03. tbl. 96.árg. 2010

Fræðigrein

Lifrarskaði tengdur notkun á Herbalife

Hepatotoxicity associated with the use of Herbalife

Ágrip



Tilgangur: Mörg náttúruefni eru þekkt að því að geta valdið lifrarskaða. Nýleg íslensk könnun á aukaverkunum náttúruefna sýndi að lifrarskaði var oftast tengdur notkun Herbalife.

Aðferðir: Lýst er fimm tilfellum af eitrunarlifrarbólgu í tengslum við notkun á ýmsum Herbalifevörum á Íslandi á árunum 1999 til 2008. Orsakatengsl voru metin með skilmerkjum WHO-UMC en einnig með RUCAM aðferðinni.

Niðurstöður: Af fimm sjúklingum voru fjórar konur og einn karl. Miðgildi aldurs var 46 ár (spönn 29-78 ár). Lengd Herbalifenotkunar var á bilinu 1-7 mánuðir. Fjórir sjúklinganna voru með klíníska mynd lifrarfrumuskaða  en einn með gallstíflulifrarskaða. Miðgildi fyrir eftirfarandi voru: bílirúbín 190 µmol/L (spönn: 26-311; eðlilegt <20 µmol/L), ALP 407 U/L (spönn: 149-712; eðl. 35-105 U/L) og ALT 2487 U/L (spönn: 456-2637; eðl. 70 og 45 U/L fyrir karla og konur). Lifrarástunga var gerð í tveimur sjúklinganna og samrýmdust vefjabreytingar eitrunarlifrarbólgu. Aðrar orsakir lifrarbólgu voru útilokaðar með viðeigandi mótefnaprófum og ómskoðun. Orsakatengsl voru samkvæmt RUCAM-aðferðinni líkleg í þremur og möguleg í tveimur en samkvæmt skilmerkjum WHO örugg í einu tilfelli, líkleg í tveimur og möguleg í tveimur.

Ályktanir: Telja verður líklegt að notkun á Herbalifevörum tengist eitrunarlifrarbólgu. Eitrunarlifrarbólga af völdum náttúruefna er mikilvæg mismunagreining hjá sjúklingum með lifrarskaða.


Inngangur

Eitt algengasta alvarlega vandamálið við lyfjanotkun er eitrunarlifrarbólga (toxic hepatitis) og á undanförnum áratugum hafa allmörg lyf horfið af sjónarsviðinu vegna þessa vandamáls. Mörg önnur lyf eru notuð með varúð vegna aukaverkana á lifur. Mörg þeirra lyfja sem eru á markaði eru fengin úr náttúrunni og sum þeirra geta valdið eitrunarlifrarbólgu. Telja verður að læknar séu almennt vel meðvitaðir um þessi vandamál.

Orðið náttúruefni er hér notað um öll efni úr náttúrunni sem ekki eru lyf (náttúrulyf, náttúruvörur, fæðubótarefni) og ætluð eru til að bæta heilsufar eða útlit. Notkun slíkra efna hefur farið vaxandi á undanförnum árum víða um heim og á það sér örugglega margar skýringar. Ein ástæðan er talin vera trú margra á því að efni úr náttúrunni séu laus við aukaverkanir og virðist sú skoðun lífseig þrátt fyrir vísindalega vitneskju um hið gagnstæða.1

Eitruð efni eru mjög algeng í náttúrunni, meðal annars í jurtum. Talið er að þessi efni þjóni ákveðnum tilgangi við að verja jurtina (lífveruna) fyrir utanaðkomandi árásum, til dæmis skordýra og grasbíta. Efnin verja jurtina á mismunandi hátt, þau geta meðal annars verið bragðsterk eða eitruð. Sterkt bragð fælir frá grasbíta og jafnvel önnur dýr og eitruð efni fæla líka frá með því móti að dýrin læra af reynslunni að viðkomandi jurt er eitruð. Eiturverkanir náttúruefna eru mjög margvíslegar en algengar eru eiturverkanir á meltingarfæri, nýru, húð og lifur.

Efni sem eru eitruð fyrir lifrina eru algeng í náttúrunni.2, 3 Lifrarvandamál við notkun náttúruefna í fæðubótarefnum eru vel þekkt en ekki er vitað hve stórt þetta vandamál er.

