Fræðigrein

- Ágrip
Tilgangur: 90% sykursjúkra á Íslandi eru með tegund 2 sykursýki (SS2). Meirihluti sjúklinga með tegund 1 sykursýki (SS1) hafa ß-frumumótefni en hafi sjúklingur með SS2 slík mótefni er hann sagður hafa mótefnatengda sykursýki af tegund 2 (MTSS2, latent autoimmune diabetes in adults eða LADA). Tilgangur rannsóknarinnar var að ákvarða algengi MTSS2 á Íslandi og jafnframt að lýsa svipgerð og skyldleika þessara sjúklinga.

Efniviður og aðferðir: Búinn var til listi yfir SS2 sjúklinga úr sjúkraskrám og Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar. Ættfræðigagnagrunnur Íslenskrar erfðagreiningar „Íslendingabók“ var notuð til að finna alla sem skyldir voru þessum sjúklingum í sex ættliði. Á árunum 1998-2000 fundust 950 sjúklingar sem greindir voru með SS2. Svipgerð sjúklinganna var ákvörðuð og ELISA notuð til að mæla mótefni gegn Glutamic Acid Decarboxylase (GAD). Skyldleikastuðull var notaður til að bera saman innbyrðis skyldleika GAD-jákvæðra (GADAb+) og skyldleika allra SS2 sjúklinga.

Niðurstöður: 10,1% karla og 9,3% kvenna voru GADAb+ (ómarktækur munur). Meðalaldur GADAb+ og GADAb- sjúklinga var sambærilegur (67,1 ± 10,7 og 68,0 ± 11,3; ár ± staðalfrávik). Holdastuðull var marktækt lægri (p=0,02) hjá GADAb+ sjúklingum eða 28,2 kg/m2 (27,2-29,2; 95% öryggismörk) miðað við 29,7 (29,3-30,1) hjá GADAb-. Efnaskiptavilla var til staðar hjá 47 ± 9% (95% öryggismörk) GADAb+ sjúklinganna saman­borið við 60 ± 4% GADAb- sjúklinganna (p=0,02). Skyldleikastuðullinn fyrir GADAb+ sjúk­lingana (n=94) var 6,00×10-4 samanborið við 3,93×10-4 ± 8,3×10-5 fyrir fimm hundruð 94 manna slembi­úr­tök úr öllum SS2 sjúklingahópnum (p=0,008).

Ályktun: Um 10% íslenskra SS2 sjúklinga eru GADAb+ sem er sambærilegt við niðurstöður annarra. Íslenskir GADAb+ SS2 sjúklingar eru sjaldnar með efnaskiptavillu og eru marktækt skyldari innbyrðis en SS2 sjúklingahópurinn í heild.

- Inngangur
Insúlín er lífsnauðsynlegt hormón sem seytt er af ß-frumum Langerhanseyja brissins. Gallar í seytun og virkni insúlíns valda sykursýki. Um 90% sykursýkisjúklinga eru með tegund 2 sykursýki (SS2) sem stafar af samspili insúlínónæmis og skertrar ß-frumu virkni (1). Í sykursýki af tegund 1 (SS1) er sjálfsofnæmissvar talið leiða til eyðileggingar á ß-frumum og 85-90% nýgreindra eru með greinanleg mótefni gegn GAD (glutamic acid decarboxylase) og eyjafrumum (islet cell antibodies, ICA) (2, 3).

Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) er skilgreind sem sykursýki hjá þeim sem eru með dæmigerð mótefni SS1, það er að segja GADAb eða ICA, eru greindir eldri en 35 ára og þarfnast ekki insúlíns við sjúkdómsgreiningu (4). Þessa tegund sykursýki mætti á íslensku kalla mótefnatengda sykursýki af tegund 2 (MTSS2). Rannsóknir hafa leitt í ljós að 10% evrópskra sjúklinga sem greindir eru með SS2 eru í raun með MTSS2. Þessir sjúklingar hafa hagstæðari samsetningu blóðfita, lægri holdastuðul (body mass index, BMI) og lægri blóðþrýsting heldur en aðrir sjúklingar með SS2 (4, 5). Einnig virðist verða hraðari eyðing á ß-frumum hjá þeim en öðrum SS2 sjúklingum því 10 árum frá greiningu eru 50% GADAb+ með hlutfallslegan insúlínskort samanborið við aðeins 3% þeirra sem eru GADAb- (4).

