Greining á fósturgöllum snemma á meðgöngu

Ágrip

Á Íslandi hefur verið skimað fyrir litningagöllum fósturs frá árinu 1978 með því að bjóða öllum konum 35 ára og eldri að fara í legvatnsástungu til athugunar á litningagerð fósturs. Langflestar konur á þessum aldri hafa nýtt sér þennan kost og ef litningagalli fósturs hefur fundist hafa flestir verðandi foreldrar ákveðið að binda endi á meðgönguna. Á Íslandi hefur ekki verið notuð skimun með lífefnavísum eins og tíðkast víða erlendis. Líkur á litningagöllum hafa því einungis verið metnar út frá aldri móður og greining síðan fengin með legvatnsástungu. Í Bretlandi, Bandaríkjunum, Kanada og víðar hefur þróast skimun fyrir litningagöllum með mælingu á lífefnavísum í blóði móður, sem ýmist er framkvæmd seint á fyrsta eða snemma á öðrum þriðjungi meðgöngu. Slík skimun er boðin öllum verðandi foreldrum sem þess óska. Endanleg greining fæst eins og áður með legvatnsástungu eða með fylgjuvefssýni, en tegund sýnis fer eftir meðgöngulengd. Líkindamat með tilliti til litningagalla fósturs má einnig fá út frá ómmælingu á hnakkaþykkt (nuchal translucency) fósturs. Samþætt líkindamat eftir mælingu lífefnavísa og hnakkaþykktar við 11-13 vikna meðgöngu getur leitt til greiningar á meirihluta af fóstrum með litningagalla. Í samræmi við tilmæli Ráðherranefndar Evrópuráðsins frá 1990 og ályktun hennar frá 1992, og samþykkt sérfræðinga á vegum Alþjóðaheilbrigðisstofnunarinnar (WHO; proposed international guidelines on ethical issues in medical genetics and genetic services, Geneva Dec. 15-16, 1997) ber heilbrigðisstarfsmönnum að upplýsa verðandi foreldra um möguleika á skimun fyrir fósturgöllum svo þau geti tekið upplýsta ákvörðun um hvaða prófanir þau telja við hæfi.

Inngangur

Skimun fyrir fósturgöllum hefur verið framkvæmd með ýmsum hætti síðastliðin 30 ár. Í Bretlandi var notkun a-fetópróteinmælingar (AFP) til skimunar fyrir heilaleysi og klofnum hrygg fósturs fyrst lýst árið 1972 (1). Síðar tók ómtæknin yfirhöndina við greiningu miðtaugakerfisgalla en mæling á AFP og öðrum lífefnavísum þróaðist yfir í skimunaraðferð fyrir litningagöllum fósturs og þá sérstaklega þrístæðu 21. Mæling lífefnavísa hefur einnig á undanförnum árum flust fram á mót fyrsta og annars þriðjungs meðgöngu, sem er ótvíræður kostur, þar sem greining fæst fyrr. Þáttur ómskoðunar við greiningu á fósturgöllum er mikilvægur, en fram að þessu hafa ómskoðanir til greiningar á fósturgöllum aðallega verið framkvæmdar við 18-20 vikna meðgöngu. Með bættri tækni má nú skoða fósturútlit fyrr á meðgöngu og um leið meta líkur á litningagöllum fósturs, sem ekki er unnt að gera við ómskoðun síðar á meðgöngu. Maíhefti Læknablaðsins 2001 var tileinkað fósturgreiningu og til að forðast endurtekningar verður hér aðeins stiklað á stóru.

Hnakkaþykkt fósturs og fósturgallar

Með ómskoðun við 11-13 vikna meðgöngu og hnakkaþykktarmælingu má meta líkur á litningagalla fósturs (2). Ef hnakkaþykkt fósturs er aukin eru meiri líkur á litningagalla fósturs samanborið við litla hnakkaþykkt. Miðað við að jákvæð svör verði um 5% og þar af leiðandi 5% tíðni inngripa, má búast við greiningu allt að 70% þrístæðu 21 tilfella (3). Hafa ber í huga að aldur móður vegur þungt í þessum líkindareikningi. Ef móðirin er orðin fertug er ólíklegt að lítil hnakkaþykkt geti minnkað líkur á litningagalla fósturs svo einhverju nemi, einfaldlega vegna þess að aldur móður vegur svo mikið að hann gefur mikil líkindi á litningagöllum frá upphafi. Ef hnakkaþykkt fósturs er aukin eru einnig auknar líkur á hjartagöllum fósturs (4). Ef líkindamat er aukið eftir hnakkaþykktarmælingu er foreldrum gefinn kostur á rannsókn á litningagerð fósturs, annað hvort með fylgjuvefssýni eða legvatnsástungu. Ef litningagerð fósturs er eðlileg en hnakkaþykkt aukin er mælt með hjartaómun við 18-20 vikur, sem framkvæmd er af barnahjartalæknum. Ef litningagerð fósturs er óeðlileg eða alvarlegur hjartagalli til staðar geta verðandi foreldrar óskað eftir að binda enda á meðgönguna.

