Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2016.0708.92

Höfundar fengu samþykki sjúklings fyrir þessari umfjöllun og birtingu.

Ágrip

18 ára hraust stúlka kom endurtekið á slysadeild á 6 vikna tímabili vegna krampakasta. Engin fyrri saga var um flogaveiki og hún tók engin lyf. Myndrannsóknir og heilalínurit bentu ekki til flogaveiki. Hún mældist með lækkaðan blóðsykur í tvígang á slysadeild, 1,3 mmól/L og 1,7 mmól/L (4,0-6,0 mmól/L). Vaknaði þá grunur um insúlínmyndandi æxli. Gerð var víðtæk leit að æxlisvexti sem bar engan árangur. Var hún því send erlendis í frekari uppvinnslu, meðal annars í jáeindaskanna og sérhæfða æðamyndatöku. Hún var að lokum greind með nesidioblastosis. Hér verður fjallað um sjúkratilfellið auk yfirferðar um þennan sjaldgæfa sjúkdóm og uppvinnslu á honum.

 

Tilfelli

Átján ára hraust stúlka var flutt með sjúkrabíl á bráðamóttöku Landspítalans eftir að hún hafði fundist heima hjá sér sofandi að degi til þegar hún átti að vera að passa unga systur sína. Hún reyndist vera vanáttuð og með nýja áverka á andliti. Hún mundi ekki hvað hafði gerst þennan dag né dagana á undan. Hún kvartaði um ógleði og höfuðverk en engin merki voru um uppköst, þvag/hægðamissi eða bitsár í munni. Lífsmörk, blóðhagur, blóðsölt, blóðsykur, hjartalínurit og tölvusneiðmynd af höfði voru eðlileg. Hún hafði borðað vel kvöldið áður og um morguninn og ekki hafði borið á óeðlilegri hegðun þá. Hún sagðist ekki taka nein lyf. Síriti yfir nótt sýndi ekki hjartsláttartruflanir. Heilalínurit (EEG) sýndi hægar bylgjur frá báðum heilahvelum sem talið var syfjutengt eða eftirköst eftir flog (postictal). Talið var að hún hefði fallið í yfirlið og hugsanlega fengið heilahristing við fallið sem gæti skýrt minnisleysi undanfarins sólarhrings.

Viku síðar kom sjúklingur aftur á slysadeild, þá fjarræn og hæg í atferli. Hún hafði borðað vel í hádeginu og lagt sig í kjölfarið. Tveimur klukkustundum síðar sá aðstandandi að hún horfði stjörf fram fyrir sig og ekki náðist samband við hana. Því var lýst þannig að hún hefði ekki verið með kippi en að það hefði örlað á skjálfta í höndum og var hún þvöl af svita og hafði misst þvag. Taugaskoðun á slysadeild var ómarkverð. Lífsmörk og blóðhagur voru eðlileg við komu en blóðsykur mældist 1,3 mmól/L (4,0-6,0 mmól/L). Hún var meðhöndluð með glúkósalausn í æð á slysadeild og leið fljótlega betur. Insúlínmagn í blóði mældist 27,8 pmól/L á sama tíma og blóðsykur var lágur en insúlínmæling sem er ≥18 pmól/L samtímis sykurfalli gefur til kynna að um umframmagn insúlíns sé að ræða. Sökum þess að sjúklingur neitaði staðfastlega að hún tæki sykursýkislyf var talið að um innræna insúlín-offramleiðslu (endogenous hyperinsulinism) væri að ræða.¹ Vegna þessa vaknaði grunur um að hún gæti verið með insúlínæxli (insulinoma). Blóðgildi kortisóls, kalsíums, parathyroid- hormóns, TSH og frítt T4 var eðlilegt. Ennfremur voru lifrar- og nýrnaprufur eðlilegar.

Segulómun af höfði var eðlileg. Skimun fyrir MCADD-erfðagalla (Medium-chain acyl-CoA dehydro- genase deficiency) reyndist neikvæð. Í mismunagreiningu var vöðvakippaflog ungmenna (juvenile myoclonic epilepsy, JME) en slíkt lýsir sér með krömpum en eðlilegu vöku-EEG og eðlilegri segulómun. Endurtekið EEG og svefn-EEG var gert og var það eðlilegt. Hafin var meðferð með flogaveikislyfinu Levetiracetam (Zelta), þar sem sjúklingurinn hafði fengið sitt fjórða alflog á 6 vikna tímabili. Við fimmtu komu á slysadeild eftir krampa 7 vikum síðar mældist blóðsykur á ný mjög lágur, aðeins 1,7 mmól/L. Sjúklingurinn fékk blóðsykurmæli með sér heim og staðfesti þar endurtekin blóðsykurföll bæði fyrir og eftir máltíðir.