Eitruð náttúruefni geta valdið margvíslegum lifrarskaða svo sem bráðri eða langvinnri lifrarbólgu, gallstíflu, æðaskemmdum og jafnvel lifrarbilun og skorpulifur. Mikill fjöldi jurta inniheldur efni sem geta valdið eitrunarlifrarbólgu og má þar nefna sem dæmi Kava, Ma-huang (inniheldur efedrín), Aloe vera til inntöku4 og grænt te (Camellia sinensis).5-7 Af íslenskum jurtum má nefna krossfífil (Senecio vulgaris) og hóffífil (Tussilago farfara) sem báðir innihalda eitraða pýrróla (pyrrólizidín plöntubasa).3, 8, 9

Veturinn 2002-03 var gerð könnun meðal íslenskra lækna á aukaverkunum náttúruefna og voru niðurstöðurnar birtar í Læknablaðinu.10 Í þessari rannsókn skáru vörur frá Herbalife sig úr varðandi lifrarvandamál. Flestar tilkynningar bárust um Herbalife eða alls 78 og voru 12 þeirra um lifrarvandamál og flokkuðust þau öll sem alvarleg (sjúkrahúsvist). Næstflestar tilkynningar bárust um ginseng eða alls 47 en engin þeirra var vegna lifrarvandamála. Ein tilkynning var um gulu vegna sólhatts. Vegna eðlis þessarar rannsóknar var ekki hægt að útiloka að eitthvað af þessum tilfellum væru talin oftar en einu sinni og ekki fengust upplýsingar um hvaða vörutegundir frá Herbalife þessir einstaklingar höfðu tekið. Þessar niðurstöður voru túlkaðar sem merki um hugsanlega hættu sem þyrfti að kanna betur.


Efniviður og aðferðir

Þessi samantekt nær til tilfella sem höfundar höfðu vitneskju um á árunum 1999-2008. Ekki var gerð skipulögð leit að sjúklingum með lifrarskaða tengdan náttúruvörum. Farið var yfir sjúkraskýrslur og kannaðar upplýsingar um heilsufar, töku lyfja og töku náttúruefna. Sérstaklega var reynt að afla upplýsinga um hvaða vörur frá Herbalife þessir einstaklingar höfðu notað. Við uppvinnslu sjúklinganna höfðu að jafnaði verið gerðar eftirfarandi rannsóknir til útilokunar á öðrum lifrarsjúkdómum: Blóðvatnspróf fyrir lifrarbólguveirum A, B og C, cýtómegalóveiru og Ebstein Barr veiru; sjálfsnæmispróf með tilliti til lifrarbólgu (kjarnamótefni [ANA], sléttvöðvamótefni [SMA] og orkukornamótefni [AMA]); ómskoðun af lifur og gallvegum; lifrarástunga var gerð í völdum tilfellum.

Við mat á orsakatengslum var notast við Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) aðferðina11 en einnig var stuðst við skilmerki WHO-UMC varðandi orsakatengsl.12 RUCAM-aðferðin er sérstaklega hönnuð með lifrarskaða af völdum lyfja í huga. RUCAM-matið tekur þannig til greina tímasamband en einnig aðra áhættuþætti fyrir lifrarskaða, sem og hvort aðrir lifrarsjúkdómar hafi verið útilokaðir. Gefin eru stig fyrir ýmsa undirþætti í spurningalista og er lokaniðurstaða þannig að því fleiri stig því meiri líkur á orsakasambandi. Eftir stigafjölda er svo orsakasambandið metið allt frá útilokað til mjög líklegt. WHO-aðferðin metur samband lyfja og aukaverkana almennt og tekur mið af tímasambandi milli inntöku og einkenna, öðrum hugsanlegum skýringum og hvort endurinntaka síðar leiddi til sömu sjúkdómseinkenna. Niðurstaðan er gefin sem lýsingarorð frá ósennilegt yfir í öruggt.

Fengin voru tilskilin leyfi Persónuverndar og Vísindasiðanefndar og auk þess leyfi yfirmanna á Landspítala og í Háskóla Íslands.