Tilgangur rannsóknarinnar var að ákvarða al­gengi MTSS2 meðal Íslendinga. Jafnframt að bera saman GADAb+ og GADAb- sjúklinga hvað varð­ar holda­stuðul, blóðþrýsting, blóðfitur, tíðni efna­skipta­villu (Metabolic Syndrome), ß-frumu virkni, insúlínþol (insulin resistance) og innbyrðis skyld­leika.

- Efniviður og aðferðir

Þýði

Rannsóknin var samþykkt af Persónuvernd og Vísindasiðanefnd. Upplýsts samþykkis var aflað. Búinn var til listi SS2 sjúklinga úr sjúkraskrám Sjúkrahúss Reykjavíkur og Reykjavíkurrannsókn Hjartaverndar. Ættfræðigagnagrunnur Íslenskrar erfðagreiningar ,,Íslendingabók“ var síðan notuð til að finna alla sem skyldir voru þessum sjúklingum í sex ættliði (6). Heildarþýðið er því um það bil fjórðungur íslenskra með SS2. Skilgreiningin á sykursýki var áður þekkt sykursýki samkvæmt spurningakveri eða fastandi glúkósa í bláaæðasermi ≥7,0 mmól/l, mælt í tvígang. Hluti einstaklinganna voru ógreindir (einkennalausir) fyrir ofan­greinda kembileit (skimun). GAD mótefni var mælt hjá öllum SS2 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókninni.

Mælingar

ELISA mótefnamæling var notuð til að mæla styrk GADAb í plasma með aðferð frá Roche, Basel, Sviss. Niðurstöður eru í ng/ml og gildi lægri en 32 ng/ml voru lesin sem neikvæð. Næmi prófsins er 69% en sértækni 98%. Hitachi 912 efnagreiningartæki og hvarfefni frá Roche Diagnostics GmHb, Mannheim, Þýskalandi var notað til mælinga á fastandi blóðsykri og blóðfitum. Fastandi insúlín var mælt með ECL (electrochemiluminescence) mótefnamælingum, aðferð frá Roche Diagnostics GmHb, Mannheim, Þýskalandi.

Skyldleiki

Í þessum hluta rannsóknarinnar var reiknaður út skyldleikastuðull (kinship coefficient) til að meta innbyrðis skyldleika einstaklinga (7). Þessi stuðull er skilgreindur sem líkurnar á því að ein samsæta (allele) sem valin er af handahófi frá tveimur einstaklingum komi frá sameiginlegum forföður. Þannig er skyldleikastuðullinn 1⁄4 fyrir systkini, 1⁄8 fyrir þremenninga og svo framvegis. Skyldleikastuðullinn fyrir hóp er síðan fenginn með því að reikna út meðalskyldleikastuðul fyrir hvert einasta par sem hægt er að mynda innan hópsins. Skyldleikastuðullinn fyrir GADAb+ hópinn var fundinn (n=94) og borinn saman við meðalskyldleikastuðulinn fyrir fimm hundruð 94 manna slembiúrtök úr SS2 sjúklingahópnum. P-gildið (empirical one-sided p-value) var ákvarðað sem hlutfallslegur fjöldi þeirra slembiúrtaka þar sem skyldleikastuðullinn var jafn eða hærri en skyldleikastuðull GADAb+ hópsins.