Sveltipróf með 72 klukkustunda föstu var gert vegna endurtekinna blóðsykursfalla. Þegar tæplega 24 klukkustundir voru liðnar af sveltiprófi fékk sjúklingurinn krampa. Á þeim tímapunkti mældist glúkósi 1,3 mmól/L, insúlín mældist 50,0 pmól/L og C-peptíð mældist 0,2nmól/L (insúlín ≥18 pmól/L, C-peptíð ≥0,2nmól/L samtímis sykurfalli gefur til kynna innræna insúlínofframleiðslu.¹

Enn var sterkur grunur um insúlínæxli og voru því gerðar myndrannsóknir til að staðsetja það. Engin þeirra rannsókna sem hægt er að gera hérlendis sýndu hnút í brisi, þar með talin tölvusneiðmynd af kvið, segulómun af brisi og ómun af kviðarholi með holsjá (endoscopic ultrasound). Í kjölfarið var sjúklingurinn því sendur á Háskólasjúkrahúsið í Uppsölum í Svíþjóð til rannsóknar með jáeindaskanna. Þar var gert stutt sveltipróf (8 klukkustundir) þar sem blóðgildi insúlíns mældist 65,3 pmól/L, pro-insúlín var 33 pmól/L og C-peptíð var 0,36 nmól/L. Eins og áður voru insúlín og C-peptíð-gildi lýsandi fyrir innræna insúlínframleiðslu. Ennfremur var pro-insúlíngildið styðjandi við það, en nýlegar rannsóknir hafa sýnt fram á að pro-insúlíngildi ≥ 22pmól/L eftir föstupróf sé mjög sértækt fyrir innræna insúlínframleiðslu.² Teknar voru  tölvusneiðmyndir af brjóstholi og kviðarholi með skuggaefni í æð ásamt 11C-5HTP-jáeindaskanni. Einnig var endurgerð ómun af brisi með holsjá.  

Niðurstöður úr þessum rannsóknum voru eðlilegar og sáust engin merki um æxli eða óeðlilega upptöku í líkamanum. Mælt var með sérhæfðri æðamyndatöku (selective angiography with celiacography), örvunarprófi með kalsíum (intraarterial calcium stimulation test) og endurteknu sveltiprófi.

Sjúklingurinn var því sendur aftur út til Svíþjóðar nokkrum mánuðum síðar í þessar rannsóknir. Æðamyndataka með kalsíumörvun var gerð á þann máta að kalsíum var sprautað í 6 meginstofnæðarnar sem næra brisið. Kalsíum örvar seytingu insúlíns á þeim svæðum sem hver æð nærir og er þá hægt að mæla magn framleiðslunnar þar á fjórum mismunandi tímapunktum. Ef mikil hækkun verður á seytingu insúlíns á stuttum tíma er það merki um að insúlínæxli sé til staðar. Niðurstöðurnar voru bornar undir innkirtlasérfræðinga í Bandaríkjunum og Þýskalandi. Sameiginleg niðurstaða var sú að um offramleiðslu á insúlíni væri að ræða en ekki hefði fundist afmarkaður hnútur innan brissins sem væri valdur þess. Hér kom upp grunur um sjaldgæfan sjúkdóm sem veldur ofvexti brisfrumna en erfitt er að greina þann sjúkdóm nema með vefjasýni. Því var ákveðið að taka sjúkling til aðgerðar, sem hún undirgekkst í Uppsölum. Fjarlægur (distal) 2/3 hluti brissins var fjarlægður ásamt miltanu eftir að myndrannsókn (68Ga-DOTATOC- jáeindarannsókn) sýndi ekki fram á nein ákveðin offramleiðslusvæði. Slík aðgerð er talin vera varanlegasta meðferðin við ofvexti brisfrumna.^3,4 Aðgerðin gekk vel og voru engir fylgikvillar eftir útskrift. Vefjagreining var framkvæmd á sýni frá aðgerðinni og var greiningin staðfest sem nesidioblastosis eðaNoninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS).