 

Niðurstöður

Tilfelli 1:

46 ára gömul heilsuhraust kona var lögð inn á Landspítala eftir 10 daga ógleði, slappleika og vaxandi gulu. Hún hafði notað Herbalifevörur í rúman mánuð en engin lyf. Fyrir utan hækkun á lifrarprófum, leiddu blóðrannsóknir í ljós hækkun á kjarnamótefnum (ANA, títri >1:300). Orkukornamótefni (anti-mitochondrial antibodies; AMA) voru jákvæð við komu í títra 1:160 og hækkuðu innan mánaðar í 1:320. Próteinrafdráttur sýndi fjölklóna IgG hækkun (19,1 g/L). Í lifrarsýni sáust merki um bráða lifrarbólgu með áberandi blandaðri bólgufrumuíferð á portalsvæðum en einnig utan þeirra. Plasmafrumur voru áberandi en einnig eitilfrumur, daufkyrningar og rauðkyrningar sáust einnig. Talsverð gallstífla í smáum gallgöngum (hepatocanalicular). Útlit talið samrýmast best lyfja- eða eitrunaráhrifum en ekki var hægt að útiloka aðrar orsakir, svo sem lifrarbólgu vegna sjálfsnæmis. Konan hætti töku Herbalife og lifrargildi lækkuðu hratt og var ALAT 84 innan mánaðar. Konan var ekki meðhöndluð með prednisólon eða öðrum lyfjum. Tæpu ári síðar var ANA veikt jákvætt (<1:40), AMA títri 1:160 en lifrarpróf alveg eðlileg.

Tilfelli 2:

47 ára gömul kona var lögð inn eftir að hafa verið um tveggja vikna skeið með gulu og kláða. Hún hafði áður verið með háþrýsting og vanstarfsemi í skjaldkirtli og ári áður með gulu vegna Primazol (trímetóprím og súlfametoxasól). Lyf: Atenólól og týroxín (langtímanotkun). Hafði notað bæði Herbalife og sólhatt (echinacea) en óljóst hversu lengi. Rannsóknir voru allar neikvæðar með tilliti til annarra lifrarsjúkdóma. Hún hætti töku fæðubótarefna og innan þriggja mánaða voru lifrarpróf orðin eðlileg. Hún hætti einnig notkun atenólóls tímabundið en hóf síðar töku þess aftur. Lifrarpróf héldust eðlileg.

Tilfelli 3:

29 ára gömul heilsuhraust kona kom á bráðamóttöku og hafði verið með gulu og kláða í nokkra daga. Hún hafði fundið fyrir kláða af og til í eitt ár. Konan byrjaði að taka Yasmin (dróspírenón og etinýlestradíól) getnaðarvarnartöflur 6 mánuðum fyrir innlögn en einnig Myoplex próteindrykk. Hún hafði tekið Treo (asetýlsalisýlsýra og koffein) og Íbúkód (íbúprófen og kódein) af og til við höfuðverk og notað Herbalifevörur í fjóra mánuði. Engar rannsóknir studdu aðra lifrarsjúkdóma, þar með talda lifrarbólgu vegna sjálfsnæmis. Lifrarsýni: Áberandi bólgubreytingar með blandaðri bólgufrumuíferð með eitilfrumum, plasmafrumum, stöku kyrningum og einnig sáust sums staðar rauðkyrningar. Í einu portalsvæði sást eitilfrumuþyrping. Í lobuli sást gallstífla í smæstu gallgöngum. Breytingarnar voru taldar samrýmast bráðri lifrarbólgu með útlit sem helst benti til lyfja- eða efnaorsakaðrar lifrarbólgu eða sjálfsnæmislifrarbólgu.

Konan hætti að nota fæðubótarefni og lyf. Lifrarpróf lækkuðu og voru orðin nánast eðlileg innan þriggja mánaða. Hún hefur síðan notað íbúprófen án vandamála.

Tilfelli 4:

44 ára gömul áður heilsuhraust kona var lögð inn vegna kviðverkja og gulu. Hún byrjaði að taka lyfið Zyban (búprópíon) 20 dögum áður og hafði verið að nota Herbalifevörur í 5-6 mánuði. Hún hætti að taka Herbalife og búprópíon og urðu lifrargildi eðlileg. Nokkrum mánuðum síðar fór hún aftur að taka Herbalifevörur og jafnframt birkiösku. Í kjölfarið fékk hún kláða og hækkun á lifrarprófum á ný. Hætti þá notkun Herbalife en hélt áfram að nota birkiösku. Lifrarpróf lækkuðu hratt og urðu eðlileg eftir um tvo mánuði. Rannsóknir bentu ekki til annarra lifrarkvilla.

