Ritstjórnargreinar
Nýtt blóðstorkumyndandi lyf við óstöðvandi blæðingum?
Eðlileg blóðstorknun er sjálfsvörn blóðrásarinnar sem sér til þess að blóðið renni um æðar líkamans en ekki út úr þeim. Eðlileg blóðstorknun hefst þegar náttúrulegur storkuþáttur VIIa (sem berst með blóðinu) tengist vefjaþætti (tissue factor, áður kallað thromboplastin) í særðum æðavegg. Samtímis loða blóðflögur við von Willebrand prótein í sárinu. VIIa/ vefjaþáttar-komplexinn veldur myndun þrombíns sem breytir meðal annars fíbrínógeni í fíbrín og espar blóðflögur þannig að þær kekkjast saman. Storkuþættir tengjast samtímis yfirborði kekkjaðra blóðflagna í sárum. Blóðstorknunin verður því aðeins í sárinu en ekki í ósködduðum hlutum æðakerfisins. Að auki er hinn ósári hluti æðakerfisins varinn af náttúrulegum blóðþynningar- og storkuleysandi efnum gegn blóðstorknun.
Blæðingar sem eru óstöðvandi með skurðtækni og blóðhlutagjöfum, geta stafað af áverkum, skurðaðgerðum og/eða af meðfæddum eða áunnum blóðstorkumeinum. Flest dauðsföll vegna slysa stafa af því að sjúklingi blæðir út, en minni blæðingar geta einnig valdið miklum skaða eða dauða, til dæmis ef blæðir inn í höfuðkúpu, heilavef eða gollurshús. Dæmi um storkumein sem valda blæðingahneigð eru blóðflagnafækkun, dreyrasýki (A og B), ofskömmtun warfaríns, önnur blóðþynningarlyf, og mikil blóðgjöf ("massive transfusion"). Oft tvinnast vandamálin saman, til dæmis áverki og áunnið storkumein hjá sama sjúklingi.
Sé blæðing metin alvarleg og/eða ef gefnar eru fjölmargar blóðeiningar skal alltaf meta virkni blóðstorknunar með endurteknum mælingum á blóðflögufjölda, APTT, PT, fíbrínógeni og FDP (D-dimer eða sambærilegum prófum) og fleiri mælingum eftir ástæðum. Þessi próf á að vera hægt að gera fyrirvaralaust allan sólarhringinn á stórum bráðasjúkrahúsum. Sé storkumein til staðar er mikilvægt að leita strax ráða þeirra lækna sem fást við að túlka niðurstöður storkuprófa og geta veitt sérhæfða ráðgjöf um meðferð og frekari rannsóknir.
Læknar hafa lengi reynt að bæta blóðstorknun ("hemostasis") með gjöf blóðvatns, blóðflagna, frostbotnfalls eða fíbrínógens, tranexam sýru, aprótíníns, desmopressins eða próþrombín komplex þykknis, allt eftir ábendingum og niðurstöðum rannsókna (1). Þessari meðferð ber nánast undantekningalaust að beita í samræmi við niðurstöður mælinga.
Nú fæst nýtt lyf sem bætir blóðstorknun í sárum en með afar litlum aukaverkunum. Þetta er erfðafræðilega framleiddur espaður storkuþáttur VII (activated coagulation factor VII = VIIa, NovoSeven®). Lyfið getur minnkað blæðingar og það hefur bjargað mannslífum en það er afar dýrt. NovoSeven í lyfjafræðilegum skömmtum (50 nM sem er 100 föld lífeðlisfræðileg þéttni) hefur þá sérstöðu sem lyf að það hefur enga virkni fyrr en það hefur bundist annars vegar við vefjaþátt sem er til staðar í sárum eða hins vegar á yfirborð espaðra blóðflagna sem eru einnig fyrst og fremst í sárum. NovoSeven espar storkuþátt X í Xa, óháð storkuþáttum VII, VIII og IX á yfirborði espaðra blóðflagna (2). Lyfið hefur því fyrst og fremst virkni þar sem þörfin er fyrir hendi, það er í sárum.