Fyrir aðgerð var framkvæmd vikulöng blóðsykursmæling með sírita til að geta fylgst með þróun blóðsykursfallanna. Blóðsykur sjúklingsins reyndist vera að meðaltali 4 mmól/L og hækkaði lítið við máltíðir (sjá mynd 1). Gerð var samskonar vikulöng blóðsykurs-mæling tveimur mánuðum eftir aðgerð (sjá mynd 2). Þar sést að blóðsykur helst í hærra og stöðugara gildi en áður og er hún alveg laus við blóðsykursföllin. Sjúklingur hefur nú verið laus við einkenni blóðsykursfalla í 9 mánuði.

 

Umræða

Helstu mismunagreiningar hjá fullorðnum með blóðsykursfall vegna innrænnar insúlínofframleiðslu eru blóðsykurslækkandi lyf eins og sulfonylurea eða meglitinide, insúlínmyndandi æxli, NIPHS eða blóðsykursfall í kjölfar hjáveituaðgerðar (post-gastric bypass hypoglycemia).

Hægt er að greina blóðsykurslækkandi lyf í blóði eða þvagi. Til þess að greina insúlínæxli frá NIPHS þarf að gera víðtæka leit að æxlisvexti í líkamanum. Ómun með holsjá er mjög næm rannsókn (≥90%) til að staðsetja insúlínæxli og er því oftast fyrsta rannsókn.^5-7 Hins vegar getur það ekki greint víðtæku vefjabreytingarnar sem einkenna nesidioblastosis.⁸

NIPHS er heilkenni sem einkennist af innrænni offramleiðslu insúlíns sem veldur blóðsykursfalli (endogenous hyperinsulinemic hypogycemia) sem er ekki af völdum insúlínæxlis. Insúlínæxli er mun algengari sjúkdómur og er NIPHS orsakavaldur blóðsykursfalla í kjölfar insúlínofframleiðslu í einungis 0,5-5% heildartilvika.⁹

Nesidioblastosis var fyrst skilgreint árið 1938 af George F. Laidlaw. Þar setti hann saman grísku orðin nesidion sem þýðir eyjafruma og blastos sem þýðir að byggja. Hér var hann í raun að lýsa þróun frumnanna í heilkenni sem er það sjaldgæft að því hefur ekki verið lýst hérlendis áður.¹⁰

Vefjasýni frá briskirtlum þessara einstaklinga sýna ofvöxt beta-frumna, eyjur (islets) með stækkaðan og oflitaðan kjarna (hypercromatic) og aukna eyjafrumumyndun í kringum brisrásirnar (periductular islets). Þessir vefjafræðilegu eiginleikar eru einkennandi fyrir nesidioblastosis.¹¹

Megineinkenni NIPHS er blóðsykursfall sem kemur í kjölfar máltíðar en ekki eftir tímabundna föstu. Rannsókn frá Mayo -Clinic meðal 18 sjúklinga á aldrinum 16-78 ára sýnir að meirihlutinn (70%) var karlkyns, í kjörþyngd og einkenni blóðsykursfalls komu oftast fram tveimur til fjórum klukkustundum eftir máltíð. Allir sjúklingarnir í rannsókninni höfðu upplifað einkenni sykurskorts í heila (neuroglycopenic symptoms) og sumir höfðu sögu um meðvitundarskerðingu og/eða alflog tengt sykurfalli. Tæplega helmingur sjúklingana (40%) hafði undirgengist aðgerð á efri meltingarvegi, að undanskilinni hjáveituaðgerð, einhvern tíma á ævinni. Þeir sem höfðu farið í hjáveituaðgerð voru útilokaðir þar sem þeir geta sýnt svipuð einkenni vegna hraðrar magatæmingar (dumping syndrome).^3,12,13

Fáar rannsóknir hafa verið gerðar um þetta heilkenni en nokkrar minni rannsóknir hafa sýnt fram á algengi blóðsykursfalla eftir máltíðir og eru karlar þar í meirihluta. Athyglisvert er að margir þessara sjúklinga voru fyrst misgreindir með insúlínæxli en þau einkennast aðallega af blóðsykursföllum við föstu. Talið er að um 5% sjúklinga með insúlínæxli fái einnig blóðsykursföll eftir máltíðir en fáar rannsóknir hafa verið gerðar þessu til staðfestingar.¹⁴

Meðan á sykurfalli stendur fá sjúklingar með NIPHS svipaðar rannsóknarniðurstöður og sjúklingar með insúlínæxli. Það verður í flestum tilfellum hækkun á plasmainsúlíni, C-peptíði og -pro-insúlíni.