Tilfelli 5:

78 ára karlmaður með Alzheimerssjúkdóm og háþrýsting reyndist við reglubundið eftirlit með hækkun á lifrarprófum með gallstíflumynd. Lyf: Enalapríl til margra ára. Hafði notað Herbalifevörur í 4-5 mánuði. Hætti að nota Herbalife og enalapríl og lifrarpróf urðu eðlileg.

ANA var jákvætt í lágum títra (>1:40<1:100) en blóðvatnspróf fyrir lifrarbólguveirum og ómun voru neikvæð.

Allir sjúklingarnir notuðu fleiri en eina vörutegund frá Herbalife. Tafla I sýnir hvaða Herbalifevörur voru notaðar, upptalningin er ekki tæmandi en teknar eru með þær vörur sem innihalda jurtir.

Tafla II er yfirlit yfir sjúklingana, biðtíma fram að einkennum, tegund lifrarskaða og orsakatengsl sem voru metin með tveimur mismunandi aðferðum, RUCAM og WHO-UMC.

Tafla III sýnir lifrargildi sjúklinga. Í öllum tilvikum voru prótrombíntími og albúmín eðlileg.

Skoðuð voru fimm tilfelli til viðbótar sem voru sjúklingar með lifrarskaða sem tóku Herbalife, tvö tilfelli á Landspítala, eitt utan spítala og tvær aukaverkanatilkynningar hjá Lyfjastofnun. Þessir fimm sjúklingar voru ekki teknir með í þessari samantekt vegna þess að í öllum tilfellum voru til staðar aðrar vel hugsanlegar skýringar á lifrarskaðanum en Herbalife. Það er þó ekki útilokað að Herbalife hafi átt þátt í lifrarvandamálum einhverra þessara sjúklinga. 


Umræða

Hér er lýst fimm sjúklingum með eitrunarlifrarbólgu sem grunur lék á að mætti rekja til neyslu Herbalife. Ályktun um orsakatengsl við Herbalife byggist á því að sjúkdómseinkenni komu fram þegar Herbalife hafði verið neytt í nokkurn tíma, einkenni hurfu þegar neyslu Herbalife var hætt og ekki var til staðar önnur sennilegri skýring. Þetta styrkist enn frekar af einu tilfelli (nr. 4) þar sem endurtekin neysla Herbalife síðar leiddi til sömu eða svipaðra einkenna (positive rechallenge). Mat á orsakasamhengi samkvæmt WHO-UMC í þessu tilfelli var að tengsl við Herbalife væru örugg en samkvæmt RUCAM líkleg, en síðarnefnda flokkunin býður ekki uppá að tengsl séu örugg. Í hinum tilfellunum fjórum voru orsakatengsl ekki eins ákveðin.

Í öllum sjúklingunum voru hækkuð lifrarensím í blóði sem samræmast lifrarskaða. Sama má segja um lifrarsýni sem voru tekin í tveimur sjúklinganna en vefjabreytingar sýndu áberandi bólgubreytingar sem vel geta samræmst eitrunarlifrarbólgu af völdum lyfja eða eiturefna. Þessar rannsóknir sýndu ekki alltaf alveg sömu sjúkdómsmynd og sama er uppi á teningnum í þeim tilfellum sem áður hefur verið lýst en þetta gæti skýrst af áverkun mismunandi efna í mismunandi skömmtum eða blöndum ásamt mismunandi ástandi sjúklinganna og hugsanlegum erfðabreytileika. Þetta mælir þó alls ekki gegn því að um orsakasamband sé að ræða.

Sjúklingarnir voru rannsakaðir með venjubundnum hætti með tilliti til annarra mögulegra lifrarsjúkdóma. Í einu tilfelli (nr. 1) var hækkun á kjarnamótefnum sem geta myndast hjá sjúklingum með sjálfsnæmislifrarbólgu og orkukornamótefnum sem sjást hjá sjúklingum með frumkomna gallskorpulifur (primary biliary cirrhosis). Hins vegar lækkuðu þessi mótefni og lifrarpróf urðu eðlileg þegar notkun Herbalife var hætt og klínísk mynd og vefjasýni samrýmdist ekki frumkominni gallskorpulifur. Þekkt er að við eitrunarlifrarbólgu getur komið fram hækkun slíkra mótefna.13 Kjarnamótefni voru einnig til staðar í lágum styrk í tilfelli nr. 5. 

