Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2016.0708.90

Ágrip

Inngangur: Fóstur- og nýburablóðrof stafar af eyðingu fósturrauðkorna vegna rauðkornamótefna móður. Rofið getur leitt til blóðleysis og fósturbjúgs á fósturskeiði og gulu hjá nýburum. Prófið Direct Antiglobulin Test (DAT) greinir mótefni bundin við rauðkorn og er hluti af greiningarferli rofsins. Á Íslandi er DAT gert á naflastrengs-/blóðsýnum nýbura ef móðir er RhD-neikvæð eða hefur rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B. Markmið rannsóknarinnar var að rannsaka orsakir og afleiðingar jákvæðs DAT hjá nýburum á Íslandi á 8 ára tímabili.  

Efniviður og aðferðir: Rannsóknarhópurinn var nýburar með jákvætt DAT á árunum 2005-2012. Úr tölvukerfi Blóðbankans voru sóttar upplýsingar um blóðflokk móður og barns, blóðgjafir og DAT. Úr mæðraskrá fengust upplýsingar um fæðingarþyngd, meðgöngulengd og ljósameðferð. Úr rafrænu sjúkraskrárkerfi Landspítala fengust upplýsingar um meðferð og afdrif nýbura.

Niðurstöður: Á árunum 2005-2012 greindust 383 nýburar með jákvætt DAT á Landspítala. Í 73,6% tilvika var orsökin ABO-blóðflokkamisræmi á milli móður og barns, hjá 20,4% voru rauðkornamótefni móður önnur en anti A/-B, hjá 3,9% hvort tveggja, en hjá 2,1% var orsök óljós. Alls fengu 179 (47,6%) börn meðferð vegna jákvæðs DAT með nýburagulu, þar af 167 (93,3%) ljósameðferð eingöngu. Átta nýburar þurftu blóðskiptameðferð, þar af 5 vegna Rhesus-mótefna en þrjú vegna ABO-blóðflokkamisræmis.

Ályktun: Jákvætt DAT hjá nýburum á Íslandi árin 2005-2012 stafaði í flestum tilvikum af ABO-blóðflokkamisræmi á milli móður og barns. Tæplega helmingur barnanna þurfti meðhöndlun en oftast nægði ljósameðferð. Í alvarlegustu tilfellum ABO-blóðflokkamisræmis eða rauðkornamótefna annarra en anti-A/-B var þörf á blóðgjöf eða blóðskiptameðferð.

 

Inngangur

Blóðflokkar byggja á mismunandi samsetningu mótefnisvaka á rauðum blóðkornum. Nú eru þekktir um 300 mismunandi blóðflokkamótefnisvakar sem tilheyra 30 blóðflokkakerfum en af þeim eru ABO- og Rhesus- kerfin best þekkt og mikilvægust varðandi blóðgjöf.¹  ABO-blóðflokkakerfið samanstendur af tveimur ríkjandi mótefnisvökum (A og B) sem tvö ósamgena sykruensím mynda, en óvirk ensím einkenna blóðflokk O. Almennt eru anti-A og/eða anti-B mótefni í sermi til staðar gegn framandi A og/eða B mótefnisvaka frá þriggja til 6 mánaða aldurs.² Meginhluti anti-A og anti-B eru IgM-mótefni en ABO-blóðflokkamisræmi veldur aðeins vandamálum hjá fóstri ef móðir hefur háan styrk IgG anti-A og/eða anti-B mótefna og eru það helst mæður í O-blóðflokki.³ Ólíkt ABO eru mótefnisvakar flestra annarra blóðflokkakerfa fjölpeptíð en ekki sykrur, til dæmis Rhesus, Kell, Kidd og fleiri. Mótefni gegn fjölpeptíðamótefnisvökum eru ekki til staðar frá náttúrunnar hendi en myndast nær eingöngu eftir næmingu, til dæmis við blóðgjöf eða á meðgöngu.⁴