Lífefnavísar í sermi móður og hnakkaþykktarmæling

Varðandi skimun fyrir litningagöllum með lífefnavísum vísast í grein Guðlaugar Torfadóttur og Jóns Jóhannesar Jónssonar í Læknablaðinu í maí 2001 (5). Skimun fyrir litningagöllum fósturs með lífefnavísum af ýmsu tagi hefur erlendis aðallega verið boðin á öðrum þriðjungi meðgöngu, en síðustu árin hefur skimunin færst fram á fyrsta þriðjung meðgöngu. Skimun með lífefnavísum á fyrsta þriðjungi meðgöngu getur leitt til greiningar á 60-70% tilfella þrístæðu 21 (5) en ef hnakkaþykktarmælingu er bætt við getur það leitt til greiningar á allt að 89% þrístæðu 21 tilfella (6). Samþætt ómskoðun og mæling lífefnavísa er því besta aðferðin, með hæst næmi (sensitivity) til að skima fyrir litningagöllum fósturs.

Staðan á Íslandi í dag

Nú er öllum konum 35 ára og eldri boðið að fara í legvatnsástungu við 15 vikna meðgöngu til greiningar á litningagerð fósturs. Langflestar konur í þessum aldurshópi hafa nýtt sér þennan valkost. Aldurssamsetning verðandi mæðra hefur breyst frá því skimun hófst, þannig að nú er þessi hópur um 12-13% í stað 5% eins og var árið 1978 þegar skimun hófst. Árið 1995 var þannig framkvæmd 451 ástunga og tvö tilfelli greindust af þrístæðu 21 á fósturstigi. Búast má við að allt að 1% kvenna missi fóstur í kjölfar legvatnsástungu og því hafi fjögur til fimm heilbrigð fóstur tapast við greiningu á tveimur fóstrum með þrístæðu 21 þetta árið. Af þessum tölum er ljóst að brýnt er að nýta aðrar leiðir en aldur móður eingöngu til að meta líkur á litningagöllum fósturs og fækka óþarfa inngripum og þar með fósturlátum heilbrigðra fóstra. Mæling lífefnavísa hefur ekki verið gerð hér á landi nema í takmörkuðum mæli. Hér var megináherslan jafnan á ómskoðun við 18-20 vikna meðgöngu, sem ekki gefur nema takmarkaðar upplýsingar um líkur á litningagalla. Þegar ný tækni, hnakkaþykktarmæling við 11-13 vikna meðgöngu kom til, kynnti starfsfólk fósturgreiningardeildar kvennadeildar sér þessa nýjung í ómskoðun. Allir starfsmenn deildarinnar hafa nú réttindi til hnakkaþykktarmælinga samkvæmt leiðbeiningum frá Fetal Medicine Foundation (2). Síðastliðin tvö ár hefur konum, sem koma í viðtal til undirbúnings fyrir legvatnsástungu, verið boðið að fara í hnakkaþykktarmælingu og fá líkindamat með tilliti til litningagalla fósturs. Ef líkindamatið var hagstætt, það er að segja að líkur á litningagalla fósturs voru mun minni en aldursbundnar líkur sögðu til um, voru margir verðandi foreldrar tilbúnir að endurmeta afstöðu sína til legvatnsástungu og hætta við ástungu ef líkur á litningagalla voru litlar. Verðandi foreldrar fengu ráðgjöf um næmi prófsins og voru upplýstir um, að hér er um líkindamat að ræða en ekki endanlega niðurstöðu varðandi litningagerð fósturs eins og þegar legvatnsástunga er gerð. Á þessum tíma hefur reyndin orðið sú að legvatnsástungum fækkaði um 200 á ári, sem þýðir að tveimur fósturlátum heilbrigðra fóstra var sennilega forðað (7). Með samþættu líkindamati, þar sem bæði er notast við hnakkaþykkt og lífefnavísa, verður árangur enn betri. Samkvæmt rannsókn Kevin Spencers og félaga (8) þar sem samhæfð notkun lífefnavísa og hnakkþykktarmælinga var gerð, var fjöldi falskt neikvæðra eitt tilfelli af 4088.