Í sumum tilfellum var ekki hægt að útiloka þátt lyfja eða annarra náttúruefna. Í tifelli nr. 2 hafði sjúklingurinn einnig neytt sólhatts sem virðist geta valdið eitrunarlifrarbólgu.10, 14 Í tifelli nr. 3 var sjúklingur jafnframt að taka getnaðarvarnarlyfið Yasmin (dróspírenón og etinýlestradíól). Getnaðarvarnarhormón geta valdið lifrarskaða en þá er nánast alltaf um gallstíflumynd að ræða en svo var ekki í þessu tilfelli. Lifrarskaði er ekki þekkt aukaverkun Yasmin (sjá Sérlyfjaskrá). Sami sjúklingur hafði einnig notað asetýlsalisýlsýru og íbúprófen í litlu magni með hléum við tilfallandi höfuðverk. Lifrarskaða hefur verið lýst eftir íbúprófen en sjúklingurinn hóf aftur notkun þess án vandkvæða. Asetýlsalisýlsýra getur einnig valdið lifrarskaða en þá er yfirleitt um stöðuga notkun og hærri skammta að ræða en í þessu tilfelli.15

Sjúklingur nr. 5 hafði til margra ára tekið lyfið enalapríl en lifrarskaða hefur verið lýst eftir notkun þess, jafnvel eftir langvarandi notkun.16 Þetta virðist þó sjaldgæft og tímatengsl við Herbalifenotkun gera það að líklegri orsök fyrir lifrarskaða hjá þessum sjúklingi.  

Birtar hafa verið niðurstöður rannsóknar17 þar sem lýst er 10 sjúklingum með lifrarskaða sem að líkindum tengjast notkun Herbalife. Einnig hafa verið birtar niðurstöður ísraelskrar rannsóknar þar sem lýst er 12 sjúklingum með lifrarskemmdir sem líklega tengjast notkun á Herbalife.18, 19 Á Spáni var lýst fjórum tilfellum með lifrarskaða í tengslum við notkun Herbalife.20 Að lokum birtist grein21 þar sem lýst er tveimur sjúklingum með lifrarskemmdir af völdum Herbalife sem rakið var til mengunar með Bacillus subtilis. Ef allt er talið saman hafa verið birt 28 tilfelli en líkindin á orsakatengslum við töku Herbalife eru missterk.

Þau fimm tilfelli sem hér er lýst bætast við þau 28 sem áður hafa verið birt.17, 18, 21, 22 Aðeins er hægt að geta sér til um orsakirnar en líklegast virðist að einhverjar af þessum vörum innihaldi eitraðar jurtir.1 Það er athyglisvert að þeir sjúklingar sem hér er sagt frá voru flestir að taka sömu vörur frá Herbalife en sumar þeirra innihalda einmitt jurtir sem vitað er að geta valdið lifrarskemmdum; RoseOx og Herbalifeline innihalda negul en í honum er evgenól sem getur valdið lifrarskemmdum á svipaðan hátt og parasetamól23 og Thermojetics inniheldur útdrátt (extract) úr grænu tei sem einnig getur valdið lifrarskemmdum.5 Þarna kunna að leynast fleiri eitraðar jurtir vegna þess að innihaldslýsingar eru ekki alltaf fullkomnar og eiturefnafræði jurta er iðulega vanrannsökuð. Vandamál af þessum toga eru alls ekki bundin við vörur frá Herbalife og nýlega var talsverð fjölmiðlaumræða um megrunarvöruna LipoKinetix24 og Hydroxycut25 sem var auglýst til vaxtarræktar og megrunar en LipoKinetix og sumar vörur af merkinu Hydroxycut voru teknar af markaði vegna fjölda tilfella af eitrunarlifrarbólgu.