Fóstur- og nýburablóðrof (Hemolytic disease of the fetus and newborn, FNB) stafar af eyðingu rauðkorna fósturs/nýbura vegna mótefna frá móður með tilheyrandi blóðleysi og/eða hækkun bilirúbíns hjá fóstri/barni. Alvarlegustu afleiðingar FNB eru fósturbjúgur á meðgöngu (hydrops fetalis) og kjarnagula (kernicterus) hjá nýbura.⁵ Um miðja síðustu öld var FNB algengur sjúkdómur og fyrir árið 1945 létust 50% allra fóstra sem voru með sjúkdóminn.⁶ Eftir að orsök sjúkdómsins varð ljós urðu miklar framfarir í meðferð og mæðravernd⁷ og nú eru alvarlegir fylgikvillar og dauðsföll af völdum FNB og kjarnagulu sjaldséð á Íslandi.  

Lengst af voru mótefni gegn Rhesus D (RhD) mótefnisvaka á rauðkornum fósturs algengasta orsök FNB, en með tilkomu fyrirbyggjandi meðferðar gegn myndun anti-D ónæmisglóbúlíns er ABO-blóðflokkamisræmi nú algengasta orsökin á Vesturlöndum.^6,8 Mótefnaskimun í meðgöngu og fyrirbyggjandi meðferð með Rhesus D ónæmisglóbúlíni (RhIg) var innleidd á Íslandi árið 1969 (Rhesus varnir)⁹ og beinist að RhD-neikvæðum konum eftir fæðingu RhD-jákvæðs barns og ef hætta er á að blóðblöndun hafi orðið milli móður og fósturs í meðgöngu, til dæmis eftir fósturlát, legvatnsástungu eða áverka. Víða í nágrannalöndum okkar fá allar RhD-neikvæðar mæður auk þess RhIg á síðasta þriðjungi meðgöngu í fyrirbyggjandi skyni.¹⁰

Skimunarprófið Direct antiglobulin test (DAT, einnig kallað Coombs-próf) greinir mótefni bundin við rauð blóðkorn.¹¹ Notkun þess var fyrst lýst af Coombs og félögum árið 1946.¹² Á Íslandi er DAT gert á naflastrengsblóði frá öllum nýburum RhD-neikvæðra mæðra og einnig nýburum kvenna sem greinst hafa með klínískt mikilvæg rauðkornamótefni á meðgöngu. Einnig er DAT gert á blóðsýni úr nýbura í völdum tilfellum, til staðfestingar á jákvæðu prófi eða til greiningar ef naflastrengssýni var ekki rannsakað. Prófið hefur mikið gildi fyrir rannsóknir á mótefnamiðluðu blóðrofi í nýburum og börn með jákvætt DAT fá almennt meðferð við nýburagulu við lægri skilmerki en önnur.¹³ Ekki fá þó allir nýburar með jákvætt próf klíníska gulu og jákvætt DAT telst áhættuþáttur fyrir FNB en ekki örugg greining.¹⁴ Hafi móðir fengið RhIg-gjöf á meðgöngu greinast allt að 15% nýbura með jákvætt próf vegna flutnings mótefna yfir fylgju.¹⁵

Markmið þessarar rannsóknar var að kanna algengi jákvæðs DAT-prófs hjá nýburum á Landspítala á árunum 2005-2012, orsakir og klínískar afleiðingar fyrir fóstur/nýbura. Þessum upplýsingum hefur ekki verið safnað áður hér á landi.

 

Efniviður og aðferðir

Rannsóknin var afturskyggn og lýsandi. Tilskilin leyfi fengust frá Siðanefnd Landspítalans (nr. 41/2012), framkvæmdastjóra lækninga á LSH og Persónuvernd (nr. 2012111300HGK). Niðurstöður voru unnar úr gögnum frá tölvukerfi Blóðbankans (ProSang), úr rafrænu sjúkraskárkerfi Landspítalans (Sögu) og pappírsskrám frá Blóðbanka, Barnaspítala Hringsins og kvennadeild Landspítalans.  