NovoSeven var markaðssett 1988 sem nýr valkostur við meðhöndlun dreyrasjúkra sem hafa mótefni gegn storkuþætti VIII eða IX. Framan af einskorðaðist notkun lyfsins við liðblæðingar og skurðaðgerðir hjá þessum sjúklingum (3, 4). Hefðbundin storkuþáttarþykkni duga þessum sjúklingum yfirleitt illa því mótefnin eyða hinum gefna storkuþætti jafnóðum. Upp úr miðjum síðasta áratug tóku að birtast sjúkratilfelli um árangursríka notkun NovoSeven við alvarlegum blæðingum vegna annarra storkumeina en dreyrasýki og í framhaldi af því við lífshættulegum blæðingum án storkumeina þar sem önnur ráð höfðu brugðist (5). Sem dæmi um fyrstu tilfellin má nefna leiðréttingu á próþrombín tíma (INR) í lifrarbilun og vegna warfaríns, bættan hemostasa í mótefnatengdri blóðflagnafækkun (ITP), í Bernard-Soulier sjúkdómi, í Glanzmann's blóðflagnaleti og í svæsinni blóðflagnafækkun í bráðahvítblæði sem svaraði ekki blóðflögugjöf. Nú birtast sífellt fleiri sjúkratilfelli um notkun lyfsins í tengslum við slys, við blæðingar í hjartaskurðaðgerðum, blæðingar frá efri hluta meltingarvegs, blæðingar eftir fæðingar og í tengslum við heilaáverka. Í mörgum sjúkratilfellanna lýsa höfundar sláandi lífsbjargandi virkni lyfsins "ólíkri nokkru sem þeir hafa séð áður".
Aðeins tvær litlar samanburðarrannsóknir á áhrifum NovoSeven hafa birst enn sem komið er, en í báðum var lyfið gefið í fyrirbyggjandi skyni fyrir skurðaðgerðir og mælt var blóðtap miðað við samanburðarhóp. Í lítilli forrannsókn Hendriks og félaga á notkun NovoSeven í lifrarskiptaaðgerðum kom fram verulega minnkuð blóðhlutaþörf (bæði rauðkornaþykknis og blóðvatns) hjá meðhöndluðum miðað við hjá samanburðarhóp (6). Friedrich og félagar (7) gerðu tvíblinda rannsókn á blæðingum í tengslum við brottnám blöðruhálskirtils ("retropubic prostatectomy") þar sem þeir gáfu 24 sjúklingum lágan skammt (20-40 mg) af NovoSeven í fyrirbyggjandi skyni og 12 sjúklingum lyfleysu. Blóðtap minnkaði marktækt sem og blóðhlutagjöf sem fór úr 60% í lyfleysu hóp niður í 0% eftir 40 mg skammt af NovoSeven. Engar alvarlegar aukaverkanir komu fram í þessum rannsóknum. Þótt þessar rannsóknir gefi vissulega fyrirheit er þörf frekari og stærri rannsókna áður en ráðlagt verður að nota NovoSeven í fyrirbyggjandi skyni fyrir skurðaðgerðir hjá einstaklingum sem ekki hafa blóðstorkumein.
Samkvæmt upplýsingum framleiðenda eru alvarlegar aukaverkanir tengdar gjöf NovoSeven mjög sjaldgæfar (<1%). Þannig hefur afar sjaldan (<1% skráðra tilfella) verið lýst blóðsegamyndun við notkun lyfsins og þá yfirleitt hjá eldri sjúklingum með þekkta æðakölkun eða sykursýki. Afar áhugavert er að lyfið hefur verið gefið sjúklingum með blóðstorkusótt ("D.I.C.") án versnunar.
Á Landspítala gilda strangar reglur um notkun NovoSeven vegna mikils kostnaðar og þeirrar staðreyndar að ábendingar eru enn óljósar. Engu að síður hefur NovoSeven verið notað í völdum tilfellum þótt ekki hafi verið um dreyrasýki að ræða en áunnin storkumein eru alltaf leiðrétt samhliða samkvæmt mælingum. Dæmi um árangursríka viðbótarmeðferð með NovoSeven á Landspítala eru meðal annars hjá sjúklingi með blóðflagnafækkun í bráðahvítblæði og þar af leiðandi blæðingar inn á heilahimnur og í lungu, hjá sjúklingum með afbrigðilegar blæðingar við opnar hjartaaðgerðir, hjá sjúklingi með óstöðvandi blæðingu eftir umferðarslys og hjá sjúklingi með svæsna lungnablæðingu í tengslum við blóðstorkusótt eftir nærdrukknun og kólnun.