Segja má að þau sjúkdómstilfelli sem hér hefur verið lýst hafi fundist fyrir tilviljun enda eru skráningarkerfi sjúkdóma (ICD-9 og ICD-10) ekki vel til þess fallin að leita uppi aukaverkanir af völdum náttúruefna. Einnig má benda á að fullt samræmi er ekki alltaf til staðar við sjúkdómsgreiningar. Faraldsfræðilegt gildi þessarar rannsóknar er því mjög takmarkað. Vel er mögulegt að lifrarskaði vegna náttúruefna sé mun algengari en þessi samantekt gefur til kynna, eitthvað sé af innlögnum á heilbrigðisstofnanir sem höfundar hafa ekki vitneskju um og eitthvað gæti líka verið um vægari tilfelli sem ekki leiða til innlagnar. Þessir fimm sjúklingar náðu allir heilsu eftir að töku Herbalife var hætt og vonandi verða engin eftirköst en síðkominni bandvefsmyndun í lifur hefur verið lýst.17 Af þeim 28 sjúklingum sem lýst var í Sviss, Ísrael og Spáni fengu fjórir bráða lifrarbilun, tveir fóru í lifrarígræðslu og einn dó eftir slíka aðgerð. Ekki liggja fyrir tölur um fjölda þeirra sem nota vörur frá Herbalife hér á landi en telja má víst að þeir séu margir og aukaverkanir af því tagi sem hér er lýst þar af leiðandi sjaldgæfar.

Sú spurning hlýtur að vakna hvort einhverjir skilgreinanlegir hópar fólks séu í meiri hættu en aðrir að fá aukaverkanir af þessu tagi. Ekki hefur tekist að koma auga á slíkt í þeim greinum sem hafa birst, sjúklingarnir eru ekki tiltakanlega feitir (BMI á bilinu 22-35; n=19) og ekki með undirliggjandi lifrarsjúkdóm eftir því sem næst verður komist. Eftir stendur möguleikinn á því að þessir sjúklingar hafi verið með einhvern óskilgreindan erfðabreytileika sem gerði þá viðkvæmari en aðra fyrir viðkomandi efnum en slíkt eru enn sem komið er einungis vangaveltur. Það er þekkt staðreynd að fyrri saga um lifrarskaða vegna lyfja eykur líkurnar á lifrarskaða af völdum annarra lyfja eða efna og í þessari samantekt á tilfellum var reyndar einn sjúklingur með fyrri sögu um lifrarskaða eftir töku Primazol (tilfelli 2). Ekki er heldur vitað hvort vörurnar frá Herbalife voru í öllum tilvikum teknar í ráðlögðum skömmtum.

Telja má nokkuð víst að langflestar náttúruvörur sem hér eru á markaði séu meinlausar og sumar þeirra gætu gert eitthvert gagn, þó að yfirleitt hafi ekki verið sýnt fram á slíkt með vísindalegum aðferðum. Þetta gildir eflaust líka um vörur frá Herbalife sem flestar eru í raun venjuleg matvara. Frá þessu eru þó margar undantekningar þar sem um er að ræða vörur með ýmiss konar jurtum sem mismikið er vitað um. Það er athyglisvert að af þeim tilfellum sem hér hefur verið fjallað um voru einungis tvö tilkynnt til Lyfjastofnunar en í erlendum faraldsfræðilegum rannsóknum á lifrarskaða vegna lyfja eða náttúruefna hefur hlutfall náttúruefna verið 2-10%.26, 27

Það hlýtur að teljast alvarlegt mál ef vörur sem eiga að bæta heilsufar hafa alvarlegar aukaverkanir, jafnvel þó það sé í litlum mæli. Nokkrar umræður hafa orðið um algengi aukaverkana frá lifur við neyslu Herbalife og hafa fulltrúar fyrirtækisins reynt að gera lítið úr hættunni.28 Hins vegar hefur verið á það bent að skráningu aukaverkana náttúruefna er víðast hvar mjög ábótavant og kannski höfum við bara séð topp ísjakans. Ekki liggja fyrir upplýsingar um það magn náttúru- og fæðubótarefna sem neytt er hér á landi og ef til vill þyrfti að efla eftirlit með þessum vöruflokki.

Ályktun: Telja verður líklegt að notkun á Herbalifevörum tengist eitrunarlifrarbólgu. Eitrunarlifrarbólga af völdum náttúruefna er mikilvæg mismunagreining hjá sjúklingum með lifrarskaða. Líkt og með skráð lyf er notkun náttúruefna mikilvæg þegar tekin er sjúkrasaga hjá sjúklingum með lifrarskaða. Tilkynna ber hugsanlegar aukaverkanir af völdum náttúruefna til Lyfjastofnunar eða Matvælastofnunar.


