Fræðigrein

Ágrip

Þótt hin framskyggna slembirannsókn eigi sér ekki langa sögu hefur hún lagt af mörkum nokkuð áreiðanlegt mat á virkni og öryggi fjölmargra lyfja sem hafa haft mikilvæg heilsufarsáhrif. Jafnframt hefur þessi rannsóknaraðferð gerbreytt hugsunarhætti í læknisfræði og skipulagi í heilbrigðisþjónustu. Hún situr efst í virðingarstiga þeirra rannsóknaraðferða sem þjóna heilbrigðisvísindum vegna þess að hún hvílir á traustum vísindalegum grunni, gefur upplýsingar um orsakasamband umfram aðrar aðferðir og tryggir betur að rannsóknarhópar séu sambærilegir. Sérstaða aðferðarinnar er ekki síst sú að tekist er á við sveigð (bias) á skipulegan hátt og með skýrum reglum þar sem slembunin, hið framskyggna rannsóknarsnið, og blindun þátttakenda og rannsakenda gegna mikilvægu hlutverki. Samt eru gildrur og vandamál við hvert fótmál. Hér er saga rannsóknaraðferðarinnar rakin og aðferðafræðilegum styrkleika og hlutverki í gagnreyndri læknisfræði gerð nokkur skil. Einnig eru takmarkanir og veikleikar og helstu gryfjur á vegi rannsakenda ræddar, sem og ný verkefni sem grillir í við sjónarrönd.

Þegar fyrsta tölublað Læknablaðsins kom út í janúar 1915 þurfti enn að bíða þess í aldarþriðjung að fyrsta framskyggna slembirannsóknin yrði gerð. Í öðru tölublaðinu er meðal annars að finna eftirfarandi málsgrein: „Við nálega öllum sjúkdómum er til aragrúi af lyfjum. Lyfjafræðin og lyflækningarnar má segja að séu enn á bernskuskeiði. Við vitum í rauninni svo lítið með vissu. Einn mælir með þessu lyfi, annar með hinu. Við verðum í hvert skipti að fara eftir bestu vitund. Hver verður að mynda sér skoðun, bæði eftir eigin reynslu og reynslu annarra.”¹ Síðan hefur mikið vatn til sjávar runnið og gagnreynd læknisfræðileg þekking byggð á traustum vísindalegum grunni hefur margfaldast að umfangi og þar vegur hlutdeild hinnar framskyggnu slembirannsóknar þungt. Segja má að eitt stærsta viðfangsefni lækna nú öld eftir að Læknablaðið hóf göngu sína sé að fylgjast með því gríðarlega magni af upplýsingum og rannsóknarniðurstöðum sem birtast og varða starfið beint. Áætlað hefur verið að um það bil tvær milljónir vísindagreina sem eiga heima í þekkingargrunni heilbrigðisþjónustunnar birtist á hverju ári og að niðurstöður 75 framskyggnra slembirannsókna og 11 kerfisbundinna yfirlitsrannsókna séu gefnar út á hverjum degi.²

Í vísindaheiminum er lítill ágreiningur um að rannsókn Medical Research Council í Bretlandi á meðferð lungnaberkla með streptómýsíni³ (mynd 1) sé fyrsta rannsóknin sem uppfylli öll skilmerki framskyggnrar slembirannsóknar, þótt hún eigi sér að sjálfsögðu undanfara eins og flest vísindaafrek mannsandans.⁴ Slembirannsókn á kíghóstabólusetningum hófst á undan berklarannsókninni en birtist þremur árum seinna.⁴ Berklarannsóknin hafði þá þegar haft mótandi áhrif á vísindalega hugsun í læknisfræði sem urðu síðar gríðarleg (mynd 2). Höfundarnir settu í fyrsta skipti fram hugmyndina um einstaklingsbundna slembun, það er að láta hendingu ráða í hvaða meðferðarhóp einstakir þátttakendur íhlutunarrannsóknar lentu. Þeir kynntu til sögunnar grundvallarhugmyndir sem hafa staðist tímans tönn, eins og upplýst samþykki, blindun og siðfræðileg rök fyrir slembun og notkun sýndarlyfs (placebo control). Loks birtu þeir niðurstöður sínar í einstaklega vel skrifaðri vísindagrein þar sem aðferð framskyggnrar slembirannsóknar var ítarlega sett fram og rökstudd.³ Efasemdamenn voru margir og sérstaklega þótti hugmyndin um samanburðarhóp sem fengi sýndarlyf ógnvekjandi.⁴ Aðferðin öðlaðist þó fljótt sterka stöðu innan læknisfræði og annarra heilbrigðisvísinda. Engu að síður er ólíklegt að nokkur höfundanna né lesendanna hafi séð fyrir hvílíkt reginafl í læknisfræðilegri þekkingarleit þessi rannsóknaraðferð yrði, né hvílíkri stöðu hún myndi ná í heilbrigðiskerfum flestra landa á nokkrum áratugum.

En hver er þá staða framskyggnra slembirannsókna í dag? Í fyrsta lagi má segja að niðurstöður slíkra rannsókna séu einhvers konar hæstaréttardómur um tiltekin meðferðarúrræði og mörg dæmi eru um að slembirannsókn hafi hnekkt niðurstöðum annarra rannsóknaraðferða, til dæmis meinalífeðlisfræði, lýsandi faraldsfræði eða tilfellamiðaðra rannsókna.⁵ Í öðru lagi eru niðurstöður framskyggnra slembirannsókna forsenda nýskráningar lyfja, skráningar nýrra ábendinga fyrir lyfjameðferð og fjölmargra annarra íhlutana. Loks má segja, og ef til vill vegur það þyngst, að framskyggn slembirannsókn sé grundvöllur gagnreyndrar læknisfræði (evidence based medicine) og annarrar gagnreyndrar heilbrigðisþjónustu þótt aðrar aðferðir komi einnig við sögu^5-7 eins og síðar verður rakið. Notagildi hennar hefur því aukist jafnt og þétt og nær nú til miklu fleiri sviða en í fyrstu þegar allt snerist um samanburð á lyfjum og lyfleysu eða samanburð á tveimur eða fleiri lyfjum. Skurðaðgerðir, geislameðferðir, sjúkraþjálfun, innanæðaaðgerðir með belg og stoðnetum, atferlismeðferðir, mataræði, bólusetningar, mat á aðferðum til sjúkdómsgreiningar og jafnvel forvarnaraðgerðir eins og handþvottur eru dæmi um íhlutanir sem jafnan eru settar undir gagnrýna prófun framskyggnra slembirannsókna.^6,7 Svipaðar aðferðir hafa verið notaðar í félagsvísindum, meðal annars við mat á árangri hjálparstarfs í þróunarlöndum með því að mæla áhrif íhlutunar á fátækt, heilsu, næringarástand og menntun.⁸