Tölfræði og útreikningar

Fyrir samfelldar breytur var reiknað meðaltal, staðalfrávik (standard deviation) og 95% öryggismörk (confidence interval; CI) eftir atvikum. Fyrir hlutföll voru reiknuð út 95% öryggismörk. Notað var Mann-Whitney U-próf við samanburð á meðaltölum þar sem breyturnar voru ekki normaldreifðar. Við höfðum upplýsingar um holdastuðul hjá 779 sjúklingum, blóðþrýsting hjá 831 og blóðfitur hjá 941 sjúklingi. Við mat á meðalblóðþrýstingi og við samanburð á blóðþrýstingi milli hópanna tveggja voru einungis þeir teknir með í reikninginn sem ekki voru á blóðþrýstingslækkandi lyfjum (67 GADAb+ sjúklingar og 660 GADAb- sjúk­ling­ar). Einnig voru einungis þeir sjúklingar sem ekki voru á blóðfitulækkandi lyfjameðferð hafðir með þegar reiknað var út meðalgildi blóðfita og gerður samanburður á þeim milli GADAb+ og GADAb- sjúklinga (85 GADAb+ sjúklinga og 812 GADAb-). Fjölþáttagreining (multiple regression analysis) var notuð til að leiðrétta fyrir áhrif holda­stuðuls við samanburð á þríglyseríðum og HDL og áhrif holdastuðuls og aldurs á slagbilsþrýsting. Kí-kvaðrat próf (Chi-square test) var notað til að meta hvort marktækur munur væri milli hópanna tveggja varðandi efnaskiptavilluna. Þeir sem voru á blóðfitulækkandi lyfjum voru álitnir vera með blóðfituskilmerki efnaskiptavillunnar. Til að meta marktækni niðurstaðna var miðað við p-gildið 0,05. Við tölfræðiúrvinnslu var notast við forritið Statistica 5.5 fyrir Windows.

Til samanburðar á starfshæfni ß-frumnanna og insúlínþoli sjúklingahópanna voru reiknaðir út HOMA stuðlar. HOMA ß-frumuvirkni stuðullinn var reiknaður samkvæmt jöfnunni 20×insúlín(mU/l)/[glúkósi(mmól/l)-3,5] og HOMA-IR sem endurspeglar insúlínþol samkvæmt [insúlín(mU/l)×glúkósi(mmól/l)]/22,5 (8). HOMA stuðlarnir tveir voru einungis reiknaðir fyrir þá sjúklinga sem ekki voru á blóðsykurslækkandi lyfjameðferð (80 GADAb+ sjúklingar og 764 GADAb- sjúk­lingar). Holdastuðull er reiknaður sem þyngd (kíló­grömm) deilt með hæð (metrar) í öðru veldi.

Samkvæmt skilgreiningu WHO (9) telst einstaklingur vera með efnaskiptavillu ef hann er með sykursýki, aukið insúlínþol eða skert sykurþol og að auki með tvo eða fleiri eftirfarandi þætti:

1. Smáalbumínmiga ≥20 μg/mín.

2. Blóðþrýstingur ≥140/90 eða á blóðþrýstings­lækkandi lyfjameðferð.

3. Þríglyseríðar ≥1,7 mmól/l eða HDL <1,0 fyrir konur og <0,9 fyrir karla (dyslipidemia).

4. Holdastuðull >30 kg/m2 eða mittis-mjaðmahlutfall >0,9 fyrir konur og >0,85 fyrir karla.

- Niðurstöður
Meðalaldur GADAb+ og GADAb- sjúklinga var sambærilegur en mótefni gegn GAD fundust hjá 9,3% kvenna og 10,1% karla (ómarktækur munur) eins og kemur fram í töflu I. Upplýsingar um holda­stuðul voru fyrirliggjandi fyrir 779 einstaklinga og reyndist hann marktækt lægri hjá GADAb+ sjúklingunum eða 28,2 kg/m2 (95% CI: 27,2-29,2) miðað við 29,7 kg/m2 (95% CI: 29,3-30,1) hjá GADAb-. Samanburður á slagbils- (SBÞ) og hlébils- (HBÞ) blóðþrýstingi þeirra sem ekki voru á blóðþrýstingslækkandi lyfjum (n=727) leiddi í ljós sambærilegan blóðþrýsting beggja hópa en ef litið var á hópinn í heild reyndist stærri hluti GADAb- sjúklinganna falla undir greiningarskilmerki háþrýstings (BÞ ≥140/90 mmHg eða á blóðþrýstingslækkandi lyfjum) þó sá munur hafi ekki verið marktækur tölfræðilega (72 ± 4% m.v. 68 ± 10%). - - Mynd 1. Blóðfituspegill GADAb+(n=85) og GADAb- (n=812) SS2 sjúklinga. Rauðu súlurnar eru heildarkólesteról (p=ómarktækt). Bláu súlurnar eru heildarkólesteróli/HDL (p=0,03). Grænu súlurnar eru þríglyseríðar (p=0,001, en p=0,07 ef leiðrétt fyrir holda­stuðul). (Meðalgildi + 95% öryggismörk, mmól/L.)

