Fræðigrein

Rannsókn með holsjárhylki

Ágrip

Inngangur: Það er vel þekkt að salílyf valda áverka á slímhúð í maga og skeifugörn en minna er vitað um áhrif þeirra á mjógirni. Ný tækni gerir nú mögulegt að skoða hvaða áhrif salílyf hafa í mjógirni. Lítið holsjárhylki sem sjúklingar kyngja berst með þarmahreyf­ingum eftir mjógirninu og sendir þráðlaust myndir í móttökubúnað sem festur er á kvið viðkomandi.

Tilgangur: Að kanna áhrif díklófenacs á mjógirnið metið myndrænt með holsjárhylki og með mælingum á kalprotektíni í hægðum. Ennfremur að kanna áhrif díklófenacs á einkenni frá meltingarfærum og á blóðrauða.

Aðferðir: Tuttugu heilbrigðir sjálfboðaliðar 21-61 árs tóku díklófenac 75 mg x 2 á dag í 14 daga. Skoðun með holsjárhylki var gerð fyrir og eftir lyfjatöku og einnig mæling á kalprotektíni í hægðum. Til að hindra áverka á maga var gefið omeprazole 20 mg x 2 á dag.

Niðurstöður: Allir sjálfboðaliðar höfðu eðlilegt mjógirni fyrir lyfjatöku. Eftir lyfjatöku komu fram áverkar hjá 14 en sex höfðu engan áverka: Hjá þeim sem höfðu áverka var fjöldi þeirra á bilinu 2 til 30. Tegund áverkanna var frá litlu rofi eða blæðingu í slímhúð yfir í stór sár með fríu blóði. Áverkarnir dreifðust jafnt um mjógirnið og einn sjálfboðaliði hafði stórt sár efst í ristli og annar hafði frítt blóð í ristli. Meðalgildi kalprotectín (normalgildi<60) fyrir lyfjagjöf var 29 mg/L (±28) en 148 mg/L (±108) eftir lyfjagjöf (p< 0,001). Meðalgildi blóðrauða lækkaði úr 145,1 í 136,8 g/L (p<0,05). Tólf sjálfboðaliðar höfðu óþægindi í efri hluta meltingarvegar meðan á lyfjagjöf stóð.

Ályktun: Rannsóknin sýnir að gigtarlyfið díklófenac veldur slímhúðaráverkum í mjógirni eins og lýst hefur verið í maga. Óþægindi í kviðarholi sem er vel þekktur fylgikvilli salílyfja getur fullt eins orsakast af mjógirnisáverka.

Inngangur

Það er vel þekkt að gigtarlyf af NSAID gerð (non steroid anti inflammatory drugs), nefnd salílyf í þessari grein, valda bólgu og sárum í maga og skeifugörn, sem geta blætt og sprungið út í kviðarhol (1). Hjá eldra fólki eru þetta lífshættulegir fylgikvillar (2). Það eru ýmsar aðrar aukaverkanir salílyfja á meltingarfæri sem ekki skýrast af áverka á maga og skeifugörn og má þar nefna blóðleysi og meltingaróþægindi sem koma fram þó ekkert finnist við skoðun á efri meltingarvegi (3). Ýmsar vísbendingar eru um að salílyf hafi áhrif á mjógirnið (3) en ekki hefur verið hægt að staðfesta það beint vegna þess að erfitt er að skoða það myndrænt. Ný tækni gerir nú mögulegt að skoða hvaða áhrif salílyf hafa á mjógirni. Lítið holsjárhylki sem sjúklingar kyngja berst með þarma­hreyfingum eftir mjógirninu og sendir þráðlaust tvær myndir á sekúndu í móttökubúnað sem festur er á kvið viðkomandi. Á þennan hátt fæst nákvæm myndræn skoðun á öllu mjógirni án þess að leggja sjúklinga í geislun, áhættu eða valda þeim verulegum óþægindum. Ennfremur var notuð óbein aðferð til að meta bólgu í mjógirni. Kalprotektín í hægðum er mjög næmur mælikvarði á bólgu í meltingarvegi en það segir ekki til um hvar bólgan er. Salílyf valda bólgu í maga sem gefur hækkun á kalprotektíni ein og sér. Hægt er að fyrirbyggja þessa bólgu með því að gefa sýrulækkandi lyf og var það gert í þessari rannsókn, en sýrulækkandi lyf vernda ekki mjógirni.