Aðferðafræðilegur styrkur

Almennt er viðurkennt að hin framskyggna slembirannsókn sé öflugasta aðferð sem þekkist til að meta hvort  orsakasamband sé milli íhlutunar (meðferðar) og meðferðarniðurstöðu (endapunkts). Yfirburðirnir felast fyrst og fremst í því að þegar vel tekst til eru rannsóknarhóparnir eins að öllu öðru leyti en því að þeir verða fyrir mismunandi íhlutun. Hér er því um að ræða tilraun sem fyrirfram er skipulögð til að prófa ákveðna vinnutilgátu. Hún byggir þannig á traustustu forsendum hinnar vísindalegu rannsóknaraðferðar og hugmyndin er í sjálfu sér einföld þótt framkvæmdin sé miklu erfiðari. Þegar niðurstöður slíkrar tilraunar liggja fyrir þarf að glíma við þá staðreynd að þrjár mögulegar skýringar geta verið á niðurstöðunum. Í fyrsta lagi raunveruleg áhrif íhlutunar. Í öðru lagi tilviljun. Í þriðja lagi sveigð eða bjögun (bias).⁶ Samkvæmt skilgreiningu er sveigð kerfisbundin bjögun á raunverulegum eða ,,sönnum“ áhrifum tiltekinnar meðferðar þannig að niðurstöðurnar eru sveigðar frá sannleikanum.^5,6,10 Þetta nýyrði fyrir erlenda orðið ,,bias“ tjáir meira en orðið hlutdrægni og er ekki í eðli sínu neikvætt, því sveigð er fyrst og fremst óhjákvæmileg staðreynd. Í vísindarannsóknum á fólki verður að gera ráð fyrir að sveigð sé alltaf til staðar. Sjúklingarnir vilja virka meðferð og þeir taka þátt í rannsóknum af því þeir trúa því að nýja lyfið bjóði upp á eitthvað nýtt og virkt. Í samanburðarhópum sem fá sýndarlyf hefur oft verið áætlað að viðunandi bati af ,,meðferðinni“ fáist hjá 30-40% sjúklinganna.⁶ Þetta hlutfall er að vísu mjög breytilegt og háð aðstæðum en hefur í sumum tilraunum verið enn hærra. Svo sterk geta áhrif jákvæðra væntinga verið. Þótt rannsakendur séu af einlægni að leita sannleikans, vonast þeir að sjálfsögðu eftir áhugaverðum niðurstöðum sem í reynd merkir oftast jákvæðum niðurstöðum. Á hinn bóginn geta bæði þátttakendur og rannsakendur haft neikvæðar væntingar, óttast hjáverkanir og svo framvegis. Í vel skipulagðri og vel gerðri slembirannsókn er horfst í augu við að sveigð er áhrifavaldur í hverri einustu vísindarannsókn og það er grundvallaratriði að lágmarka áhrif hennar. Rannsóknarsnið sem er framskyggnt, tryggir að tilviljun ráði skipun í rannsóknarhópa, að hóparnir séu sambærilegir og að hvorki þátttakendur né rannsakendur viti í hvaða íhlutunarhópi hver þátttakandi er, leitast við að lágmarka sveigð (system error). Að auki er með tölfræðilegum aðferðum lagt hlutlægt mat á þann breytileika í niðurstöðum sem tilviljun veldur (random error). Þar hafa slembirannsóknir þó enga sérstöðu. Sambærilegir rannsóknarhópar og hin skipulega glíma við sveigð er hins vegar sérstök og undirstrikuð í einkunnarorðunum framskyggn (prospective), slembun (randomization), blindun (blinded, double blind) og í samanburði á áhrifum íhlutunar á sambærilega hópa (controlled trial). Sú gagnrýni á slembirannsóknir sem síðar verður rædd snýst að verulegu leyti um misbresti á því að lúta þeim skilyrðum sem felast í þessum einkunnarorðum.

Framskyggn rannsókn

Hið framskyggna rannsóknarsnið er viðurkennt grundavallaratriði eins og glöggt kemur fram í hinum ströngu kröfum sem settar hafa verið fram um þetta atriði og snerta alla þætti í skipulagi, framkvæmd og kynningu á niðurstöðum:^6,10

1. Rannsóknarspurning skýrt fram sett áður en rannsókn hefst.
   
2. Endapunktar fyrirfram ákveðnir (dánartíðni, innlagnir á sjúkrahús, og svo framvegis).
   
3. Nákvæmlega skilgreint hverjir koma til greina sem þátttakendur (aldur, kyn, sjúkdómsgreining og fleira) og hvaða skilmerki útiloka þátttöku (ákveðnir sjúkdómar, sjúkdómseinkenni eða rannsóknarniðurstöður).
   
4. Reglur um tímalengd rannsóknar ákveðnar fyrirfram og einnig á hvaða forsendum megi eða eigi að stöðva rannsóknina.
   
5. Nákvæmlega skilgreint fyrirfram hvernig skuli unnið úr gögnum, hvaða tölfræðileg skilmerki gilda og hvaða undirhópa þátttakenda eigi að skoða sérstaklega.
   
6. Þegar rannsókn hefst ber að skrá hana í alþjóðlegan gagnagrunn.¹¹ Þannig er unnið gegn því að neikvæðar niðurstöður eða lítt áhugaverðar frá einhverju sjónarmiði liggi í þagnargildi (birtingarsveigð, „publication bias“).
   

Í lok rannsóknar vakna að sjálfsögðu fjölmargar nýjar spurningar og nýir möguleikar í úrvinnslu. Sem dæmi má nefna að niðurstöður geta gefið tilefni til að bera saman undirhópa, til að athuga samband við nýjar mælistærðir og vekja jafnvel athygli á nýjum endapunktum. Slík úrvinnsluaðferð nefnist „post hoc“-úrvinnsla, það er rannsóknarspurningarnar eru skilgreindar eftir að niðurstöður liggja fyrir. Ef litið er á slíka úrvinnslu sem þátt í að setja fram nýjar vinnutilgátur til að prófa í nýrri rannsókn (hypothesis generating) er um að ræða rökrétt skref fram á við í þekkingarleitinni. En slík post hoc-úrvinnsla er ekki hluti af hinni upphaflegu rannsókn heldur hugsanlegt upphaf að nýrri. Þetta snertir grundvallaratriði hinnar vísindalegu aðferðar. Í lok rannsóknar geta af tilviljun fundist tengsl sem líta út fyrir að vera tölfræðilega marktæk en eru það í raun ekki og endurspegla því engan raunveruleika. Stundum er talað um að pynta gögnin þar til þau játa þegar í lok rannsóknar er leitað með tölfræðilegum prófum að tengslum milli rannsóknarstærða. Þarna kemur sveigð að sjálfsögðu við sögu því allir rannsakendur vonast eftir áhugaverðum og „marktækum“ niðurstöðum enda snertir það hagsmuni þeirra og jafnvel tilvist á margvíslegan hátt.