Byggt á reynslu birtra sjúkratilfella er nú unnið austanhafs og vestan að samanburðarrannsóknum á notkun NovoSeven við blóðflagnafækkun í beinmergsflutningum, við blæðingar frá efri hluta meltingarvegs, fyrirbyggjandi í lifrarskiptaaðgerðum, og við heilablæðingum. Það er hins vegar ekki siðferðilega réttlætanlegt að gera samanburðarrannsóknir á notkun NovoSeven hjá sjúklingum sem eru í stórfelldri lífshættu vegna blæðingar, til dæmis eftir slys, enda hafa dönsk heilbrigðisyfirvöld á þessu ári vakið athygli á þessum meðferðarkosti fyrir sjúklinga sem að mati lækna eru við það að blæða út (8). Taka ber fram að NovoSeven er viðbót sem kemur ekki í stað hefðbundinnar meðferðar eins og fíbrínógens, blóðvatns eða blóðflögugjafar.
Niðurstaða
Í dreyrasýki og í ákveðnum storkumeinum er enginn vafi um notagildi NovoSeven. Að auki ætti ætíð að íhuga notkun lyfsins ef talið er að sjúklingi sé að blæða út þrátt fyrir fulla meðferð en skilyrði er að batamöguleikar séu að öðru leyti taldir vera sæmilegir.
Heimildir
1. Mannucci PM. Drug therapy. Hemostatic drugs. N Eng J Med 1998: 339; 245-53.
2. Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Activated factor VII activates factors IX and X on the surface of activated platelets: thoughts on the mechanism of action of high-dose activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: S61-65.
3. Key NS, Aledort LM, Beardsly D, Cooper HA, Davignon, Ewenstein BM, et al. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor VIIa (NovoSeven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost 1998; 80: 912-8.
4. Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost 1998; 80: 773-8.
5. Erhardtsen E. To general haemostasis - the evidence-based route. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 47-5.
6. Hendriks HG, Meijer K, de Wolf JT, Klompmaker IJ, Porte RJ, de Kam PJ, et al. Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in orthotopic liver transplantation: a pilot study. Transplantation 2001; 71: 402-5.
7. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG, Keller T, Kruth KH, et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet 2003; 361: 201-5.
8. www.dacehta.dk Danish National Board of Health - Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment. Health Technology Alert. April 2003; 2 (1). NovoSeven for massive, uncontrollable, life-threatening haemorrhage in non-haemophiliacs.
Blæðingar sem eru óstöðvandi með skurðtækni og blóðhlutagjöfum, geta stafað af áverkum, skurðaðgerðum og/eða af meðfæddum eða áunnum blóðstorkumeinum. Flest dauðsföll vegna slysa stafa af því að sjúklingi blæðir út, en minni blæðingar geta einnig valdið miklum skaða eða dauða, til dæmis ef blæðir inn í höfuðkúpu, heilavef eða gollurshús. Dæmi um storkumein sem valda blæðingahneigð eru blóðflagnafækkun, dreyrasýki (A og B), ofskömmtun warfaríns, önnur blóðþynningarlyf, og mikil blóðgjöf ("massive transfusion"). Oft tvinnast vandamálin saman, til dæmis áverki og áunnið storkumein hjá sama sjúklingi.
Sé blæðing metin alvarleg og/eða ef gefnar eru fjölmargar blóðeiningar skal alltaf meta virkni blóðstorknunar með endurteknum mælingum á blóðflögufjölda, APTT, PT, fíbrínógeni og FDP (D-dimer eða sambærilegum prófum) og fleiri mælingum eftir ástæðum. Þessi próf á að vera hægt að gera fyrirvaralaust allan sólarhringinn á stórum bráðasjúkrahúsum. Sé storkumein til staðar er mikilvægt að leita strax ráða þeirra lækna sem fást við að túlka niðurstöður storkuprófa og geta veitt sérhæfða ráðgjöf um meðferð og frekari rannsóknir.