Því þarf í kjölfarið að leita að æxlisvexti með því að framkvæma sneiðmynd, segulómun, þrífasa sneiðmynd (triple-phase CT), sérhæfða æðamyndatöku (celiac axis angiography) og jáeindarannsóknir. Ef ekkert finnst í þessum rannsóknum þarf að framkvæma örvunarpróf með kalsíum (selective arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling (SACST)) sem hefur háa sértækni fyrir nesidioblastosis.¹⁵

Þegar einkenni NIPHS eru mjög væg er í sumum tilfellum hægt að meðhöndla upphafsstig sjúkdómsins með lífsstílsbreytingum. Þá er mælt með minnkaðri kolvetnaneyslu og að dreifa kolvetnainntöku jafnt yfir daginn. Við þessar næringarleiðbeiningar má bæta lyfjameðferð, diazoxide, alpha-glucosidasahemil eða octreotide sem gefið er með hverri stórmáltíð dagsins.^16-19   

Fyrir fólk með alvarlegri einkenni blóðsykursfalls, til dæmis einkenni sykurskorts í heila, er lyfjameðferð sjaldnast næg og aðgerð  því heppilegri kostur. Þá er oftast framkvæmt hlutabrottnám á fjærhluta brissins. Hlutfall brissins sem þarf að fjarlægja fer eftir niðurstöðum úr SACST-rannsókninni.^3,4 Bandarísk rannsókn sem skoðaði 5 sjúklinga sem undirgengust 70% brottnám af brishalanum sýndi fram á lága tíðni af blóðsykursföllum í kjölfar aðgerðar og enginn sjúklinganna hafði þróað með sér sykursýki í kjölfar aðgerðar en eftirfylgdartíminn var 1,5-21 ár.²⁰

Greint hefur verið frá endurkomu blóðsykursfalla eftir hlutabrottnám brissins. Lítil bandarísk rannsókn þar sem 87% sjúklinga sem svöruðu könnuninni sögðust hafa fundið fyrir endurkomu einkenna en þó mun vægari en fyrir aðgerð. 75% þeirra töldu aðgerðina hafa bætt lífsgæði sín og heildarlíðan. Í örfáum tilfellum hefur þurft að gera enduraðgerð þar sem brisið var fjarlægt að fullu.²¹

Stökkbreytingar í 9 mismunandi genum hafa verið tengdar við sjúkdóminn í ungbörnum og er vonast til þess að áframhaldandi rannsóknir á því sviði muni leiða í ljós hvaða sjúklingar munu hagnast af lyfjameðferð og hverjir munu þurfa að fara í aðgerð.²²

Heimildir

1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 709-28. http://dx.doi.org/10.1210/jc.2008-1410 PMid:19088155

2. Guettier JM, Lungu A, Goodling A, Cochran C, Gorden P. The role of proinsulin and insulin in the diagnosis of insulinoma: a critical evaluation of the Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 4752-8. http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-2182 PMid:24081736 PMCid:PMC3849676

3. Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van Heerden JA, et al. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome: an update in 10 surgically treated patients. Surgery 2000; 128: 937-44; discussion 44-5. http://dx.doi.org/10.1067/msy.2000.110243 PMid:11114627

4. Raffel A, Krausch MM, Anlauf M, Wieben D, Braunstein S, Klöppel G, et al. Diffuse nesidioblastosis as a cause of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults: a diagnostic and therapeutic challenge. Surgery 2007; 141: 179-84; discussion 85-6. http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2006.04.015 PMid:17263973

5. Kann PH, Rothmund M, Zielke A. Endoscopic ultrasound imaging of insulinomas: limitations and clinical relevance. Exp Clin Endocrino Diabetes 2005; 113: 471-4. http://dx.doi.org/10.1055/s-2005-865752 PMid:16151982

6. Sotoudehmanesh R, Hedayat A, Shirazian N, Shahraeeni S, Ainechi S, Zeinali F, et al. Endoscopic ultrasonography (EUS) in the localization of insulinoma. Endocrine 2007; 31: 238-41. http://dx.doi.org/10.1007/s12020-007-0045-4 PMid:17906369

7. McLean AM, Fairclough PD. Endoscopic ultrasound in the localisation of pancreatic islet cell tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 177-93. http://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2004.11.012 PMid:15763694