Rannsóknarhópurinn var nýburar sem greindust með jákvætt DAT samkvæmt gögnum Blóðbankans á 8 ára tímabili, 2005-2012. Nýburar voru skilgreindir sem börn yngri en eins mánaðar gömul. Skrá yfir öll DAT-próf sem voru framkvæmd í Blóðbankanum á þessu ákveðna tímabili var unnin úr tölvukerfi Blóðbankans (ProSang). Einstaklingar sem ekki töldust nýburar eða voru með neikvætt DAT voru útilokaðir frá rannsókninni. Úr ProSang fengust einnig upplýsingar um blóðflokk, dagsetningar prófs, líklega orsök jákvæðs prófs og hvort einstaklingar hefðu fengið blóðgjöf eða -skipti. Til þess að sannreyna áreiðanleika tölvugagna voru niðurstöður DAT fyrir árin 2010-2012 borin saman við pappírsskrár Blóðbankans.  

Nafni og kennitölu móður hvers nýbura var flett upp í Þjóðskrá. Úr tölvukerfi Blóðbankans fengust upplýsingar um blóðflokk móður, rauðkornamótefni og blóðinngjafir fyrir meðgöngu. Úr mæðraskrám og barnablöðum einstaklinga í úrtakinu voru skráðar upplýsingar um meðgöngulengd, fæðingarþyngd, fæðingarmáta, ljósameðferð og bilirúbín-blóðgildi. Frekari upplýsingar um meðferð og afdrif barna fengust úr rafrænu sjúkraskrárkerfi Landspítalans.

Úr Landsskrá fæðinga fengust upplýsingar um fjölda fæðinga á kvennadeild Landspítala á rannsóknartímabilinu. Upplýsingar um fjölda fæðinga á Íslandi þau ár sem rannsóknin náði til voru fengnar á vef Hagstofu Íslands.

Upplýsingar voru skráðar í Excel-töflureikni sem var notaður við úrvinnslu, uppsetningu gagna og útreikninga. Niðurstöður eru birtar sem meðaltöl ± staðalfrávik (miðgildi, spönn) nema annað sé tekið fram. Samanburður á milli hópa var gerður með ópöruðu t-prófi fyrir samfelldar breytur og Fisher‘s exact prófi fyrir nafnabreytur.  

 

Niðurstöður

Rannsóknarhópinn mynduðu 383 nýburar sem fæddust á árunum 2005-2012 og voru með jákvætt DAT samkvæmt skráningu í tölvukerfi Blóðbankans, 194 drengir (50,6%) og 189 stúlkur (49,4%). Stærsti hluti hópsins fæddist á fæðingadeild Landspítala en 11 nýburar fæddust utan höfuðborgarsvæðisins. Meðgöngulengd var að meðaltali 276 ± 15 dagar (miðgildi 279, spönn 167-296 dagar), eða að meðaltali 39 vikur og 3 dagar ± 2 vikur og 1 dagur (39 vikur og 5 dagar, frá 23 vikum og 6 dögum til 42 vikna og 2 daga). Fæðingarþyngd var 3495 ± 615 g (3523 g, 585-5345 g). Í hópnum fæddust 270 (70,5%) um leggöng, 79 (20,6%) með keisaraskurði, 31 (8,1%) með hjálp sogklukku/tangar en þrjú börn (0,8%) voru andvana fædd. Andlát þeirra voru ótengd mótefnamyndun en eitt þeirra lést vegna sýkingar, hjá öðru var naflastrengur vafinn um háls og hjá því þriðja var dánarorsök óljós. Fjöldi mæðra var 344; tvær konur áttu þrjú börn, 37 áttu tvö börn og 303 áttu eitt barn í rannsóknarhópnum.