Tilgangur rannsóknar

- Að kanna áhrif díklófenac á mjógirnið metið myndrænt með holsjárhylki.

- Að kanna hvort díklófenac valdi bólgum í mjógirni, metið með mælingum á kalprotectíni í hægðum.

- Að kanna hvaða áhrif díklófenac hefur á einkenni frá meltingarfærum.

- Að kanna hvaða áhrif díklófenac hefur á blóðrauða (hemoglóbúlín).

Aðferðir

Rannsóknin var framkvæmd að fengnu leyfi Vísinda­siðanefndar og hún var tilkynnt til Persónuverndar.

Þátttakendur: Tuttugu heilbrigðir sjálfboðaliðar 21-61 árs, tíu karlar og tíu konur, tóku þátt í tilrauninni. Þeir skrifuðu allir undir upplýst samþykki. Þeir máttu ekki vera á neinum lyfjum og ekki hafa neytt áfengis eða notað aspírin eða gigtarlyf í minnst 14 daga. Líkamsskoðun var gerð og almenn blóðpróf. Einnig var sérstaklega spurt um einkenni frá meltingarfærum seinustu sjö daga fyrir skoðun.

Lyfjataka: Þátttakendur tóku díklófenac hylki 75 mg x 2 á dag og omeprazole 20 mg x 2 í 14 daga.

Holsjárrannsóknin var gerð á St. Jósefsspítala í Hafnarfirði. Rannsóknin var gerð klukkan átta daginn fyrir og á seinasta degi lyfjatöku. Daginn fyrir holsjár­rannsókn voru þátttakendur á fljótandi fæði og síðan í tvær klukkustundir eftir að þeir gleyptu holsjárhylkið. Eftir það neyttu þeir venjulegs fæðis og sinntu daglegum athöfnum. Holsjárhylkið er einnota og það skilaði sér með hægðum. Eftir klukkan 16 sama dag skiluðu þeir móttökutækinu sem var lesið með sérstökum hugbúnaði, Rapid® reader. Úrlestur var framkvæmdur óháð af öllum höfundum þessarar greinar og jafnframt var fenginn úrlestur hjá erlendum aðila. Áverkar voru flokkaðir samkvæmt heimild (4)í stig 1-4

(sjá töflu I) og ennfremur var reiknað út vegið skor til að fá eitt tölugildi fyrir hvern sjálfboðaliða og er það hugmynd höfunda. Gildið var þannig fengið að stig eitt hafði vægið einn, stig tvö vægið fjóra, stig þrjú vægið átta og stig 4 vægið átta. Hugmyndin að vegnu mati er að sár og blæðingar hafi meiri klíníska þýðingu en blæðingar í slímhúð og roðablettir.

Kalprotektín: Daginn fyrir lyfjatöku og á 13. degi lyfja­töku skiluðu þátttakendur hægðaprufum (1 gr) sem voru geymdar við 4º C. Að rannsókn lokinni voru hægðaprufurnar sendar til Kings College sjúkra­hússins í London þar sem gerð var mæling á kalprotektíni með ELISA aðferð.

Einkenni: Þátttakendur fylltu út dagbók um fimm einkenni frá meltingarfærum alla 14 dagana sem rannsóknin stóð. Einkennin voru brjóstsviði, niðurgangur, óþægindi í kviðarholi, uppþemba og vindgangur. Einkennin voru skráð á skala 0-4 og táknaði 0 engin einkenni, 1 væg, 2 miðlungs, 3 slæm en 4 svæsin einkenni.

Staðtölulegar aðferðir: Notað var forritið excel í Micro­soft Office XP til að reykna út parað t próf, staðalfrávik og fylgistuðul (correlation coefficient). Staðtölulegur marktækur munur var talinn vera p<0,05.