Læknar hafa lengi reynt að bæta blóðstorknun ("hemostasis") með gjöf blóðvatns, blóðflagna, frostbotnfalls eða fíbrínógens, tranexam sýru, aprótíníns, desmopressins eða próþrombín komplex þykknis, allt eftir ábendingum og niðurstöðum rannsókna (1). Þessari meðferð ber nánast undantekningalaust að beita í samræmi við niðurstöður mælinga.
Nú fæst nýtt lyf sem bætir blóðstorknun í sárum en með afar litlum aukaverkunum. Þetta er erfðafræðilega framleiddur espaður storkuþáttur VII (activated coagulation factor VII = VIIa, NovoSeven®). Lyfið getur minnkað blæðingar og það hefur bjargað mannslífum en það er afar dýrt. NovoSeven í lyfjafræðilegum skömmtum (50 nM sem er 100 föld lífeðlisfræðileg þéttni) hefur þá sérstöðu sem lyf að það hefur enga virkni fyrr en það hefur bundist annars vegar við vefjaþátt sem er til staðar í sárum eða hins vegar á yfirborð espaðra blóðflagna sem eru einnig fyrst og fremst í sárum. NovoSeven espar storkuþátt X í Xa, óháð storkuþáttum VII, VIII og IX á yfirborði espaðra blóðflagna (2). Lyfið hefur því fyrst og fremst virkni þar sem þörfin er fyrir hendi, það er í sárum.
NovoSeven var markaðssett 1988 sem nýr valkostur við meðhöndlun dreyrasjúkra sem hafa mótefni gegn storkuþætti VIII eða IX. Framan af einskorðaðist notkun lyfsins við liðblæðingar og skurðaðgerðir hjá þessum sjúklingum (3, 4). Hefðbundin storkuþáttarþykkni duga þessum sjúklingum yfirleitt illa því mótefnin eyða hinum gefna storkuþætti jafnóðum. Upp úr miðjum síðasta áratug tóku að birtast sjúkratilfelli um árangursríka notkun NovoSeven við alvarlegum blæðingum vegna annarra storkumeina en dreyrasýki og í framhaldi af því við lífshættulegum blæðingum án storkumeina þar sem önnur ráð höfðu brugðist (5). Sem dæmi um fyrstu tilfellin má nefna leiðréttingu á próþrombín tíma (INR) í lifrarbilun og vegna warfaríns, bættan hemostasa í mótefnatengdri blóðflagnafækkun (ITP), í Bernard-Soulier sjúkdómi, í Glanzmann's blóðflagnaleti og í svæsinni blóðflagnafækkun í bráðahvítblæði sem svaraði ekki blóðflögugjöf. Nú birtast sífellt fleiri sjúkratilfelli um notkun lyfsins í tengslum við slys, við blæðingar í hjartaskurðaðgerðum, blæðingar frá efri hluta meltingarvegs, blæðingar eftir fæðingar og í tengslum við heilaáverka. Í mörgum sjúkratilfellanna lýsa höfundar sláandi lífsbjargandi virkni lyfsins "ólíkri nokkru sem þeir hafa séð áður".
Aðeins tvær litlar samanburðarrannsóknir á áhrifum NovoSeven hafa birst enn sem komið er, en í báðum var lyfið gefið í fyrirbyggjandi skyni fyrir skurðaðgerðir og mælt var blóðtap miðað við samanburðarhóp. Í lítilli forrannsókn Hendriks og félaga á notkun NovoSeven í lifrarskiptaaðgerðum kom fram verulega minnkuð blóðhlutaþörf (bæði rauðkornaþykknis og blóðvatns) hjá meðhöndluðum miðað við hjá samanburðarhóp (6). Friedrich og félagar (7) gerðu tvíblinda rannsókn á blæðingum í tengslum við brottnám blöðruhálskirtils ("retropubic prostatectomy") þar sem þeir gáfu 24 sjúklingum lágan skammt (20-40 mg) af NovoSeven í fyrirbyggjandi skyni og 12 sjúklingum lyfleysu. Blóðtap minnkaði marktækt sem og blóðhlutagjöf sem fór úr 60% í lyfleysu hóp niður í 0% eftir 40 mg skammt af NovoSeven. Engar alvarlegar aukaverkanir komu fram í þessum rannsóknum. Þótt þessar rannsóknir gefi vissulega fyrirheit er þörf frekari og stærri rannsókna áður en ráðlagt verður að nota NovoSeven í fyrirbyggjandi skyni fyrir skurðaðgerðir hjá einstaklingum sem ekki hafa blóðstorkumein.