Samtals voru gerð 7095 DAT-próf á nýburum á rannsóknartímabilinu, eða á bilinu 780-1045 árlega (tafla I). Af þessum 7095 prófum reyndust 460 vera jákvæð (6,5%). Þessi 460 próf voru gerð á 383 börnum, en fyrir 77 þeirra voru gerð tvenn próf, það seinna til staðfestingar á því fyrra. Prófið var ýmist gert á naflastrengsblóðsýni eða blóðsýni úr nýbura, og stundum hvoru tveggja. Fyrsta jákvæða DAT-próf var í 219 tilfellum (57,2%) naflastrengssýni (59 síðar staðfest með blóðsýni) og í 164 tilfellum (42,8%) blóðsýni (18 síðar staðfest með öðru blóðsýni).

Í langflestum tilfellum (86,4%) var móðir barna í rannsóknarhópi í O-blóðflokki (tafla II). Algengasta blóðflokkasamsetningin var móðir í blóðflokki O sem gekk með barn í blóðflokki A (56,9%) en næstalgengast var móðir í flokki O sem gekk með barn í flokki B (15,4%). Í 53 tilfellum hafði ekki tekist að blóðflokka barn þegar DAT var gert og í tveimur tilvikum var blóðflokkur móður óþekktur. DAT á naflastrengssýni er staðalrannsókn hjá nýburum RhD-neikvæðra mæðra og mæðra með rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B á meðgöngu. Í rannsóknarhópnum var um helmingur (51,4%) mæðranna RhD-neikvæður, tæpur þriðjungur (29,0%) mæðranna hafði þekkt rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B á meðgöngu en 16,2% voru bæði RhD-neikvæðar og með rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B. Hjá rúmum þriðjungi hópsins (35,3%) voru mæður hvorki RhD-neikvæðar né með þekkt rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B.  

Í langflestum tilfellum, alls 282 (73,6%), var líkleg orsök jákvæðs DAT ABO-misræmi á milli móður og barns (tafla III). Í 78 (20,4%) tilfella var orsökin rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B hjá móður, hjá 15 (3,9%) var um að ræða bæði ABO-misræmi og rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B, en hjá 8 börnum, eða 2,1%, var orsök óþekkt. Í öllum þeim 15 tilfellum þar sem bæði var um ABO-misræmi og rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B að ræða var mótefnið með sértækni gegn Rhesus-mótefnavaka (10 með anti-D, 5 með anti-E). Í þeim tilfellum þar sem um anti-D, auk anti-A/-B, var að ræða hafði móðir fengið fyrirbyggjandi RhIg á meðgöngu. Í þeim tilfellum þar sem móðir myndaði bæði anti-A og anti-E var ýmist talið að jákvætt próf væri vegna anti-A (n=1) eða vegna anti-E (n=4). Þegar ABO-blóðflokkamisræmi olli jákvæðu DAT var algengast að móðir í blóðflokki O gengi með barn í blóðflokki A, en sú var raunin í 203 (72,0%) tilfella. Í 59 (20,9%) tilfella var móðir í blóðflokki O og barn í blóðflokki B. Samtals var móðir í blóðflokki O í 98,2% allra tilfella þar sem jákvætt DAT stafaði af ABO-misræmi. Í þeim þremur tilfellum sem móðir var ekki í blóðflokki O var barnið í blóðflokki AB.

Rauðkornamótefni frá móður, önnur en anti-A/-B, voru orsök jákvæðs DAT hjá 78 nýburum á tímabilinu. Tíu mæður áttu tvö börn í þessum hópi svo fjöldi mæðra með rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B var 68. Hjá 39 börnum greindist aðeins eitt mótefni hjá móður, hjá 32 greindust tvö mótefni, en þrjú eða fjögur mótefni greindust í 7 tilfellum. Þar sem eitt mótefni greindist var oftast um anti-D (n=24, 61,5%) að ræða en næstalgengasta staka mótefnið var anti-E (n=8, 20,5%) (mynd 1). Algengasta samsetning þegar um mótefni gegn tveimur mótefnavökum var að ræða var anti-c með anti-E (n=18), eða anti-c með anti-D (n=5), en aðrar samsetningar voru sjaldgæfari. Hjá 7 nýburum greindust þrjú eða fjögur mótefni í 6 mismunandi samsetningum, en anti-D var til staðar hjá öllum nema einu tilfelli. Af 68 mæðrum með rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B  höfðu 15 (22,1%) fengið blóðgjöf fyrir meðgöngu. Mæður nýbura með jákvætt DAT af öðrum sökum (til dæmis ABO-misræmi) höfðu marktækt sjaldnar fengið blóðgjöf fyrir meðgöngu, eða 13 af 276 konum (4,7%) (P<0,0001). Í 5 af 7 tilfellum (71,4%) þar sem fleiri en eitt rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B greindust hafði móðir fengið blóðgjöf fyrir meðgöngu.  