Niðurstöður

Myndrannsókn: Allir sjálfboðaliðar höfðu eðlilegt mjógirni fyrir lyfjatöku. Eftir lyfjatöku komu fram áverkar hjá 14 sjálfboðaliðum (meðalfjöldi áverka af gráðu 1, 2, 3 og 4 var 2,0-3,9-0,4 og 0,8) en sex höfðu engan áverka. Í töflu I er sýnt hve margir sjálfboðaliðar höfðu áverka en sumir höfðu fleiri en einn áverka og var fjöldinn á bilinu 2 til 30. Tegund áverkanna var frá litlu rofi eða blæðingu í slímhúð yfir í stór sár með fríu blóði. Áverkarnir dreifðust jafnt um mjógirnið og einn sjálfboðaliði hafði stórt sár efst í ristli og annar hafði frítt blóð í ristli (ekki talið í töflu). Sex sjálfboða­liðar höfðu enga áverka eftir díklófenac.

Skoðun á maga var í öllum tilfellum eðlileg nema þrjár slímhúðarblæðingar sáust hjá tveimur þátttakendum. Það hefur þó ekki verið staðfest með hefðbundnum speglunaraðferðum að holsjárhylkisrannsókn sé fullnægjandi til að skoða maga. Kerfisbundin skoðun á ristli var ekki möguleg. Það þurfti hins vegar að gera skoðun á efsta hluta ristils til að meta hvenær holsjárhylkið færi niður í digurristil (caecum). Við þá skoðun sást stórt sár hjá einum sjálfboðaliða og frítt blóð hjá öðrum.

Kalprotektín: Meðalgildi kalprotektíns (±SD) (normalgildi<60) fyrir lyfjagjöf var 29 mg/L (±28) en 148 mg/L (±108) eftir lyfjagjöf (p< 0,001). Allir þátttakendur nema einn sýndu hækkun á kalprotektíni eftir meðferð (mynd 1). Marktæk fylgni fannst milli vegins áverkaskors og hækkunar á kalprotektíni eftir meðferð (r = 0,78; p < 0,01) (mynd 2). Það var ekki marktæk fylgni milli hækkunar á kalprotektíni og blóðrauða (r=0,1) eða einkennaskors (r=0,07).

Meltingarfæraeinkenni: Tólf sjálfboðaliðar höfðu óþægindi frá meltingarfærum meðan á lyfjagjöf stóð og flestir þeirra höfðu fleiri en eina tegund (mynd 3). Langalgengasta og svæsnasta einkennið var vindgangur (mynd 4). Ekki kom fram marktæk fylgni milli einkenna og áverkaskors eða kalprotektíns.

Blóðrannsóknir: Engin marktæk breyting varð á blóðgildum nema meðalgildi blóðrauða lækkaði úr 145,1 í 136,8 g/L (t=2,71; p<0,05). Tíu þátttakendur lækkuðu í blóðrauða á bilinu 10-18 g/L.

Umræða

Skoðun á meltingarvegi með holsjárhylki er mjög áhugaverð aðferð sem er í örri þróun. Hún hefur sannað gildi sitt við nokkra sjúkdóma og/eða vanda­mál. Aðferðin er kjörrannsókn við að finna dulda blæðingu frá meltingarvegi og hún er einnig gagnleg við að meta og greina Crohn?s sjúkdóm (5-9). Engar rannsóknir hafa verið gefnar út um notkun holsjárhylkis við að greina áverka af völdum salílyfja en ein rannsókn hefur verið gefin út í formi útdráttar (4). Mat á salílyfjaáverka er töluvert vandasamari heldur en að greina æxli og æðaflækjur með holsjárhylki. Salí­lyfjaáverki kemur fram í mörgum myndum og það eru einkum vægari tegundir sem erfitt er að meta. Þar er um að ræða forstig sára sem byrja með því að slímhúðartotur þurrkast af (?denuded mucosa?) og fram koma rauðir blettir með eða án rofs á slímhúð. Ennfremur koma smáblæðingar í slímhúð sem geta síðan sprungið út og myndað sár með blæðingu. Höfundar þessarar greinar hafa ekki mikla reynslu í úrlestri holsjárhylkisrannsókna (mjög fáir hafa slíka reynslu) en þeir hafa allir setið námskeið og heimsótt staði þar sem rannsóknin er framkvæmd.