Samsetning blóðfitu (mynd 1) þeirra sem ekki voru á blóðfitulækkandi lyfjameðferð (n=897) var óhagstæðari hjá GADAb- sjúklingunum heldur en hjá GADAb+ sjúklingunum. Þannig var kólest­eról/HDL hlutfallið 5,3 (95% CI: 5,2-5,4) miðað við 4,8 (4,5-5,2) hjá GADAb+ (p=0,03), og þrí­glýs­er­íðar voru 2,0 mmol/l (95% CI: 1,9-2,1) miðað við 1,6 mmol/l (1,4-1,8), hjá GADAb+ (p=0,001 en p leiðrétt=0,07). Ekki var marktækur munur á heildarkólesteróli hópanna. Jafnframt voru 45% (±10) GADAb+ sjúklinganna annaðhvort á blóðfitulækk­andi meðferð eða með dyslipidemiu (sjá skilgrein­ingu á efnaskiptavillu) samanborið við 57% (±3) GADAb- sjúklinganna (p=0,02). 47% (±9) GADAb+ sjúklinga höfðu tvo áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma sem teljast til skilgreiningar WHO á efnaskiptavillu (aðra en sykursýki), samanborið við 60% (±4%) þeirra GADAb- (p=0,02).

Hjá þeim 844 sem ekki voru á blóðsykurslækk­andi lyfjum voru reiknaðir út HOMA-ß og HOMA-IR stuðlar og reyndist ekki marktækur munur á hópunum hvað það varðar né var munur á fastandi blóðsykri eða insúlín/glúkósa hlutfalli (tafla II). -

Skyldleikastuðullinn fyrir GADAb+ hópinn reyndist vera 6,00×10-4 en meðalskyldleikastuðullinn fyrir fimm hundruð 94 manna slembiúrtök úr öllum SS2 sjúklingahópnum var 3,93×10-4 ± 8,3×10-5 (meðalgildi ± staðalfrávik). Í einungis fjórum tilfellum af 500 reyndist slembiúrtakið vera með hærri skyldleikastuðul sem svarar til p-gildis upp á 0,008 (4/500).

- Umræða
Helstu niðurstöður okkar eru að um 10% sjúklinga af báðum kynjum með klíníska tegund 2 sykursýki hafi GAD mótefni. Efnaskiptavilla er eins og við var að búast sjaldgæfari meðal GADAb+ sjúklinga enda eru þeir með lægri holdastuðul og hagstæðari samsetningu blóðfita. Innbyrðis skyldleiki MTSS2 sjúklinga er marktækt meiri en innbyrðis skyldleiki SS2 sjúklinga almennt.

Þó að MTSS2 sé skilgreind sem sykursýki hjá þeim sem eru annaðhvort með GADAb eða ICA var frekar farin sú leið að mæla GADAb heldur en ICA. Það var gert vegna þess að við rannsóknir á SS1 hefur komið í ljós að styrkur ICA í plasma fellur mun hraðar en styrkur GADAb þegar líða tekur á sjúkdóminn. Þannig eru 85-90% nýgreindra SS1 sjúklinga með greinanleg mótefni gegn GAD og ICA en tólf árum eftir greiningu eru hins vegar 81% þeirra enn GADAb jákvæðir en þeir sem eru enn ICA jákvæðir eru innan við 20% (2, 10).

Rannsóknarþýðið er um fjórðungur þeirra sem greindir hafa verið með SS2 hér á landi (11). Í ljósi þessa háa hlutfalls og að hið upprunalega þýði Reykjavíkurrannsóknar Hjartaverndar telst vera slembiúrtak Íslendinga, verður að teljast ólíklegt að aðferðin við val á þýðinu geti haft áhrif á hlutfall þeirra sem eru GADAb+. Erlendar rannsóknir sýna að algengi GADAb jákvæðni er breytilegt frá 0-50% eftir greiningaraldri (12), tíma frá greiningu samanber að ofan en einnig kynþætti (13). Hins vegar eru okkar niðurstöður varðandi hlutfall GADAb+ SS2 sjúklinga í takt við sambærilegar evrópskar rannsóknir (4, 5, 12).