Í engri meðgöngu í þessari rannsókn var framkvæmd blóðgjöf til fósturs um naflastreng vegna teikna um alvarlegt blóðrof. Nægilegar upplýsingar um meðferð nýbura voru til staðar fyrir 376 börn af 383 í rannsóknarhópnum en af þeim fengu 179 (47,6%) einhvers konar meðferð yfir rannsóknartímabilið (tafla IV). Hefðbundin meðferðarúrræði eru ljósameðferð, blóðgjöf og blóðskipti. Algengasta meðferðin var ljósameðferð og var hún veitt 178 börnum (47,3%), en af þeim fengu þrjú börn til viðbótar blóðgjöf, sjö einnig blóðskipti og eitt barn fékk allt þrennt; ljósameðferð, blóðgjöf og blóðskipti. Orsök jákvæðs DAT hjá þeim 168 börnum sem fengu eingöngu ljósameðferð var í 79,6% tilvika ABO-blóðflokkamisræmi en rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B í 18,6% tilvika. Hæsta gildi serum bilirúbíns fyrir eða á meðan ljósameðferð stóð var skráð fyrir 162 börn og var að meðaltali 245 µmol/L ± 70 µmol/L (251 µmol/L, 91-465 µmol/L). Hæsta gildi mældist á fyrsta til 10. sólarhring eftir fæðingu en oftast eftir tvo sólarhringa. Ljósameðferð hófst oftast eftir einn (n=63) eða tvo (n=46) sólarhringa frá fæðingu en í sumum tilfellum strax á fyrsta sólarhring (n=22). Börn með jákvætt DAT vegna rauðkornamótefna annarra en anti-A/-B fengu marktækt lengri ljósameðferð en börn með ABO-misræmi sem orsök jákvæðs prófs (3,1 ± 2,1 dagar á móti 2,4 ± 1,3, P<0,05).  

Alls fengu 12 börn blóðgjöf en af þeim fengu 7 börn blóð vegna annarra ástæðna en blóðrofs, svo sem vegna skurðaðgerða eða tíðrar blóðsýnatöku og falla þau ekki undir þennan flokk. Á tímabilinu fengu því 5 börn blóðgjöf vegna FNB. Þrjú börn höfðu mótefni gegn RhD, eitt gegn c/E og eitt hafði anti-B. Öll börn fyrir utan eitt fengu ljósameðferð fljótlega eftir fæðingu en þurftu síðar blóðgjöf vegna lágs blóðrauðagildis við tveggja til fjögurra vikna aldur.

Alls fengu 8 börn í rannsóknarhópnum blóðskiptameðferð (tafla V) og voru þau öll fædd á árunum 2006-2009. Um var að ræða ABO-blóðflokkamisræmi hjá þremur nýburum en Rhesus- rauðkornamótefni hjá 5. Vitað var um mótefnamyndun á meðgöngu hjá þessum 5 mæðrum og voru þær í viðeigandi eftirliti. Hjá þremur greindist marktæk hækkun á mótefnastyrk á meðgöngu (tilfelli #1, #2 og #7) en ekki hjá hinum tveimur (tilfelli #4 og #8). Hjá mæðrum þriggja barna (tilfelli #2, #4 og #7) var fæðing framkölluð vegna teikna um blóðrof hjá fóstri. Hjá einni var framkölluð fæðing vegna gallteppu, eitt barn fæddist með bráðakeisaraskurði vegna tepptra hríða af völdum misræmis fósturs og grindar, en þrjú fæddust með eðlilegri fæðingu. Öll börnin fóru í ljósameðferð fyrir og/eða eftir blóðskiptin.