Hér skal aðeins nefnt eitt dæmi til að undirstrika að sérhver framskyggn slembirannsókn svarar eingöngu þeim spurningum sem settar eru fram í upphafi rannsóknar. Svokölluð ELITE-rannsókn¹² var hönnuð til að svara spurningunni hvort meðferð hjartabilaðra sjúklinga með angiotensin II hemlinum lósartan ylli síður skerðingu í nýrnastarfsemi en meðferð með ACE-hemlinum kaptópríl. Svarið við þeirri spurningu gleymdist nánast þegar í ljós kom við úrvinnslu gagnanna að dánartíðni í lósartan-hópnum virtist marktækt lægri en í kaptópríl-hópnum. Þótt niðurstaðan væri kynnt með þeim fyrirvara að hér væri um post hoc-úrvinnslu að ræða og áhrif á dánartíðni hefði ekki verið hluti af upphaflegu rannsóknarspurningunni, höfðu þessi tíðindi samt þau áhrif að þúsundir hjartabilaðra sjúklinga um allan heim voru meðhöndlaðir með lósartan. Vísindamennirnir og lyfjafyrirtækið sem að rannsókninni stóðu tóku ábyrga afstöðu og hönnuðu nýja rannsókn (ELITE II) þar sem spurt var hvort lósartan drægi fremur úr dánarlíkum hjartabilaðra sjúklinga en kaptópríl.¹³ Til þess þurfti miklu stærri rannsókn og kostnaðarsamari, því íhlutunarrannsóknir sem snúast um dánarlíkur þurfa að vera fjölmennari en rannsóknir sem snúast um aðra klíníska endapunkta því íhlutunin hefur aðeins áhrif á hluta dánarorsakanna. Þegar hinni stóru ELITE II-rannsókn lauk lá fyrir nýtt svar: Gagnstætt þeim vísbendingum sem post hoc-úrvinnsla fyrri rannsóknar gaf til kynna var enginn marktækur munur á dánartíðni í meðferðarhópunum tveimur en þó aðeins lægri meðal þeirra sem meðhöndlaðir voru með kaptópríli. Þótt öll kurl séu örugglega ekki komin til grafar, er ekki réttlætanlegt að velja fremur lósartan en kaptópríl í því skyni að bæta horfur hjartabilaðra sjúklinga.

Í þessari sögu voru engin sérstök mistök gerð. Þvert á móti voru viðbrögðin við vísbendingum post hoc-úrvinnslunnar ábyrg og vísindalega rökrétt. Sagan áréttar hins vegar mikilvægi hins framskyggna rannsóknarsniðs; að framskyggn slembirannsókn snýst aðeins um þá rannsóknarspurningu sem sett er fram í upphafi rannsóknar en ekki þær spurningar sem vakna þegar niðurstöður liggja fyrir. Þær verður að prófa í nýjum rannsóknum.

Slembun

Slembun snýst um að láta hendingu ráða skipun þátttakenda í rannsóknarhópa, ekki rannsakendur eða þátttakendur. Með því er unnið gegn sveigð⁶ auk þess sem slembun er öruggasta aðferðin til að tryggja að í hópana sem bornir eru saman dreifist jafnt þeir áhrifavaldar, þekktir eða óþekktir, sem áhrif geta haft á niðurstöðurnar; með öðrum orðum að rannsóknarhóparnir séu sambærilegir og eini munurinn sé fólginn í íhlutuninni sjálfri. Segja má að slembun sé eina aðferðin sem dugar til að losna undan áhrifum óþekktra áhrifa- eða orsakavalda.¹⁴

Lýsandi faraldsfræði fæst einnig við samanburð á hópum en þeir eru jafnan ólíkir á margvíslegan hátt. Þótt þróaðar hafi verið hugvitsamlegar faraldsfræðilegar aðferðir og tölfræðipróf til að hjálpa til við samanburðinn og leiðrétta fyrir ýmsum breytum sem hafa áhrif, er aldrei unnt að draga fram í dagsljósið alla þætti sem skipta máli og leiðrétta fyrir þeim tölfræðilega. Aðeins eitt dæmi skal hér tilgreint, áhrif E-vítamíns á framvindu kransæðasjúkdóms. Ýmis lífefnafræðileg rök og dýratilraunir benda til þess að andoxunarefnið E-vítamín hamli gegn æðakölkun og hjartasjúkdómum og ítarlegar lýsandi faraldsfræðirannsóknir studdu þá kenningu. Þannig kom í ljós aðbæði konur og karlar sem tóku stóra skammta af E-vítamíni voru allt að helmingi síður líkleg til að fá kransæðastíflu en þeir sem tóku engin vítamín. Munurinn hélst þótt tölfræðilega væri leiðrétt fyrir aldursmun og öðrum áhættuþáttum kransæðastíflu eins og kólesteróli, reykingum og hækkuðum blóðþrýstingi.^15,16 Því var rökrétt að álykta að E-vítamín í stórum skömmtum verndaði gegn kransæðastíflu. Þegar tilgátan var prófuð í framskyggnri slembirannsókn þar sem tryggt var að hóparnir í rannsókninni væru eins að öllu öðru leyti en því að annar tók E-vítamín en hinn ekki, reyndist hins vegar enginn munur á nýgengi kransæðastíflu í hópunum.¹⁷ Líklegasta skýringin á þessum gagnstæðu niðurstöðum er sú að taka E-vítamíns sé teikn um holla lífshætti sem ekki hafi verið leiðrétt fullkomlega fyrir í hinni lýsandi faraldsfræðilegu rannsókn og að þessir hollu lífshættir en ekki E-vítamínið hafi verndað gegn kransæðastíflu. Það er gömul saga og ný að fylgni er ekki sama og orsakasamband og þess vegna er slembirannsóknin svo öflugt tæki, því hún leyfir ályktanir um orsakasamband. Enn sem fyrr verður að ítreka að öll kurl eru ekki komin til grafar um E-vítamín og hlutverk oxunar í æðakölkun hefur alls ekki verið afsannað. Samkvæmt bestu vitneskju nútímans er hins vegar ekki hægt að halda því fram að E-vítamín gefið sem lyf eða fæðubótarefni verndi gegn kransæðastíflu.