GADAb+ sjúklingar eru með marktækt lægri holdastuðul en aðrir SS2 sjúklingar. Það samræmist niðurstöðum erlendra rannsókna (4, 5). Ekki voru fyrir hendi mælingar á mjaðma/mittis hlutfalli sjúklingahópsins en kviðfita hefur sérstaklega verið tengd þróun insúlínþols og SS2 og er ekki talin hafa jafnsterk tengsl við MTSS2 (4, 12).

Talið er að sjúklingum með efnaskiptavillu sé þrefalt hættara við hjarta- og æðasjúkdómum en heilbrigðum (14). Marktækt færri GADAb+ sjúklinganna reyndust falla undir skilgreininguna á efnaskiptavillu og því mætti ætla að GADAb+ sjúklingar fái síður kransæðasjúkdóma. Hins vegar gefur finnsk rannsókn til kynna að tíðni hjartasjúkdóma og dánartíðni sökum þeirra sé sambærileg fyrir GADAb+ og GADAb- sjúklinga (15). Af þessu mætti draga þá ályktun að sykursýkin sem slík sé hlutfallslega stærri áhættuþáttur hjartasjúkdóma hjá GADAb+ sjúklingum en þeim GADAb- eða að sterkari svipgerð efnskiptavillu hjá GADAb- leiði til ákveðnari meðferðar lækna á öðrum áhættuþáttum æðasjúkdóma, svo sem blóðfitu og háþrýstings. Okkar niðurstöður um hlutfall meðhöndlaðra í hópunum rennir stoðum undir það síðastnefnda.

Ekki var munur á slagbils- né hlébilsblóðþrýstingi GADAb+ og GADAb- SS2 sjúklinga. Þar var um að ræða mat á þeim sem ekki voru þegar á meðferð við háþrýstingi, sem kann að skýra að þessar niðurstöður eru ekki í samræmi við niðurstöður finnskrar rannsóknar sem segir MTSS2 sjúklinga vera með marktækt lægri blóðþrýsting (4). Kólesteról/HDL hlutfall og styrkur þríglýs­er­íða voru marktækt lægri meðal GADAb+ einstaklinganna og einnig var hlutfall þeirra sem voru á blóðfitulækkandi lyfjum eða með óhagstæðar blóðfitur (dyslipidemiu) marktækt lægra hjá GADAb+ sjúklingum. Þetta er í samræmi við eldri rannsóknir (4, 16). Sá munur sem var á þríglýser­íðum hópanna hvarf við að leiðrétta fyrir holda­stuðul sem bendir til þess að áhrif líkamsþyngdar á þríglýseríða (17) séu öllu sterkari en aðrir þættir svo sem insúlínþol (18).

Niðurstöður okkar benda til þess að GADAb+ sjúklingar hafi mikið insúlínþol rétt eins og aðrir SS2 sjúklingar og báðir hóparnir virðast vera með verulega skerta ß-frumuvirkni. Á þessu stigi virðast GADAb+ ekki hafa lakari ß-frumuvirkni en SS2 sjúklingar almennt. Við mat á ß-frumuvirkni og insúlínþoli voru notaðir HOMA ß-frumu- og HOMA-IR-stuðlarnir en þessir stuðlar byggja á fastandi styrk glúkósa og insúlíns í bláæðaplasma. Þekktur er verulegur breytileiki frá degi til dags í styrk insúlíns og glúkósa sem takmarkar möguleika okkar á að alhæfa um starfsemi ß-frumnanna í íslenskum einstaklingum með GADAb+ SS2 en til samanburðar við töflu II er eðlilegur HOMA-ß-stuðull í kringum 130, HOMA-IR-stuðull telst eðlilegur um tveir og eðlilegt fastandi insúlíngildi um 10 mmól/l (19).

Sé ß-frumu virknin ekki lakari í GADAb+ hópn­um er það í ósamræmi við finnska rannsókn sem segir að 50% MTSS2 sjúklinga séu komnir með hlutfallslegan insúlínskort 10 árum frá greiningu samanborið við 3% þeirra sem eru GADAb- (4). Það kann þó að spila inn í okkar niðurstöður að nokkur hluti sjúklinganna var nýgreindur vegna umrædds samvinnuverkefnis Hjartaverndar og Íslenskrar erfðagreiningar og greinist því að öllum líkindum fyrr en ella. Því gæti þurft að líða lengri tími þar til teljandi mismunar í ß-frumuvirkni verði vart milli hópanna tveggja.