Af nýburum með jákvætt DAT vegna rauðkornamótefna annarra en anti-A/-B fengu 52,6% meðferð en 49,1% þeirra þar sem um ABO-blóðflokkamisræmi var að ræða. Hlutfallslega fleiri fengu meðferð vegna anti-B (62,9%) en vegna anti-A (45,2%) (P<0,05). Meðgöngulengd við fæðingu var marktækt styttri (272,3 ± 18,4 á móti 279,9 ± 10,0 dagar) og fæðingarþyngd lægri (3390,9 ± 654,9 á móti 3586,4 ± 573,2 g) hjá nýburum sem fengu meðferð samanborið við þá sem ekki fengu meðferð (P<0,001). Eins og áður segir fékk ekkert fóstur blóðgjöf um naflastreng (intrauterine transfusion) í rannsóknarhópnum á rannsóknartímabilinu.  

 

Umræða

Hlutfall jákvæðra DAT-prófa hjá nýburum á tímabilinu var 6,5%. Þetta hlutfall er litlu lægra en í rannsókn sem gerð var árið 2000 í Kaliforníu, en þar var hlutfall jákvæðra prófa 7,9%.¹⁶ Í þeirri rannsókn var DAT gert hjá börnum allra kvenna sem voru í blóðflokki O eða voru RhD-neikvæðar. Hér á landi er venjan að gera DAT ef móðir er RhD-neikvæð eða ef rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B hafa greinst hjá móður á meðgöngu. Áhugavert er að hlutfall jákvæðra prófa var hærra í Kaliforníu þar sem skilyrði fyrir framkvæmd prófs eru rýmri en hér á landi. Sú staðreynd að algengasta ástæða jákvæðs DAT-prófs í þessu rannsóknarþýði var ABO-blóðflokkamisræmi gæti bent til vangreiningar á jákvæðu DAT vegna ABO-misræmis á Íslandi þar sem ekki er reglan að prófa nýbura allra mæðra í blóðflokki O. Í annarri rannsókn sem gerð var á Nýja-Sjálandi árið 2001 á 660 nýburum höfðu aðeins 3,5% jákvætt DAT.¹⁴ Lægra hlutfall jákvæðra prófa í þeirri rannsókn má líklega skýra með því að þar var DAT gert hjá öllum nýburum sem lagðir voru inn á sængurdeild, óháð blóðflokkasamsetningu móður og barns.

Rhesus-varnir hafa fækkað til muna meðgöngum með anti-D mótefnamyndun bæði hérlendis og erlendis. Rannsókn á greiningum blóðflokkamótefna í meðgöngu á Íslandi árin 1970-1984 sýndi greinilega lækkun á tíðni anti-D-mótefnamyndunar hjá Rhesus D-neikvæðum konum á rannsóknartímanum.⁹ Í okkar rannsóknarhóp greindist þó anti-D mótefni í 46,2% tilfella þar sem jákvætt DAT stafaði af rauðkornamótefni öðru en anti-A/-B. Þetta er talvert hærra hlutfall anti-D mótefna en í Bandaríkjunum þar sem ráðlagt er að gefa öllum RhD-neikvæðrum mæðrum fyrirbyggjandi RhIg bæði á síðasta þriðjungi meðgöngu og eftir fæðingu⁸. Þetta vekur upp þá spurningu hvort rétt væri að taka upp sams konar stefnu og í Bandaríkjunum, Bretlandi og víðar og gefa reglubundið RhIg á miðri meðgöngu í þeim tilgangi að lækka tíðni anti-D mótefnamyndunar. Sú ráðstöfun myndi reyndar líklega leiða til fjölgunar á falsk-jákvæðum DAT-prófum samkvæmt nýlegri rannsókn frá Ástralíu. Innleiðing reglubundins fyrirbyggjandi RhIg á meðgöngu í þeirri rannsókn fjölgaði jákvæðum DAT- prófum nýbura umtalsvert og var skýringin talin óvirkur flutningur anti-D mótefnis yfir fylgju til fósturs.¹⁷