Blindun

Blindun eins og flest annað í skipulagi hinnar framskyggnu slembirannsóknar snýst um að forðast eða lágmarka sveigð.^6,7,18 Fyrsta skilyrði blindunar er að sjúklingurinn viti ekki í hvaða meðferðarhópi hann er. Þetta getur verið erfitt í framkvæmd þegar um skurðaðgerð eða þjálfunarprógramm er að ræða og jafnvel lyfjameðferð ef þátttakendur finna greinilega fyrir verkunum lyfsins. Blindun er því ekki auðvelt en oftast mjög mikilvægt skilyrði. Annað skilyrði er blindun meðferðaraðila með tilliti til meðferðar; er rannsóknarsniðið þá tvíblint. Þótt slembun sé óaðfinnanleg getur vitneskja meðferðaraðila um meðferðina valdið sveigð. Hann hefur skoðanir og væntingar og ber hag sjúklingsins fyrir brjósti. Ómeðvitað berast skilaboð til sjúklingsins. Einnig þarf að taka margs konar ákvarðanir meðan á rannsókninni stendur, ákvarðanir um aðra meðferð eða viðbótarmeðferð, um innlagnir á sjúkrahús, um mat á sjúkdómseinkennum eða hugsanlegum hjáverkunum. Vitneskja læknis um hvaða meðferð tiltekinn einstaklingur fær getur haft áhrif á allar þessar ákvarðanir. Vel heppnuð tvíblindun er því gríðarlega öflugt tæki til að forðast sveigð en má að sjálfsögðu aldrei ganga fyrir öryggi sjúklingsins.

Mikilvægi blindunar hefur nýlega verið ítrekað. Árið 1992 var kynnt til sögunnar rannsóknarsnið sem var framskyggn slembirannsókn með blindu mati á endapunktum en að öðru leyti opin, það erþátttakendur og rannsakendur vissu hvaða meðferð hver einstaklingur fékk.¹⁹Aðferðin hefur ýmsa kosti fram yfir tvíblinda rannsókn. Hún er einfaldari og ódýrari og líkist meira venjulegri læknisþjónustu. Ítarleg rannsókn á framkvæmd nokkurra slíkra rannsókna bendir hins vegar til þess að framkvæmdin sé sveigð. Rannsakendur sem ekki voru blindaðir virtust til dæmis meta mögulega endapunkta á mismunandi hátt eftir meðferðarhópum og hafði það að sjálfsögðu bein áhrif á niðurstöður rannsóknarinnar.^7,18 Ítrekað hefur verið sýnt fram á að ófullkomin blindun eykur eða ýkir meðferðaráhrif.²⁰ Það er því ekki ofsögum sagt að sveigðin er lævís og lipur. Í öllum nýlegum leiðbeiningum um hvernig birta skuli niðurstöður meðferðarprófana er lögð áhersla á að í smáatriðum sé greint frá hvernig blindun sé háttað og hverjir séu blindaðir en ekki látið nægja að nota orðalag á borð við einblindun, tvíblindun eða þríblindun.^6,10

Takmarkanir og vandamál – gagnrýni

Ekki er annars að vænta en að rannsóknaraðferð sem hefur hlotið sess hæstaréttar eða gullstaðals í mati á lyfjum og öðrum læknisdómum fái sinn skerf af gagnrýni, og að sjálfsögðu er mikilvægt að bæði vísindaheimurinn og notendur þekkingarinnar haldi vöku sinni gagnvart göllum og misbrestum í skipulagi og framkvæmd.²¹ Það hefur verið gert svikalaust. Segja má að klínískar slembirannsóknir og hagnýting þeirra á vettvangi gagnreyndrar læknisfræði sé undir smásjá heimsins. Gagnrýnin hefur beinst að öllu ferlinu, allt frá hugmyndinnni á bak við aðferðina²² yfir í gagnrýni á skriffinnsku og seinagang sem tefur hagnýtingu mikilvægrar þekkingar í þágu sjúklinga.²³ Hér verður fjallað um helstu gagnrýnisatriði í tveimur köflum, fyrst takmarkanir eða veikleika í aðferðinni sjálfri og síðan misbresti í framkvæmd.

Takmarkanir eða innbyggðir veikleikar í aðferðafræði slembirannsókna:

1. Klínískri slembirannsókn er alltaf ætlað að svara spurningu sem skiptir máli í meðferð sjúklinga, annars er hún ekki siðferðilega réttlætanleg.²⁴ Eðli málsins samkvæmt snúast rannsóknirnar um hópa og meðaltöl en klínískar ákvarðanir eru hins vegar teknar á einstaklingsgrundvelli.²⁵ Hver einasta slembirannsókn svarar bara afmarkaðri spurningu sem takmarkar notagildi hinnar nýju þekkingar við ákveðna hópa sjúklinga og ákveðnar aðstæður. Hvað með eldri sjúklinga eða yngri, veikari eða á einhvern annan hátt öðruvísi? Gilda niðurstöðurnar fyrir önnur lyf úr sama lyfjaflokki, aðra skammta eða þegar önnur lyf eru gefin samtímis? Ógrynni hagnýtra spurning vakna sem snerta nýtanleika (external validity) viðkomandi rannsóknar og oft þarf nýja slembirannsókn til að svara slíkum spurningum.
2. Einn stærsti veikleikinn í skipulagi hinna stóru slembirannsókna nútímans er að þátttakendahóparnir eru mjög ólíkir innbyrðis. Af því leiðir að stór hluti þátttakenda hefur oft ekkert gagn af þátttöku og leggur auk þess ekkert af mörkum til rannsóknarinnar. Bent hefur verið á að hin hefðbundna nálgun að skilgreina eitt tiltekið skotmark fyrir lyfjameðferðina kunni að vera úrelt.²⁶ Erfðafræðirannsóknir síðustu ára hafa leitt í ljós að margir hinna algengustu sjúkdóma eru á margan hátt enn flóknari en menn óraði fyrir og kalla á nýja nálgun. Ef til vill er þetta mikilvægasta gagnrýni sem fram hefur komið á slembirannsóknirnar því hún byggir á nýjum skilningi á sjúkdómum sem kallar á öðruvísi íhlutunarrannsóknir. En svo má ekki gleyma því að eins mikilvægt og það er að skilja sameindalíffræðilega orsök sjúkdóma nær sá skilningur aldrei fyllilega utan um allan raunveruleikann. Sjúkdómur er flókið tilveru- og reynslusvið þar sem mætast líffræðilegur skilningur og huglæg lífsreynsla.²⁷ Er nokkur von til þess að slembirannsóknir né nokkur önnur rannsóknaraðferð nái utan um þetta allt?
   