Alþjóðlegar ályktanir

Á vefi landlæknisembættisins (9) er að finna tilmæli frá Ráðherranefnd Evrópuráðsins til aðildarríkjanna um forburðarerfðaskimun, forburðarerfðagreiningu og erfðaráðgjöf þeim tengda, sem samþykkt var 21. júní 1990 (Recommendation No. R (90) 13 of the Committee of Ministers to member states on prenatal genetic screening, prenatal genetic diagnosis and associated genetic counselling) (10) en þar stendur meðal annars: "Ráðherranefndin álítur að konur á barneignaaldri og pör eigi að upplýsa að fullu og fræða um það hvar þessar aðferðir eru tiltækar, um ástæður þess að þeim er beitt og um hættur sem þeim eru samfara." Einnig er á vefi landlæknisembættisins ályktun Ráðherranefndarinnar um erfðaprófanir og erfðaskimun í heilbrigðisskyni (Recommendation No. R (92) 3 of the Committee of Ministers to member states on genetic testing and screening for health care purposes) (11) sem samþykkt var 10. febrúar 1992. Þar stendur meðal annars: "Ráðherranefndin gefur því gaum, að það ætti að vera markmið hvers lands að bjóða borgurum sínum óvilhallan aðgang að erfðaprófunar- og erfðaskimunarþjónustu." Jafnframt er lögð áhersla á að um er að ræða upplýst val verðandi foreldra, eftir viðeigandi ráðgjöf, en ekki skyldubundin próf og lögð er áhersla á að sjálfsákvörðunarréttur einstaklingsins sé virtur. Í báðum tilvikum er um að ræða "recommendation" frá Ráðherranefndinni. Í öðru skjalinu er þetta orð þýtt sem "tilmæli" (1990) en hinu sem "ályktun" (1992) af Erni Bjarnasyni lækni. Í ályktun Ráðherranefndarinnar frá 1992 og í vinnureglum WHO er lögð áhersla á að hvert land fyrir sig marki sína eigin stefnu með hliðsjón af aðstæðum í hverju landi og í samræmi við lög, menningu og siðfræði hvers lands. Þegar slík stefna hefur verið tekin af viðkomandi yfirvöldum á að tryggja að erfðaskimunarþjónusta sé aðgengileg fyrir alla (accessible to all). Á vefi Alþjóðaheilbrigðisstofnunarinnar er að finna tillögur að vinnureglum um siðfræðileg álitamál (Proposed international guidelines on ethical issues in medical genetics and genetic services) sem unnar eru af hópi alþjóðlegra sérfræðinga á þessu sviði undir forystu Kåre Berg, prófessors í erfðalæknisfræði í Osló, og sem samþykktar voru í Genf í desember 1997 (12). Þar er lögð áhersla á sömu atriði, það er að segja að erfðaskimunarþjónusta eigi að standa öllum til boða og að ákvörðun um prófun sé alfarið í höndum verðandi foreldra en ekki heilbrigðisstarfsmanna. Mikilvægi ráðgjafar til verðandi foreldra er áréttuð sem og mikilvægi fræðslu til almennings og heilbrigðisstarfsfólks.

Niðurlag

Ég tel að á Íslandi sé ekki að öllu leyti unnið samkvæmt ofangreindum alþjóðlegum ályktunum. Hér hefur heilbrigðiskerfið veitt hluta kvenna kost á litningarannsóknum í meðgöngu, það er að segja konum 35 ára og eldri. Sú aðferð, að meta líkur á litningagalla fósturs byggðar á aldri móður eingöngu, er ónákvæm og nú eru til mun nákvæmari aðferðir til að gefa líkindamat með tilliti til litningagalla fósturs. Þessar aðferðir geta bæði náð til allra þungaðra kvenna og hafa minni áhættu í för með sér. Nýjar aðferðir til skimunar fyrir litningagöllum fósturs, með hnakkaþykktarmælingu eða lífefnavísum, hafa ekki almennt verið teknar upp hér á landi þrátt fyrir að sú skimun sé mun betri til að meta líkur á litningagöllum heldur en aldur móður eingöngu. Samhæfð hnakkaþykktarmæling og lífefnaskimun er best. Starfsfólk fósturgreiningardeildar hefur reynt að koma til móts við verðandi foreldra og boðið ómskoðun og hnakkaþykktarmælingar, en vegna takmarkaðrar aðstöðu hefur ekki verið mögulegt að bjóða öllum konum þá þjónustu.