Áhugavert var að yfir 20% mæðra nýbura með jákvætt DAT- próf vegna rauðkornamótefna annarra en anti-A/-B höfðu fengið blóðgjöf fyrir meðgöngu en aðeins tæp 5% mæðra annarra barna í rannsókninni. Þetta kemur heim og saman við þá staðreynd að þótt parað sé fyrir helstu mótefnisvökum við blóðgjöf getur næming fyrir öðrum mótefnisvökum átt sér stað.¹⁸ Anti-Kell (K) er sérstakt í þessu samhengi en bandarísk rannsókn sýndi að 2/3 kvenna með það mótefni höfðu sögu um fyrri blóðgjöf.¹⁹ Í okkar rannsókn hafði aðeins ein af fjórum konum með Kell-mótefni sögu um blóðgjöf, en lægra hlutfall má skýra með því að hér á landi er konum á barneignaraldri gefið Kell-neikvætt blóð samkvæmt verklagi Blóðbankans. Í ljósi þessara niðurstaðna má velta því fyrir sér hvort rétt væri að gefa konum á barneignaraldri rauðkornaeiningar sem væru samræmanlegar hvað varðar fleiri mótefnavaka til þess að forðast næmingu gegn þeim.

Af þeim nýburum sem voru með jákvætt DAT vegna anti-A fengu 45,2% meðferð en marktækt hærra hlutfall þeirra sem voru með anti-B, eða 62,9%. Af þeim börnum sem fengu blóðskipti var eitt tilfelli vegna anti-A en tvö vegna anti-B þó svo að 3,5 sinnum fleiri tilfelli ABO-blóðflokkamisræmis hafi greinst hjá börnum í blóðflokki A. Þetta bendir til þess að anti-B mótefni hafi almennt alvarlegri afleiðingar í för með sér en anti-A og samrýmist sú ályktun niðurstöðum annarra rannsókna.²⁰ Nýburar mæðra með rauðkornamótefni önnur en anti-A/-B fengu marktækt lengri ljósa-meðferð en aðrir nýburar. Þessi börn voru 80,0% þeirra sem fengu blóðgjöf og 62,5% þeirra sem fóru í blóðskipti, þrátt fyrir að vera aðeins 20,4% alls rannsóknarhópsins. Þetta er í samræmi við þá almennu skoðun að ABO-blóðflokkamisræmi valdi vægari tilfellum af FNB samanborið við önnur rauðkornamótefni.^{5, 21}

Athygli vekur að af þeim 8 nýburum sem þurftu blóðskipti var jákvætt DAT í þremur tilfellum vegna ABO-blóðflokkamisræmis, en eins og áður hefur komið fram er almennt talið að anti-A og anti-B mótefni valdi vægari FNB en Rhesus-mótefni. Hjá þessum þremur börnum var DAT ekki gert fyrr en við 1-3 daga aldur en ekki við fæðingu. Hefði DAT verið gert strax eftir fæðingu og hækkun á bilirúbíngildum nýburans greinst í kjölfarið, hefði ljósa-meðferð getað hafist fyrr og hugsanlega hefði verið komist hjá blóðskiptameðferð. Þetta styður þá hugmynd að gera eigi DAT á naflastrengsblóði barna allra kvenna í O-blóðflokki líkt og tíðkast í sumum löndum.^22,23 Kanadísk rannsókn birt 2006 benti til hárrar tíðni endurinnlagna nýbura vegna gulu og alvarlegs FNB, oftast vegna ABO-misræmis, og að þörf væri á aðgerðum til þess að bæta tímanlega greiningu nýburagulu.²⁴ Hins vegar er notkun DAT-prófs á naflastrengsblóði sem skimtæki hjá öllum mæðrum í O-blóðflokki ekki óumdeild þar sem þessi aðferð hefur takmarkað forspárgildi fyrir FNB og hefur kostnað í för með sér.²⁵ Þó er mikilvægt að koma upp skilvirku kerfi til þess að spá fyrir um og/eða greina snemma nýburagulu af völdum blóðrofs þar sem mæður og nýburar eru að jafnaði útskrifuð af fæðingardeild innan við sólarhring frá fæðingu og erfitt getur verið að greina gulu út frá húðlit barnsins eftir útskrift.  