8. Catton JA, Zaitoun AM, Aithal GP, Sturrock ND, Lobo DN. Diffuse nesidioblastosis causing hyperinsulinemic hypoglycemia: the importance of pancreatic sampling on EUS. Gastrointest Endosc 2008; 68: 571-2; discussion 72. http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2008.02.071 PMid:18547573

9. Ramirez-Gonzalez LR, Sotelo-Alvarez JA, Rojas-Rubio P, Macías-Amezcua MD, Orozco-Rubio R, Fuentes-Orozco C. [Nesidioblastosis in the adult: a case report]. Cir Cir 2015; 83: 324-8. http://dx.doi.org/10.1016/j.circir.2015.05.020 PMid:26118781

10. Laidlaw GF. Nesidioblastoma, the islet tumor of the pancreas. Am J Pathol 1938; 14: 125-34.5.

11. Anlauf M, Wieben D, Perren A, Sipos B, Komminoth P, Raffel A, et al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in 15 adults with diffuse nesidioblastosis: diagnostic criteria, incidence, and characterization of beta-cell changes. Am J Surg Pathol 2005; 29: 524-33. http://dx.doi.org/10.1097/01.pas.0000151617.14598.ae PMid:15767809

12. Service FJ, Natt N, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA, Andrews JC, et al. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia: a novel syndrome of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults independent of mutations in Kir6.2 and SUR1 genes. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1582-9. http://dx.doi.org/10.1210/jcem.84.5.5645 http://dx.doi.org/10.1210/jc.84.5.1582 PMid:10323384

13. Rumilla KM, Erickson LA, Service FJ, Vella A, Thompson GB, Grant CS, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis: histologic features and growth factor expression. Mod Pathol 2009; 22: 239-45. http://dx.doi.org/10.1038/modpathol.2008.169 PMid:18931647

14. Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, et al. Clinical features and morphological characterization of 10 patients with noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia syndrome (NIPHS). Clin Endocrinol 2006; 65: 566-78. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2265.2006.02629.x PMid:17054456

15. Thompson SM, Vella A, Thompson GB, Rumilla KM, Service FJ, Grant CS, et al. Selective arterial calcium stimulation with hepatic venous sampling differentiates insulinoma from nesidioblastosis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 4189-97. http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2404 PMid:26312578

16. Kellogg TA, Bantle JP, Leslie DB, Redmond JB, Slusarek B, Swan T, et al. Postgastric bypass hyperinsulinemic hypoglycemia syndrome: characterization and response to a modified diet. Surg Obes Relat Dis 2008; 4: 492-9. http://dx.doi.org/10.1016/j.soard.2008.05.005 PMid:18656831

17. Arao T, Okada Y, Hirose A, Tanaka Y. A rare case of adult-onset nesidioblastosis treated successfully with diazoxide. Endocr J 2006; 53: 95-100. http://dx.doi.org/10.1507/endocrj.53.95 PMid:16543678

18. Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, Gonçalves TB, Coutinho WF. Post-prandial hypoglycemia after bariatric surgery: pharmacological treatment with verapamil and acarbose. Obes Surg 2008; 18: 1618-21. http://dx.doi.org/10.1007/s11695-008-9569-9 PMid:18566871

19. Kondo T, Tomita S, Adachi H, Motoshima H, Taketa K, Matsuyoshi A, et al. A case of hyperinsulinemia of undetermined origin, successfully treated with long-acting octreotide. Endocr J 2005; 52: 511-7. http://dx.doi.org/10.1507/endocrj.52.511 PMid:16284426

20. Witteles RM, Straus IF, Sugg SL, Koka MR, Costa EA, Kaplan EL. Adult-onset nesidioblastosis causing hypoglycemia: an important clinical entity and continuing treatment dilemma. Arch Surg 2001; 136: 656-63. http://dx.doi.org/10.1001/archsurg.136.6.656 PMid:11387003

21. Vanderveen KA, Grant CS, Thompson GB, Farley DR, Richards ML, Vella A, et al. Outcomes and quality of life after partial pancreatectomy for noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia from diffuse islet cell disease. Surgery 2010; 148: 1237-45; discussion 45-6. http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2010.09.027 PMid:21134557 PMCid:PMC3954513

22. Gilis-Januszewska A, Piatkowski J, Skalniak A, Piwońska-Solska B, Nazim J, Pach D, et al. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia in adults - a spotlight on its genetics. Endokrynol Pol 2015; 66: 344-54. http://dx.doi.org/10.5603/EP.2015.0044 PMid:26323472