyndist einungis hægt að bera saman nýgengi milli höfuðborgarsvæðisins og landsbyggðarinnar og var ekki marktækur munur þar á milli.
Þar sem krabbamein hjá börnum eru sjaldgæf og af ólíkum uppruna hefur reynst erfitt að finna sterk tengsl við ákveðna umhverfisþætti. Hins vegar eru þekkt tengsl við ákveðna erfðasjúkdóma og meðfædd heilkenni og sér í lagi eru tengslin sterk ef einstaklingur hefur áður greinst með krabbamein og fengið krabbameinsmeðferð.18
Tíu börn sem greindust á rannsóknartímabilinu voru með þekkta meðfædda áhættuþætti, taugatrefjaæxlager, Downs-heilkenni og stúlkur með XY litningagerð. Börn með taugatrefjaæxlager eru í aukinni hættu á að fá sjóntaugaæxli og önnur góðkynja æxli í heilavef en hluti af þeim fær stjarnfrumnaæxli sem oftast eru af lágri gráðu.19 Í Downs-heilkenni er 10-20-föld hætta bæði á bráðaeitilfrumuhvítblæði og bráðamergfrumuhvítblæði20 og hjá stúlkum með XY litningagerð sem greinast með pure gonadal dysgenesis er oftast mælt með brottnámi eggjastokka vegna hættunnar á illkynja meinum í eggjastokkum.21 Mikilvægt er því að vera vakandi fyrir krabbameinum hjá þeim sem hafa þekkta meðfædda áhættuþætti.
Eftirfylgd þeirra sem fengið hafa krabbameinsmeðferð í æsku er mjög mikilvæg. Ýmsir síðkomnir fylgikvillar geta komið fram jafnvel mörgum árum eftir að meðferð lýkur. Talið er að um 10% hópsins fái síðar krabbamein sem rekja má til meðferðarinnar í æsku.9, 22 Níu greindust með meðferðartengd krabbamein á rannsóknartímabilinu, þar af einn með tvö meðferðartengd tilvik. Helstu orsakir meðferðartengdra krabbameina eru fyrri geislameðferð og krabbameinslyf af flokki alkýlerandi lyfja og tópóísómerasa hemja. Að auki er hluti þessara einstaklinga líklega með aukna erfðafræðilega hættu á krabbameinsmyndun. Hér á landi er börnum sem gengið hafa í gegnum krabbameinsmeðferð fylgt eftir af barnalæknum Barnaspítala Hringsins reglulega fram á fullorðinsár. Með reglulegu sérhæfðu eftirliti er hægt að minnka líkur á alvarlegum síðkomnum fylgikvillum og bæta lífsgæði.
Rannsókn okkar varpar ljósi á nýgengi krabbameina hjá börnum á Íslandi og auðveldar samanburð við erlendar rannsóknir. Að auki ætti hún að koma að gagni við áætlanir og skipulag þjónustu fyrir þessa einstaklinga.
Þakkir
Lárus Guðmundsson kerfisfræðingur og Kristleifur Kristjánsson læknir hjá Íslenskri erfðagreiningu fá þakkir fyrir aðstoð við hönnun gagnagrunnsins, Elínborg Ólafsdóttir verkfræðingur hjá Krabbameinsskrá Íslands fyrir tölfræðiaðstoð. Rannsóknin hlaut styrk úr Kristínarsjóði árið 2008.
Heimildir
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et.al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer j Clin 2006; 56: 106-30.
2. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et.al. Cancer Statistics Review, 1975-2002, SEER National Cancer Institute. http://seercancergov/csr/1975_2002. 2005.
3. ACCIS. National estimates of incidence rates standardized to world standard population age 0-14 and 0-19. Automated Childhood Cancer Information System. 2003.
4. G. Gustafsson MH, Å. Vernby. Childhood Cancer Incidence and Survival in Sweden 1984-2005. Report 2007 from the Swedish Childhood Cancer Registry. 2007.
5. Li J, Thompson TD, Miller JW, Pollack LA, Stewart SL. Cancer incidence among children and adolescents in the United States, 2001-2003. Pediatrics 2008; 121: 1470-7.
6. NOPHO. Childhood cancer in the Nordic Countries. 2008.
7. Jónasson JG, Tryggvadóttir Le. Krabbamein á Íslandi - Upplýsingar úr Krabbameinsskrá fyrir tímabilið 1957-2006. Krabbameinsfélagið. 2008.
8. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 4 útg. 2005.
9. Inskip PD, Curtis RE. New malignancies following childhood cancer in the United States, 1973-2002. Int J Cancer 2007; 121: 2233-40.
10. Olsen JH, Moller T, Anderson H, et al. Lifelong Cancer Incidence in 47 697 Patients Treated for Childhood Cancer in the Nordic Countries. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 806-13.
11. Hólm H, Jónsson ÓG, Þórsson ÁV, et al. Greining, árangur meðferðar og síðkomnar aukaverkanir æxla í miðtaugakerfi í æsku. Læknablaðið 2002; 88: 21-7.
12. Kristinsson VH, Kristinsson JR, Jónmundsson GK, Jónsson ÓG, Þórsson ÁV, Haraldsson Á. Síðkomnar og langvinnar aukaverkanir eftir hvítblæðismeðferð í æsku. Læknablaðið 2002; 88: 13-8.
13. Steliarova-Foucher E, Stiller C, Lacour B, P K. International Classification of Childhood Cancer, third edition. Cancer 2005; 103: 1457-67.
14. Segi M. Cancer Mortality for Selected Sites in 24 Countries (1950-1957). Sendai, Japan: Tohoku University School of Medicine. 1960.
15. National Cancer Institude (NCI) - Surveillance E, and End Results (SEER). SEER pediatric monograph 1975-1995. 1999.
16. Pritchard-Jones K, Kaatsch P, Steliarova-Foucher E, Stiller CA, Coebergh JWW. Cancer in children and adolescents in Europe: Developments over 20 years and future challenges. Eur J Cancer 2006; 42: 2183-90.
17. Miller RW, Young JL, Jr., Novakovic B. Childhood cancer. 1995; Cancer 75(1 Suppl): 395-405.
18. Bhatia S, Sklar C. Second cancers in survivors of childhood cancer. Nature Rev Cancer 2002; 2: 124-32.
19. Rodriguez FJ, Perry A, Gutmann DH, et al. Gliomas in neurofibromatosis type 1: a clinicopathologic study of 100 patients. J Neuropathol Exp Neurol 2008; 67: 240-9.
20. Hasle H. Pattern of malignant disorders in individuals with Down´s syndrome. Lancet Oncology 2001; 7: 429-36.
21. Gourlay WA, Johnson HW, Pantzar JT, McGillivray B, Crawford R, Nielsen WR. Gonadal tumors in disorders of sexual differentiation. Urology 1994; 43: 537-40.
22. MacArthur AC, Spinelli JJ, Rogers PC, Goddard KJ, Phillips N, McBride ML. Risk of a second malignant neoplasm among 5-year survivors of cancer in childhood and adolescence in British Columbia, Canada. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 453-9.
asgeir@landspitali.is