   

Veikleikar í framkvæmd slembirannsókna:

1. Brot á grundvallarreglum. Þrátt fyrir alþjóðlegt regluverk sem sátt ríkir um eru algengustu frávik í framkvæmd slembirannsókna sennilega brot á einhverjum af grundvallarreglum aðferðarinnar. Slík brot leiða af sér sveigð og valda því kerfisbundnu fráviki frá sannleikanum.²⁸ Slembun sem ekki er ógagnsæ, ófullkomin blindun, brot á reglunni um að upphafleg  skipun í meðferðarhóp haldist þótt meðferð breytist (intention to treat sem er ætlað að varðveita slembunina), undirhópar fái óeðlilega athygli í post hoc-úrvinnslu og loks birtingarsveigð. Allt eru þetta vel þekkt dæmi um bresti í framkvæmd og úrvinnslu slembirannsókna.^4,5,20,21 Þá eru ótaldir hagsmunsárekstrar, ekki síst óhófleg afskipti kostunaraðila en einnig akademískir og tilvistarlegir hagsmunaárekstrar (samanber „að kynna eða hverfa“) og að rannsóknir séu stöðvaðar of snemma vegna „fyrirsjáanlegs ávinnings“.²¹
   
2. Gallar í skipulagi og tölfræðilegri úrvinnslu. Ófullnægjandi samanburðarhópar, til dæmis söguleg viðmið, of litlir rannsóknarhópar sem auka hættu á fastheldnismistökum (þá er ályktað að ekki sé munur á hópum þegar í reynd er munur til staðar), ekki leiðrétt fyrir margskoðun gagna, ekki gerður skýr greinarmunur á tölfræðilegri marktekt og klínísku mikilvægi, rangir eða óheppilegir endapunktar og loks vandinn við fjölþættan samanburð þegar íhlutanir eru margar og endapunktar líka, breytileg tímamörk eru notuð og margir undirhópar teknir til athugunar.^6,21
   
3. Misbrestir í hagnýtingu. Rannsóknarniðurstöður birtar seint og á ógagnsæjan hátt,^29,30sóun á öllum stigum, allt frá skipulagi til framkvæmdar til úrvinnslu, eftirlits og hagnýtingar.³¹ Fyrir vikið eru rannsóknirnar tímafrekar, kostnaðarsamar og óskilvirkar, nýtast sjúklingum ekki sem skyldi og eiga drjúgan þátt í vaxandi kostnaði í heilbrigðisþjónustunni.³²Regluverk og skriffinnska tútna út og bregða fæti fyrir rannsóknir sem eru mikilvægar fyrir sjúklinga og almennt heilsufar.²³
   

Gagnreynd læknisfræði

Ekki er nema rúm öld síðan sjúklingar fóru að geta vænst þess að hafa að jafnaði gagn af þeirri læknismeðferð sem á boðstólum var. Fyrir þann tíma var stór hluti allra meðferðarkosta gagnslaus eða jafnvel skaðlegur. Þótt flestir sjúklingar geti vænst þess nú á tímum að hafa gagn af læknisfræðinni, birtast regulega skýrslur um breytileika í meðferð sem erfitt er að finna rök fyrir. Einnig dæmi um hæpna meðferð eða beinlínis ranga og um sívaxandi kostnað í heilbrigðiskerfinu. Því er það sanngjörn krafa að traustar sönnur séu færðar á gagnsemi þeirrar meðferðar sem veitt er. Með tilkomu framskyggnra slembirannsókna varð ljóst að unnt var að renna miklu styrkari vísindalegum stoðum en áður undir læknismeðferð. Hugtakið gagnreynd læknisfræði (evidence based medicine) var sett fram til að ná utan um þær kröfur sem rétt þótti að gera til heilbrigðisþjónustunnar.³³ Hugmyndin þótti þó lengi róttæk og sætti gagnrýni. Andstæðingarnir bentu á ónákvæmar skilgreiningar og jafnvel voru settar fram ásakanir um að það væri ábyrgðarleysi að tala digurbarkalega um svo óljósar hugmyndir.²² Einnig komu fram þau sjónarmið að gagnreynd læknisfræði væri í reynd matreiðslubókarlæknisfræði. Fylgt væri stöðluðum uppskriftum en lífeðlisfræðilegum skilningi væri varpað fyrir róða. Sú tilhugsun að taka við fyrirmælum frá einhverjum spekingum fjarri vettvangi virkaði illa á marga. Aðrir töldu hugmyndina illframkvæmanlega.

 Þrátt fyrir þessar áhyggjur hefur krafan um að meðferðarúrræði byggi á gagnreyndum (vísindalega prófuðum) upplýsingum orðið miðlæg í nútímalæknisfræði ásamt verkfærum sem henni tengjast, safngreiningu (metaanalýsu) og klínískum leiðbeiningum.^5,7 Nákvæm skilgreining hefur vissulega verið á reiki og sumir höfundar hafa gengið svo langt að flokka eingöngu til gagnreyndrar læknisfræði þá meðferð sem prófuð hefur verið í framskyggnri slembirannsókn.³⁴ Þótt flestir séu sammála um að traustustu upplýsingarnar fáist með þeirri aðferð, liggja ekki alltaf fyrir slíkar niðurstöður og á sumum sviðum eru slíkar rannsóknir óframkvæmanlegar. Krafan er því oft óraunhæf og úrlausnarefnið óleyst enda gömul saga og ný að oft verður að taka læknisfræðilegar ákvarðanir án þess að fyrir liggi traust gagnreynd rök. Þá verður að grípa til þeirra upplýsinga sem traustastar eru og út á það gengur gagnreynd læknisfræði.³⁵ Óopinber virðingarstigi gagnreyndra rannsóknarniðurstaðna lítur svona út:⁵

1. Samþættar niðurstöður úr mörgum stórum slembirannsóknum.
   
2. Ein stór slembirannsókn.
   
3. Samþætting margra lítilla slembirannsókna.
   
4. Ein lítil slembirannsókn.
   
5. Samþætting margra hóprannsókna.
   
6. Ein hóprannsókn.
   
7. Samþætting margra tilfellamiðaðra rannsókna.
   
8. Ein tilfellamiðuð rannsókn.
   
9. Samþætting upplýsinga úr mörgum þversniðsrannsóknum.
   
10. Ein þversniðsrannsókn.
    
11. Tilfellarannsókn.
    
    