Þar sem hluta þýðis var safnað vegna skyldleika (6) var við samanburð á skyldleika ekki farin sú leið að bera saman innbyrðis skyldleika GADAb+ sjúklinganna og innbyrðis skyldleika þjóðarinnar. Því var borinn saman innbyrðis skyldleiki þeirra 94 sem mynduðu GADAb+ hópinn við fimmhundr­uð 94 manna slembiúrtök úr öllum SS2 sjúklingahópnum. Með þessari aðferð fæst samanburður á skyldleika hópanna tveggja án þess að það skipti máli hvernig þýðið var valið enda var upphaflega óþekkt hverjir væru GADAb+. Það að GADAb+ sjúklingahópurinn er innbyrðis skyldari en SS2 sjúklingarnir almennt gæti þýtt að MTSS2 erfist á annan hátt en SS2. Rannsóknir á þessu eru tiltölulega stutt á veg komnar en þó hefur verið sýnt fram á að uppkomin börn MTSS2 sjúklinga eru með skert insúlínsvar við glúkósa þrátt fyrir að vera hvorki með insúlínþol né sykursýki. Þau höfðu einn­ig oftar þær HLA-II arfgerðir sem taldar eru auka líkur á SS1 (20). Fólk með þessar HLA-II arfgerðir er talið móttækilegra en annað fólk til að þróa með sér sjálfsofnæmissvar, svo sem myndun GAD mótefna, verði það útsett fyrir ákveðnum umhverfisþáttum. Hlutverk GAD mótefna í meinmyndun sykursýki er þó ekki nánar þekkt en rannsóknir benda til að mótefnin endurspegli T-frumu háða eyðingu á ß-frumum (21, 22). Líklega er MTSS2 því sjálfsofnæmissjúkdómur líkt og SS1 og má því færa rök fyrir því að flokka MTSS2 sem sjúkdóm annan en SS2. Auk þess að önnur meinmyndun og aðrar erfðir virðist liggja að baki MTSS2 er algengi sjúkdómsins álíka og algengi SS1.

Í samantekt bendir þessi rannsókn til þess að mótefni sem talin eru einkenna SS1 séu til staðar hjá um 10% þeirra Íslendinga sem klínískt teljast hafa SS2. Þessir einstaklingar eru skyldari innbyrðis en gildir um SS2 almennt. Mæling á GAD mótefnum við greiningu getur þannig hjálpað við flokkun nýgreindra sem annars eru taldir hafa SS2 en helsta forspárgildi þessarar greiningar virðist vera snemmkomin þörf á insúlínmeðhöndlun (4).

- Þakkir

Við þökkum Íslenskri erfðagreiningu fyrir aðgang að Íslendingabók, fyrir mælingar á GAD mótefnum og insúlíni og aðstoð við útreikninga.

Heimildir

1. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 Diabetes: Principles of Pathogenesis and Therapy. Lancet 2005; 365: 1333-46.

2. Baekkeskov S, Landin M, Kristensen JK, Srikanta S, Bruining GJ, Mandrup-Poulsen T, et al. Antibodies to a 64,000 Mr Human Islet Cell Antigen Precede the Clinical Onset of Insulin-Dependent Diabetes. J Clin Invest 1987; 79: 926-34.

3. Bingley PJ, Christie MR, Bonifacio E, Bonfanti R, Shattock M, Fonte MT, et al. Combined Analysis of Autoantibodies Improves Prediction of IDDM in Islet Cell Antibody-Positive Relatives. Diabetes 1994; 43: 1304-10.

4. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, et al. Clinical and Genetic Characteristics of Type 2 Diabetes With and Without GAD Antibodies. Diabetes 1999; 48: 150-7.

5. Zimmet P, Turner R, McCarty D, Rowley M, Mackay I. Crucial Points at Diagnosis. Type 2 Diabetes or Slow Type 1 Diabetes. Diabetes Care 1999; 22 Suppl 2: B59-B64.