Heimildir

  1. Seeff LB. Are herbals as safe as their advocates believe? J Hepatol 2009; 50: 13-6.
  2. Stickel F, Egerer G, Seitz HK. Hepatotoxicity of botanicals. Public Health Nutr 2000; 3: 113-24.
  3. Stickel F, Patsenker E, Schuppan D. Herbal hepatotoxicity. J Hepatol 2005; 43: 901-10.
  4. Bottenberg MM, Wall GC, Harvey RL, Habib S. Oral aloe vera-induced hepatitis. Ann Pharmacother 2007; 41: 1740-3.
  5. Galati G, Lin A, Sultan AM, O‘Brien PJ. Cellular and in vivo hepatotoxicity caused by green tea phenolic acids and catechins. Free Radic Biol Med 2006; 40: 570-80.
  6. Molinari M, Watt KD, Kruszyna T, et al. Acute liver failure induced by green tea extracts: case report and review of the literature. Liver Transpl 2006; 12: 1892-5.
  7. Bjornsson E, Olsson R. Serious adverse liver reactions associated with herbal weight-loss supplements. J Hepatol 2007; 47: 295-7; author reply 297-8.
  8. De Smet PA. Herbal remedies. N Engl J Med 2002; 347: 2046-56.
  9. De Smet PA. Health risks of herbal remedies: an update. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 1-17.
  10. Þórhallsdóttir Ó, Ingólfsdóttir K, Jóhannsson M. Aukaverkanir og milliverkanir náttúrulyfja, náttúruvara og fæðubótarefna. Læknablaðið 2002; 88: 289-97.
  11. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323-30.
  12. UMC-WHO. Causality Assessment of Suspected Adverse Reactions. www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=22682. 2009
  13. Dansette PM, Bonierbale E, Minoletti C, et al. Drug-induced immunotoxicity. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1998; 23: 443-51.
  14. Jacobsson I, Jonsson AK, Gerden B, Hagg S. Spontaneously reported adverse reactions in association with complementary and alternative medicine substances in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009. In print.
  15. Zimmerman HJ. Effects of aspirin and acetaminophen on the liver. Arch Intern Med 1981; 141: 333-42.
  16. Macias FM, Campos FR, Salguero TP, et al. Ductopenic hepatitis related to Enalapril. J Hepatol 2003; 39: 1091-2.
  17. Schoepfer AM, Engel A, Fattinger K, et al. Herbal does not mean innocuous: ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products. J Hepatol 2007; 47: 521-6.
  18. Elinav E, Pinsker G, Safadi R, et al. Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity. J Hepatol 2007; 47: 514-20.
  19. Stickel F. Slimming at all costs: Herbalife-induced liver injury. J Hepatol 2007; 47: 444-6.
  20. Duque JM, Ferreiro J, Salgueiro E, Manso G. [Hepatotoxicity associated with the consumption of herbal slimming products]. Med Clin (Barc) 2007; 128: 238-9.
  21. Stickel F, Droz S, Patsenker E, et al. Severe hepatotoxicity following ingestion of Herbalife nutritional supplements contaminated with Bacillus subtilis. J Hepatol 2009; 50: 111-7.
  22. Manso G, Lopez-Rivas L, Duque JM, Salgueiro E. Spanish reports of hepatotoxicity associated with Herbalife products. J Hepatol 2008; 49: 289-90; author reply 290-1.
  23. Janes SE, Price CS, Thomas D. Essential oil poisoning: N-acetylcysteine for eugenol-induced hepatic failure and analysis of a national database. Eur J Pediatr 2005; 164: 520-2.
  24. Guo L, Shi Q, Fang JL, et al. Review of usnic acid and Usnea barbata toxicity. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2008; 26: 317-38.
  25. Dara L, Hewett J, Lim JK. Hydroxycut hepatotoxicity: a case series and review of liver toxicity from herbal weight loss supplements. World J Gastroenterol 2008; 14: 6999-7004.
  26. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512-21.
  27. Ibanez L, Perez E, Vidal X, Laporte JR. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs. J Hepatol 2002; 37: 592-600.
  28. Ignarro L, Heber D, Henig YS, Bejar E. Herbalife nutritional products and liver injury revisited. J Hepatol 2008; 49: 291-3; author reply 293-4.

 




Þetta vefsvæði byggir á Eplica