Röðin í virðingarstiganum getur breyst eftir því hvort um er að ræða sjúkdómsgreiningu eða spurningu um horfur eða meðferð. Einhugur er um að slembirannsóknir eigi sæti efst þegar um er að ræða meðferð, vegna þess að slembunin upphefur sveigð í vali á meðferð og er eina aðferðin sem dugar til að losna undan áhrifum óþekktra áhrifa- eða orsakavalda. Fullyrða má að læknar nútímans verði að þekkja klínískar leiðbeiningar á sínu starfssviði og stór frávik verða að hvíla á ígrunduðum málefnalegum forsendum. Samt er augljóst að einstaklingsbundnar aðstæður, svo ekki sé talað um einstaklingsbundnar skoðanir, óskir og þrár sjúklinganna, kalla á einstaklingsbundnar ákvarðanir og í viðureigninni við marga sjúkdóma hafa læknar engar gagnreyndar upplýsingar að styðjast við.  

Áskoranirnar eru því margar: Styrkja þarf þekkingargrunninn og tryggja víðtækari, fyllri og vandaðri birtingu á niðurstöðum klínískra slembirannsókna^5,6 (mynd 3). Mikil áhersla er lögð á víðtækari og eindregnari ástundun gagnreyndrar læknisfræði en tíðkuð hefur verið. Vannýtt þekking liggur óbætt hjá garði í haugum til mikils tjóns fyrir heilbrigðisþjónustuna og skjólstæðinga hennar.²⁶ Þetta er þeim mun bagalegra þar sem ítrekað hefur verið sýnt fram á að klínískar leiðbeiningar byggðar á gagnreyndum upplýsingum úr slembirannsóknum hafi skilað mikilvægum framförum og bætt árangur í meðferð. Í nýlegri rannsókn á bráðu kransæðaheilkenni leiddi 10% framför í því að leiðbeiningum væri fylgt til 10% lækkunar í dánartíðni á spítala.³⁷ Sú staðreynd að margar rannsóknir hafa sýnt stór frávik frá því að besta þekking sé nýtt í þágu sjúklinga er því óásættanleg.³⁸ Margar ástæður hafa verið tilgreindar: Tímaskortur, menn upplifa ógn gegn sjálfstæði í ákvörðunum og starfi, staðbundin rútína á sér alltaf trygga fylgjendur, gagnreynd þekking er ekki alltaf aðgengileg, ófullnægjandi meðferðarheldni sjúklinga og svo fjárskortur. Allt gamlir kunningjar. Klínískar leiðbeiningar eru að sjálfsögðu ekki lög heldur samantekt og samráð sérfróðra aðila. Stundum næst ekki samstaða og fram koma bæði meirihluta- og minnihlutaálit eins og nýlega gerðist við skrif leiðbeininga um meðferð háþrýstings.³⁹ Stöðugt bætist við ný þekking og nýr skilningur enda er það eðli vísinda að hnekkja ríkjandi skilningi og ganga síðan feti framar. Hinn raunverulegi veikleiki gagnreyndrar læknisfræði felst hins vegar í því að hver einasta slembirannsókn svarar bara afmarkaðri spurningu sem takmarkar notagildi hinnar nýju þekkingar við ákveðna hópa sjúklinga og ákveðnar aðstæður. Allir læknar hafa reynslu af því að þurfa að svara þeirri spurningu hvort upplýsingar úr tiltekinni rannsókn eigi við þann sjúkling sem þeir eru að fást við hverju sinni og öll atriðin sem lúta að einstaklingsbundnum sjónarmiðum setja strik í reikninginn við hagnýtingu upplýsinga sem byggja á meðaltölum. Skoðanir, trú, markmið varðandi líf og heilsu og lífsstíl, afstaða til kostnaðar, óþæginda, sársauka og félagslegra tengsla hafa áhrif á hvernig niðurstöður slembirannsókna sem miðlað er gegnum klínískar leiðbeiningar nýtast.²⁷ Og þegar upp er staðið er markmiðið ekki að taka völdin af sjúklingunum heldur gera þeim kleift að taka upplýstar ákvarðanir byggðar á gagnreyndum upplýsingum.

Hvert stefnir?

Í sögu læknisfræðinnar og læknisfræðirannsókna hefur slembi-rannsóknin tæpast slitið barnsskónum. Samt hefur hún lagt af mörkum nokkuð áreiðanlegt mat á virkni og öryggi fjölmargra lyfja sem hafa skilað stórbættri heilsu og á stuttum tíma gerbreytt hugsunarhætti í læknisfræði og skipulagi í heilbrigðisþjónustu. Hún situr efst í virðingarstiga þeirra rannsóknaraðferða sem þjóna heilbrigðisvísindum vegna þess að hún hvílir á traustum vísindalegum grunni, gefur upplýsingar um orsakasamband umfram aðrar aðferðir, tryggir betur að rannsóknarhópar séu sambærilegir og tekst á við sveigð á skipulegan hátt og með skýrum reglum. Samt eru gildrur og vandamál við hvert fótmál eins og lýst var í köflunum hér á undan.^5,6

Hvernig verður best brugðist við þeim mikilvægu viðfangsefnum sem hér hafa verið gerð að umtalsefni? Í fyrsta lagi er nauðsynlegt að löggjöf og regluverk um rannsóknir séu skýr og að eftirlitsaðilar hafi burði til að rækja hlutverk sitt án þess að drepa rannsóknarstarfsemina í dróma.^23,40 Reyndar eru alþjóðlegar reglur um góða hætti við lyfjaprófanir (Good Clinical Trial Practice)^5,24 ítarlegra regluverk en til eru um flestar aðrar rannsóknaraðferðir. Fagmennska og heiðarleiki rannsóknaraðila er að sjálfsögðu grundvallaratriði og siðareglum verður að fylgja út í ystu æsar. Þar eru mikilvægustu grundvallaratriðin tvö: Eins og brautryðjendurnir lögðu áherslu á⁴ ber alltaf að setja hagsmuni einstakra þátttakenda ofar vísindahagsmunum rannsóknarinnar. Og klínískum slembirannsóknum er alltaf ætlað að svara spurningum sem skipta máli klínískt og vísindalega, annars eru þær ekki siðferðilega réttlætanlegar. Mikilvæg nýjung til að auka gegnsæi og vinna gegn sveigð er skráning allra íhlutunarrannsókna strax á skipulagsstigi.¹¹