Haft var samráð við þann vinnuhóp sem fyrstur gerði rannsókn á áhrifum gigtarlyfja á mjógirni og fenginn úrlestur á okkar myndböndum (4) en í okkar rannsókn var stuðst við einfalda útgáfu á þeirra flokk­unarkerfi. Í þessari grein er eingöngu stuðst við úrlestur höfunda og var >90% samsvörun í úr­­lestri höfunda og >85% við erlendan úrlestur. Nán­ast 100% samsvörun var í úrlestri á blæðingum og sárum en ósamræmi í úrlestri var bundið við vægari áverka eins og litlar blæðingar í slímhúð, roðabletti, lítil rof í slímhúð og tap á slímhúðartotum (denuded mucosa). Rannsóknin sýnir að gigtarlyfið díklófenac veldur slímhúðaráverkum í mjógirni eins og lýst hefur verið að salílyf valdi í maga og skeifugörn. Fram að þessu hafa aukaverkanir salílyfja (sár, blæð­ingar, meltingarfæraeinkenni) fyrst og fremst verið taldar stafa af áverkum í maga og skeifugörn en í okkar rannsókn voru þeir fylgikvillar hindraðir með gjöf á omeprazole. Kalprotektín er mjög næmur mælikvarði á áverka á meltingarvegi og hefur sannað gildi sitt við að greina á milli starfrænna einkenna frá meltingarvegi og einkenna sem stafa af bólgu (10). Kalprotektín kemur úr hvítkornum (neutrophilum) sem flykkjast á bólgusvæði í meltingarvegi og leysast þar upp og losa kalprotektín inní meltingarveg. Í okkar rannsókn hækkaði kalprotektín hjá öllum nema einum sjálfboðaliða sem hafði nánast óbreytt gildi fyrir og eftir rannsókn. Marktæk fylgni var milli hækkunar á kalprotektíni og vegins áverkaskors í mjógirni og flest bendir til að megin áverkinn sem fram kom í okkar rannsókn sé í mjógirni. Vert er þó að hafa í huga að sex sjálfboðaliðar höfðu hækkað kalprotektín án þess að áverki fyndist í mjógirni og ennfremur að tveir sjálfboðaliðar höfðu áverka í ristli samkvæmt holsjárrannsókn þó hann væri ekki skoðaður kerfsbundið. Áverki af völdum díklófenac kemur fram á þeim stað sem lyfið losnar úr hylkinu og á það að gerast að langmestu leyti í mjógirni. Við hraða gegnumferð getur díklófenac þó losnað í digurgirni og báðir áverkarnir sem fundust í ristli í okkar rannsókn voru á því svæði. Það er þekkt að þau lyfjaform af salílyfjum sem frásogast hægt geta valdið áverka í ristli (11). Marktæk lækkun á blóðrauða (Hb) eftir aðeins 14 daga meðferð með díklófenac er mjög athyglisverð. Helmingur þátttakenda hafði lækkun á bilinu 10-18 g/L. Hafa þarf þó í huga að díklófenac veldur vökvasöfnun og gæti hluti lækkunarinnar verið vegna þynningar. Lækkun á blóðrauða eftir langtímameðferð á salílyfjum er þó vel þekkt (12) en lækkun eftir svo skamma meðferð eins og gefin er í okkar rannsókn hefur einnig verið lýst (13).

Meltingaróþægindi eru vel þekktur fylgikvilli salílyfja en meingerð þeirra er óþekkt. Tilgátur eru um að þau geti tengst bólgu og sárum í maga og mjógirni eins sést í okkar rannsókn eða auknu gegndræpi og leka í mjógirni sem fylgir bólgu (14). Okkar rannsókn sýndi þó ekki tengsl milli einkenna og áverkaskors eða bólgu (eins og hún er mæld með kalprotektíni). Það eru sterkar líkur á því að áverki í maga hafi verið óverulegur og bendir það til að einkennin stafi frekar frá mjógirni.