6. Reynisdóttir I, Þorleifsson G, Benediktsson R, Sigurðsson G, Emilsson V, Einarsdóttir AS, et al. Localization of a Susceptibility Gene for Type 2 Diabetes to Chromosome 5q34-Q35.2. Am J Hum Genet 2003; 73: 323-35.

7. Grant SF, Þorleifsson G, Frigge ML, Thorsteinsson J, Gunn­laugsdóttir B, Geirsson AJ, et al. The Inheritance of Rheumatoid Arthritis in Iceland. Arthritis Rheum 2001; 44: 2247-54.

8. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis Model Assessment: Insulin Resistance and Beta-Cell Function From Fasting Plasma Glucose and Insulin Concentrations in Man. Diabetologia 1985; 28: 412-9.

9. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, Diagnosis and Classifi­cation of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Provisional Report of a WHO Consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-53.

10. Borg H, Gottsater A, Fernlund P, Sundkvist G. A 12-Year Prospective Study of the Relationship Between Islet Antibodies and Beta-Cell Function at and After the Diagnosis in Patients With Adult-Onset Diabetes. Diabetes 2002; 51: 1754-62.

11. Vilbergsson S, Sigurðsson G, Sigvaldason H, Hreiðarsson AB, Sigfússon N. Prevalence and Incidence of NIDDM in Iceland: Evidence for Stable Incidence Among Males and Females 1967-1991--the Reykjavik Study. Diabet Med 1997; 14: 491-8.

12. Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S, Zimmet P, Mackay IR, et al. UKPDS 25: Autoantibodies to Islet-Cell Cytoplasm and Glutamic Acid Decarboxylase for Prediction of Insulin Requirement in Type 2 Diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350: 1288-93.

13. Davis TM, Zimmet P, Davis WA, Bruce DG, Fida S, Mackay IR. Autoantibodies to Glutamic Acid Decarboxylase in Diabetic Patients From a Multi-Ethnic Australian Community: the Fremantle Diabetes Study. Diabet Med 2000; 17: 667-74.

14. Case CC, Jones PH, Nelson K, O’Brian SE, Ballantyne CM. Impact of Weight Loss on the Metabolic Syndrome. Diabetes Obes Metab 2002; 4: 407-14.

15. Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, Taskinen MR, Tuomi T, Groop L, et al. Chronic Complications in Patients With Slowly Progressing Autoimmune Type 1 Diabetes (LADA). Diabetes Care 1999; 22: 1347-53.

16. Birkeland KI, Kilhovd B, Thorsby P, Torjesen PA, Ganss R, Vaaler S, et al. Heterogeneity of Non-Insulin-Dependent Diabetes Expressed As Variability in Insulin Sensitivity, Beta-Cell Function and Cardiovascular Risk Profile. Diabet Med 2003; 20: 37-45.

17. Ferrannini E, Camastra S, Coppack SW, Fliser D, Golay A, Mitrakou A. Insulin Action and Non-Esterified Fatty Acids. The European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Proc Nutr Soc 1997; 56: 753-61.

18. Reusch JE. Current Concepts in Insulin Resistance, Type 2 Diabetes Mellitus, and the Metabolic Syndrome. Am J Cardiol 2002; 90: 19G-26G.

19. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Jennings PE, Hepburn DA, Atkin SL. Biological Variation of Homeostasis Model Assessment-Derived Insulin Resistance in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 2022-5.

20. Vauhkonen I, Niskanen L, Knip M, Ilonen J, Vanninen E, Kainulainen S, et al. Impaired Insulin Secretion in Non-Diabetic Offspring of Probands With Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults. Diabetologia 2000; 43: 69-78.

21. Tisch R, Yang XD, Singer SM, Liblau RS, Fugger L, McDevitt HO. Immune Response to Glutamic Acid Decarboxylase Correlates With Insulitis in Non-Obese Diabetic Mice. Nature 1993; 366: 72-5.

22. Kaufman DL, Clare-Salzler M, Tian J, Forsthuber T, Ting GS, Robinson P, et al. Spontaneous Loss of T-Cell Tolerance to Glutamic Acid Decarboxylase in Murine Insulin-Dependent Diabetes. Nature 1993; 366: 69-72.