Þótt slembunin sé kjarni aðferðarinnar⁶ dugir hún skammt ein og sér til að tryggja rétta niðurstöðu. Fjöldi þátttakenda verður að vera nægur og framkvæmdin gallalítil, helst gallalaus til að sveigð og tilviljun ráði ekki úrslitum. Því fer minna fyrir litlum rannsóknum með staðgönguendapunktum en áður var, en meira fyrir stórum rannsóknum með einföldu skipulagi og fáum en mikilvægum klínískum endapunktum. Mikil orka hefur farið í viðbrögð við gagnrýni á ósveigjanlegt, óskilvirkt og kostnaðarsamt eðli þessara stóru framskyggnu rannsókna þar sem allt skal ákveðið fyrirfram. Ýmsar tillögur við þessum vanda byggja á sérstakri tölfræðilegri nálgun, Bayesan-tölfræði.^41,42 Þar er byggt á því lögmáli að allar óþekktar stærðir dreifast eftir einhverjum líkum og í tölfræðiaðferðum sem byggjast á Bayes-lögmáli er óvissa metin eftir líkum. Úrvinnsla gagna með slíkri nálgun gerir mögulegt að bregðast við niðurstöðum jafnóðum og þær liggja fyrir. Þetta er sveigjanleg tilraunatilhögun sem gefur fyrirheit um minni og skilvirkari rannsóknir án þess að slegið sé af vísindalegum kröfum.⁴³

Samanburðarrannsóknir á notagildi mismunandi meðferðarkosta (comparative effectiveness research) er nýleg nálgun sem ætlað er að styðja klíníska ákvarðanatöku í raunheimi og greiða fyrir hagnýtingu nýrrar þekkingar.⁴² Þá er ekki spurt: Virkar þessi meðferð? Heldur: Er þessi meðferð betri en einhver önnur tiltekin meðferð? Hvaða einstaklingum eða undirhópum innan þátttakendahópsins hentar þessi tiltekna meðferð? Í þessu samhengi er áhugavert að rifja upp að fljótlega eftir að slembun var innleidd sem rannsóknaraðferð mun tölfræðingurinn og brautryðjandinn Bradford Hill hafa brugðist við gagnrýni á það vandamál slembirannsókna að einungis hluti þátttakenda hafi ávinning af meðferðinni með svohljóðandi áskorun: „Segðu mér hvaða skilmerki greina milli þeirra sem svara meðferð og hinna sem ekki svara henni og við munum fella þær upplýsingar inn í skipulag slembi-rannsókna.“⁴

Slembirannsókn byggð á íhlutunargagnagrunni (registry-based randomized trial) er enn ein nýjung í útfærslu slembirannsóknar sem meðal annars miðar að lækkun kostnaðar og umfangs en stuðlar einnig að því að þátttakendur endurspegli raunheim betur en flestar klínískar slembirannsóknir.^44,45 Samt er þetta slembuð tilraun sem einangrar orsakatengsl milli meðferðar og afdrifa. Fyrsta rannsókn með þessu sniði var gerð í Svíþjóð og á Íslandi á sjúklingum úr gagnagrunni sem nær yfir allar hjartaþræðingar í báðum löndum (SCAAR).⁴⁴

Róttækustu hugmyndir um breytingar á skipulagi og framkvæmd slembirannsókna spretta upp úr nýjustu erfðavísindum og kerfislíffræði og þeirri staðreynd að viss stöðnun ríkir í þróun lyfja gegn algengum og erfðafræðilega flóknum sjúkdómum eins og kransæðasjúkdómi, sykursýki, astma og fleiri.⁴⁶ Margir erfðavísar, samspil erfðavísa innbyrðis og samspil þeirra við umhverfisþætti eiga þátt í hverri sjúkdómsmynd og net boðkerfa í frumum og líffærakerfum koma við sögu. Í stað þess að einblína á afmörkuð lyfjaskotmörk, eitt ensím, einn viðtaka, ein jónagöng, beinir kerfislyfjafræðin sjónum að því hvernig heildstæðir ferlar og net boðleiða bregðast við lyfjum. Því er spáð að nákvæm svipgerð sem ekki er einvörðungu byggð á klínískum og lífeðlisfræðilegum upplýsingum heldur einnig erfðafræðilegum og „epigenetískum“ upplýsingum, auk upplýsingagnóttar lífefnafræðinnar og kerfislíffræðinnar, (proteinomics, metabolomics) muni hafa mikil áhrif á íhlutunarrannsóknir framtíðarinnar.²⁶

Þótt nýir tímar og ný þekking muni þannig leggja ný og spennandi verkefni fyrir þá sem stunda klínískar slembirannsóknir, er það ekkert síður mikilvægt frá lýðheilsusjónarmiði og frá hagrænu sjónarmiði að nýta betur þá þekkingu sem þegar er til en að uppgötva nýja þekkingu, eins mikilvæg og hún er. Virkni lyfs eða djúpur skilningur á verkunarhætti þess skiptir litlu máli ef lyfið er ekki notað rétt eða ef fátækt eða þjóðfélagslegt misrétti koma í veg fyrir nýtingu þess.^47,48 Þessi gjá milli bestu meðferðar og þeirrar meðferðar sem beitt er í reynd er ekki síður vandasamt og ögrandi viðfangsefni en þróun lyfja á grundvelli sameindalíffræðilegrar þekkingar eða prófun þeirra í slembirannsóknum. 

Heimildir

1. Magnússon S. Bannlögin og læknarnir. Læknablaðið 1915; 1: 27-29.
   
2. Bastian H, Glazion P, Chalmers I. Seventy-five trials and eleven systematic reviews a day: how will we ever keep up? PLos Med 2010; 2:e10000326.
   
3. Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council Investiagation. BMJ 1948; 2: 769-82.
   
4. Doll R. Controlled trials: the 1948 watershed. BMJ 1998; 317: 1217-20.
   
5. Devereaux PJ, Yusuf S. The evolution of the randomized controlled trial and its role in evidence-based decision making. J Internatl Med 2003; 254: 105-13.
   
6. Altman DG, Schultz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, et al. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: Explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001; 134: 663-94.
   
7. Antman EM. Evidence and education. Circulation 2011; 123: 681-5.
   
8. Karlan D, Zinman J. Expanding credit access: using randomized supply decisions to estimate the impacts. Rev Financial Studies 2010; 23: 433-64.
   