Samkvæmt upplýsingum framleiðenda eru alvarlegar aukaverkanir tengdar gjöf NovoSeven mjög sjaldgæfar (<1%). Þannig hefur afar sjaldan (<1% skráðra tilfella) verið lýst blóðsegamyndun við notkun lyfsins og þá yfirleitt hjá eldri sjúklingum með þekkta æðakölkun eða sykursýki. Afar áhugavert er að lyfið hefur verið gefið sjúklingum með blóðstorkusótt ("D.I.C.") án versnunar.
Á Landspítala gilda strangar reglur um notkun NovoSeven vegna mikils kostnaðar og þeirrar staðreyndar að ábendingar eru enn óljósar. Engu að síður hefur NovoSeven verið notað í völdum tilfellum þótt ekki hafi verið um dreyrasýki að ræða en áunnin storkumein eru alltaf leiðrétt samhliða samkvæmt mælingum. Dæmi um árangursríka viðbótarmeðferð með NovoSeven á Landspítala eru meðal annars hjá sjúklingi með blóðflagnafækkun í bráðahvítblæði og þar af leiðandi blæðingar inn á heilahimnur og í lungu, hjá sjúklingum með afbrigðilegar blæðingar við opnar hjartaaðgerðir, hjá sjúklingi með óstöðvandi blæðingu eftir umferðarslys og hjá sjúklingi með svæsna lungnablæðingu í tengslum við blóðstorkusótt eftir nærdrukknun og kólnun.
Byggt á reynslu birtra sjúkratilfella er nú unnið austanhafs og vestan að samanburðarrannsóknum á notkun NovoSeven við blóðflagnafækkun í beinmergsflutningum, við blæðingar frá efri hluta meltingarvegs, fyrirbyggjandi í lifrarskiptaaðgerðum, og við heilablæðingum. Það er hins vegar ekki siðferðilega réttlætanlegt að gera samanburðarrannsóknir á notkun NovoSeven hjá sjúklingum sem eru í stórfelldri lífshættu vegna blæðingar, til dæmis eftir slys, enda hafa dönsk heilbrigðisyfirvöld á þessu ári vakið athygli á þessum meðferðarkosti fyrir sjúklinga sem að mati lækna eru við það að blæða út (8). Taka ber fram að NovoSeven er viðbót sem kemur ekki í stað hefðbundinnar meðferðar eins og fíbrínógens, blóðvatns eða blóðflögugjafar.
Niðurstaða
Í dreyrasýki og í ákveðnum storkumeinum er enginn vafi um notagildi NovoSeven. Að auki ætti ætíð að íhuga notkun lyfsins ef talið er að sjúklingi sé að blæða út þrátt fyrir fulla meðferð en skilyrði er að batamöguleikar séu að öðru leyti taldir vera sæmilegir. Heimildir
1. Mannucci PM. Drug therapy. Hemostatic drugs. N Eng J Med 1998: 339; 245-53.2. Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Activated factor VII activates factors IX and X on the surface of activated platelets: thoughts on the mechanism of action of high-dose activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: S61-65.
3. Key NS, Aledort LM, Beardsly D, Cooper HA, Davignon, Ewenstein BM, et al. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor VIIa (NovoSeven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost 1998; 80: 912-8.
4. Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost 1998; 80: 773-8.
5. Erhardtsen E. To general haemostasis - the evidence-based route. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 47-5.
6. Hendriks HG, Meijer K, de Wolf JT, Klompmaker IJ, Porte RJ, de Kam PJ, et al. Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in orthotopic liver transplantation: a pilot study. Transplantation 2001; 71: 402-5.
7. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG, Keller T, Kruth KH, et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet 2003; 361: 201-5.
8. www.dacehta.dk Danish National Board of Health - Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment. Health Technology Alert. April 2003; 2 (1). NovoSeven for massive, uncontrollable, life-threatening haemorrhage in non-haemophiliacs.