Rannsókn okkar hefur sýnt nýja hlið á aukaverkunum salílyfja á meltingarveg. Áður hefur athyglin aðallega beinst að maga og skeifugörn en okkar rannsókn sýnir að sár, blæðingar og bólga koma ekki síður í mjógirni og meltingaróþægindi sem fylgja salílyfjatöku geta vel verið af sama toga. Það sem takmarkar okkar rannsókn er að hún stóð aðeins í 14 daga og það er ekki alveg ljóst hvaða klíníska þýðingu áverkarnir hafa eða hvernig þeim reiðir af við áframhaldandi salílyfjagjöf. Áverkar af stigi 1 hafa sennilega litla klíníska þýðingu en flest bendir til að áverkar af stigi 2-4 hafi þýðingu og geti þróast yfir í þekkta fylgikvilla langtíma salílyfjanotkunar eins og blóðleysi (15), rofsár (4), örvefsmyndun og þrengsli (Bjarnasons disease) (3).

Þörf er á frekari rannsókn á langtímaáhrifum gigtarlyfja á mjógirni og ennfremur þarf að rannsaka áhrif coxíb-lyfja á mjógirni.

Þakkir

Kristínu Ólafsdóttir og Margréti Hinriksdóttir hjúkrunarfræðingum á St. Jósefsspítala í Hafnarfirði eru færðar sérstakar þakkir fyrir framkvæmd á rannsókninni. ASTRA ZENECA eru færðar þakkir fyrir að gefa omeprazole fyrir tilraunina.

Heimildir

1. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160: 2093-9.

2. Þjóðleifsson B. Ný og gömul gigtarlyf. Áhætta og ávinningur. Læknablaðið 2003; 89: 849-56.

3. Bjarnason I, MacPherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993;104: 1832-47.

4. Goldstein GE, Blair L, Gralnick I, Fort J, Brown R, Johanson J, et al. Abnormal small bowel findings are common in healthy subjects screened for a multi-center, double blind, randomized, placebo-controlled trial using capsule endoscopy. Gastroenterology 2003; 124(suppl 4): 284.

5. Katz DZ LB. Capsule endoscopy in known or suspected Crohn?s disease: the prospective of the referring physician and the patient. Am J Gastroenterol 2002; 9: S300.

6. Fleischer DE. Capsule endoscopy: The voyage is fantastic ? will it change what we do? Gastrointestinal Endoscopy 2002; 56: 452-6.

7. Costamagna G, Shah SK, Riccioni ME, Foschia F, Mutignani M, Perri V, et al. A prospective trial comparing small bowel radiographs and video capsule endoscopy for suspected small bowel disease. Gastroenterology 2002; 123: 999-1005.

8. Rosenberg MD M-GY, Klein S, et al. Comparison of wireless capsule endoscopy, ileoscopy and small bowel follow through for the evaluation of non-stricturing IBD. Am J Gastroenterol 2002; 97: S263.

9. Friedman S. Comparison of capsule endoscopy to other modalities in the small bowel. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2004; 14: 51-60.

10. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, Roseth A, Sigthorsson G, Bridger S, et al. A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn?s disease. Gut 2000: 506-13.

11. Hjartarson HF, Cariglia N, Björnsson J. Ristilþrengsli af völdum bólgueyðandi lyfja. Læknablaðið; 90: 133-5.

12. Bjarnason I, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993: 1832-47.

13. Hunt RH, Bowen B, Mortensen ER, Simon TJ, James C, Cagliola A, et al. A randomized trial measuring fecal blood loss after treatment with rofecoxib, ibuprofen, or placebo in healthy subjects. Am J Med 2000; 109: 201-6.

14. Shah AA, Thjodleifsson B, Murray FE, Kay E, Barry M, Sigthorsson G, et al. Selective inhibition of COX-2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut 2001; 48: 339-46.

15. Langman MJS, Worrall A. Use of anti-inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and haemorrhage. BMJ 1985; 290: 347-9.