9. Wulff HR. Stýrða meðferðarprófunin. (Örn Bjarnason þýddi). Í Rökvís sjúkdómsgreining og meðferð. Inngangsfræði klínískrar ákvarðanatöku. Iðunn, Reykjavík 1991: 150-73.
   
10. Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. J Pharmacol Pharmother 2010; 1: 100-7.
    
11. Rennie D. Trial registration. A great idea switches from ignored to irresistible. JAMA 2004; 292: 1359-62.
    
12. Pitt B, Segal R, Martinez FA Meurers G, Coweley AJ, Thomas I, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 249: 747-52.
    
13. Pitt B, Pool-Wilson P, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared with captopril, on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582-7.
    
14. Hoppe DJ, Schemittsch EH, Morsehead S, Tornetta B, Bhandari M. Hierarchy of evidence. Where observational studies fit in and why we need them. J Bone Joint Surg 2009; 91 Suppl.3: 27-32.
    
15. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993; 328: 1444-9.
    
16. Rimm EB, Stampfer M, Ascerio A, Giovannucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in men. N Engl J Med 1993; 328: 1450-6.
    
17. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 154-60.
    
18. Psaty BM, Prentice RL. Minimizing bias in randomized trials: the importance of blinding. JAMA 2010; 304: 793-4.
    
19. Hanson L, Hedner T, Dahlöf B. Prospective randomized open blinded endpoint (PROBE) study; a novel design for intervention trials. Blood Press 1992; 1: 113-9.
    
20. Hopewell S, Boutron I, Altman DG, Ravaud O. Incorporation of assessment of risk of bias of primary studies in systematic reviews of randomized trials: a cross-sectional study. BMJ 2013; 3: e003342.
    
21. Loscalzo J. Clinical trials in cardiovascular medicine in an era of marginal benefit, bias and hyperbole. Circulation 2005; 112: 3026-9.
    
22. Loughlin M. The search for substance: a quest for the identity-conditions of evidence-based medicine and som comments on Djulbegovic,B, Guyatt, G.H. and Schcroft, R.E. (2009) Cancer Control, 16, 158-168. J Eval Clin Practice 2009; 15: 910-4.
    
23. Reith C, Landray M, Devereaux PJ, Bosch J, Granger CB, Baigent C, et al. Randomized clinical trials: removing unnecessary obstacles. N Engl J Med 2013; 369: 1061-1065.
    
24. World Medical Association Declaration of Helsinki. Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects. JAMA 1997; 277: 925-926.
    
25. Charlton B. Fundamental deficiencies in the megatrial methodology. Current Controlled Trials Cardiovasc Med 2001; 2: 2-7.
    
26. Antman E, Weiss S, Loscalzo J. Systems pharmacology, pharmacogenetics, and clinical trial design in network medicine. Wiley Interdisciplinary Rev. Systems Biol Med 2012; 4: 367-83.
    
27. Montori VM, Brito JP, Murad MH. The optimal practice of evidence-based medicine incorporating patient preferences in practice guidelines. JAMA 2013; 310: 2503-4.
    
28. Kunz R, Oxman AD. The unprictability paradox: review of empirical comparisons of randomized and non-randomized clinical trials. BMJ 1998; 317: 1185-90.
    
29. Gordon D, Taddel-Peters W, Marcette A, Antman M, Kaufman PG, Lauer MS. Publication of trials funded by the National, Lung and Blood Institute. N Engl J Med 2013; 369: 1926-34.
    
30. Altman DG. Transparent reporting of clinical trials is essential. Am J Gastroenterol 2013; 108: 1231-5.
    
31. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Obstet Gynecol 2009; 114: 1341-5.
    
32. Ioannidis JP, Greenland S, Hlatky MA, Khoury M, Mcleod MR, Moher D. Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis. Lancet 2014; 383: 166-75.
    
33. Guyatt G. Evidence-based medicine: past, present and future. McMaster Univ Med J 2003; 1: 27-32.
    
34. Urschel  JD, Goldsmith CH, Tandan VR, Miller JD. Users´guide to evidence based surgery: how to use an article evaluating surgical interventions. Can J Surg  2001; 44: 95-100.
    
35. Sackett DL, Rosenberg WMC, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn´t. BMJ 1996; 312: 71-2.
    
36. Newby LK. Applying the evidence in coronary heart disease: a call to action. JACC 2014; 63: 547-8.
    
37. Peterson ED, Roe MT, Mulglund J, Delong ER, Lyttle BL, Brindis RG, et al. Association between hospital process performance and outcomes among patients with acute coronary syndromes. JAMA 2006; 295: 1912-20.
    
38. Shortell SM, Rundall TG Hsu J. Improving patient care by linking evidence-based management. JAMA 2007; 298: 673-6.
    
39. Wright J, Fine LJ, Lackland DT, Ogedegbe G, Himmelfarb D. Evidence supporting a systolic blood pressure goal of less than 150 mmHg in patients aged 60 years or older: The minority view. Ann Int Med 2014. doi: 10.7326/M13-2981.
    
40. Guðmundur Þorgeirsson. Framskyggn, slembuð íhlutunarrannsókn. Í Handbók í aðferðafræði rannsókna. Ritstjóri Sigríður Halldórsdóttir. Háskólinn á Akureyri 2013: 407-23.
    
41. Berry DA. Bayesian clinical trials. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 27-36.
    
42. Luce BR, Kramer JM, Goodman SN, Connor JT, Tunis S, Whicher D, et al. Rethinking randomized clinical trials for comparative effectiveness research: The need for transformational change. Ann Int Med 2009; 151: 206-9.
    
43. Mehta C, Gao P, Bhatt DL, Harrington RA, Skerjanec S, Ware JH. Optimizing trial design: sequential, adaptive and enrichment strategies. Circulation 2009; 119: 597-605.
    
44. Fröbert O, Lagerquist B, Olivecrona GK, Omerovic E, Gudnason T, Maeng M, et al. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2013; 369: 1587-97.
    
45. Lauer MS, DAgostino RB. The randomized registry trial – The next disruptive technology in clinical research. N Engl J Med 2013; 369: 1579-81.
    
46. Silverman EK, Loscalzo J. Developing new drug treatments in the era of network medicine. Clin Pharmacol Therap 2013; 93: 26-8.
    
47. McGlynn EA, Asch SM, Adams J,Keesey J, Hicks J, DeCristofaro A. The quality of healthcare delivered to adults in the United States. N Engl J Med 2003; 348: 2635-45.
    
48. Hlatky MA, Heidenreich P. The year in epidemiology, health services research, and outcome research. JACC 2009; 54: 2343-51.