Snemmómskoðanir kvenna eldri en 35 ára hafa leitt til þess að fjölmargar konur/pör hafa hætt við áður fyrirhugaða legvatnsástungu og þar með hefur fósturlátum í kjölfar inngrips fækkað. Heilbrigðisyfirvöld á Íslandi hafa af lýðheilsufræðilegum ástæðum lagt metnað í að hafa mæðravernd án endurgjalds og þar með öllum mjög aðgengilega. Ekki er tekið gjald fyrir neinar rannsóknir sem gerðar eru á meðgöngu og foreldrar bera ekki kostnað af legvatnsástungu. Kostnaðarauki vegna skimunarinnar þarf ekki að vera mikill með tilfærslu fjármuna.

Landlæknir skipaði fyrir alllöngu starfshóp varðandi forburðarskimun og skilaði hluti hópsins áliti þann 21. mars 2001. Þar er lagt er til að allar konur sem þess óska hafi aðgang að mælingu lífefnavísa og hnakkaþykkt með ómskoðun við 11-13 vikur og fái þannig samþætt líkindamat með tilliti til litningagalla fósturs. Heilbrigðisyfirvöld þurfa að gera skimun fyrir litningagöllum á meðgöngu mögulega og aðgengilega fyrir allar konur óháð aldri, þannig að hér verði veitt sú þjónusta sem best þykir á hverjum tíma og sem er í samræmi við alþjóðleg tilmæli. Hér er fyrst og fremst um að ræða upplýst val einstaklingsins, en það er heilbrigðisyfirvalda að gera þeim kleift að njóta þess.

Heimildir

1. Brock DJH, Sutcliffe RG. Alpha-fetoprotein in the antenatal diagnosis of anencephaly and spina bifida. Lancet 1972; ii: 197-201.

2. Harðardóttir H. Ómskoðun fósturs við 11-13 vikur, hnakkaþykktarmæling og líkindamat með tilliti til litningagalla og hjartagalla. Læknablaðið 2001; 87: 415-21.

3. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998; 352: 343-6.

4. Hyett JA, Perdu M, Sharland GK, Snijders RJ, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency at 10-14 weeks gestation as a marker for major cardiac defects. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10: 242-6.

5. Torfadóttir G, Jónsson JJ. Lífefnaskimun fyrir fósturgöllum. Læknablaðið 2001; 87: 431-40.

6. Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders RJ, Nicolaides KH. Screening program for trisomy 21 at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free b-human chorionic gonadotropin and pregnancy associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 231-7.

7. Harðardóttir H. Hnakkaþykktarmælingar fósturs hjá konum 35 ára og eldri. Niðurstöður frá 1.1.99-31.12.00. Læknablaðið 2001; 87: 455-7.

8. Spencer K, Spencer CE, Power M, Moakes A, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for fetal anomalies: a report of the first year of prospective screening for chromosomal anomalies in the first trimester. Br J Obstet Gynecol Oct. 2000; 107: 1271-75.

9. http://www.landlaeknir.is

10. http://cm.coe.int/ta/rec/1990/90r13.htm

11. http://cm.coe.int/ta/rec/1992/92r3.htm

12. http://www.who.int/ncd/hgn/hgnethic.htm

English Summary

Harðardóttir H Screening for fetal aneuploidy in early pregnancy Læknablaðið 2001; 87/Fylgirit 42: 36-8 In Iceland, screening for fetal aneuploidy has been offered to all pregnant woman 35 years and older for the past 23 years. The majority of these expecting mothers have undergone testing with the option of subsequent pregnancy termination if fetal aneuploidy is detected. The method has been exclusively by amniocentesis. No biochemical screening has been available. Screening for fetal aneuploidy has been considered standard care in prenatal medicine in Great Britain, Canada, USA and elsewhere for around 30 years. What started out as screening for women at increased risk, most often due to maternal age, has developed into complex screening programs which can be offered to women of all ages. Most often several biochemical markers are used, either in the late first or early second trimester. Those women who are at increased risk are then offered an amniocentesis or chorionic villous sampling for final diagnosis. In the last five to seven years fetal nuchal translucency measurements with ultrasound have become available to screen for fetal aneuploidy. By combining biochemical and nuchal translucency measurements at 11-13 weeks, the majority of fetuses at risk of fetal aneuploidy can be detected with improved efficacy and at a lower rate of invasive ancillary procedures. The author´s opinion is that all expecting parents should be counselled regarding fetal aneuploidy screening and offered the informed choice of prenatal testing. This is in accordance with international guidelines from WHO and recommendations from the Committee of Ministers of the Council of Europe. Key words: prenatal diagnosis, fetal anuploidy. Correspondence: Hildur Harðardóttir obstetrician gynecologist and perinatologist. E-mail: hhard@landspitali.is