Eftir að farið var að nota ljósameðferð í auknum mæli hefur blóðskiptameðferðum fækkað til muna og hafa blóðskipti ekki verið gerð á nýbura hér á landi síðan árið 2009. Hugsanleg skýring er bætt eftirlit á meðgöngu og tímanlegt inngrip ef merki eru um alvarlegt blóðrof. Enn fremur tíðkaðist áður fyrr að meðhöndla börn með alvarlegt blóðrof frekar með blóðskiptum en ljósum, því blóðskipti minnkuðu áframhaldandi blóðrof og þar með líkur á því að börnin þyrftu blóðgjöf síðar. Hin seinni ár hafa börn með alvarlegt blóðrof hins vegar fremur verið meðhöndluð með kröftugri ljósameðferð og þannig reynt að forðast blóðskipti. Aðrir meðferðarkostir en blóðskipti hafa verið reyndir, og rannsóknir hafa sýnt að fyrirbyggjandi ónæmisglóbúlínmeðferð hjá nýburum með FNB getur dregið úr lengd ljósameðferðar og sjúkrahúsdvalar, þó ekki hafi verið sýnt fram á að slík meðferð dragi úr þörf á blóðskiptameðferð.^{26, 27} Einn nýburi með FNB hefur verið meðhöndlaður með háskammta ónæmisglóbúlíni á Íslandi svo vitað sé. Þó fækkun blóðskipta sé vissulega jákvæð þróun leiðir hún óhjákvæmilega af sér færri tækifæri til þjálfunar starfsfólks Landspítala í framkvæmd blóðskipta. Með minnkandi reynslu eykst áhættan við meðferð og einnig er hugsanlegt að læknar veigri sér við að beita henni. Ekki eru til íslenskar klínískar leiðbeiningar um blóðskiptameðferð nýbura en erlendar leiðbeiningar eru hafðar til hliðsjónar. Gagnlegt væri að útbúa klínískar leiðbeiningar sem taka mið af fyrri reynslu, aðstæðum og öðrum verklagsreglum hér á landi.

 

Niðurlag

Helstu  niðurstöður þessarar rannsóknar voru að meirihluti jákvæðra DAT-prófa á árunum 2005-2012 var vegna ABO-blóðflokkamisræmis og nánast helmingur þeirra barna þurfti meðferð, þar af þrjú blóðskiptameðferð. Í ljósi þessara niðurstaðna er rétt að hugleiða hvort gera ætti DAT-próf á naflastrengssýnum nýbura allra mæðra í blóðflokki O eða innleiða aðrar aðferðir til þess að greina nýburagulu snemma. Anti-D er algengara á meðgöngu hérlendis en víða erlendis þar sem reglubundin gjöf RhIg á meðgöngu hefur verið innleidd. Stefnt er að innleiðingu á fyrirbyggjandi gjöf RhIg á meðgöngu á Íslandi og verður gjöf RhIg stýrt með sameindaerfðafræðilegri greiningu á RhD blóðflokki fósturs með blóðsýni frá móður svo einungis RhD neikvæðar mæður sem ganga með RhD jákvæð fóstur fá RhIg. Blóðskiptameðferðir á nýburum vegna FNB voru fáar á rannsóknartímabilinu og má sennilega rekja það til bættrar greiningartækni, eftirlits og öflugri ljósameðferðar. Gagnlegt væri að gera séríslenskar klínískar leiðbeiningar um eftirlit og meðferð nýbura sem eiga á hættu á að fá FNB.

 

Þakkir

Guðrún Svansdóttir forstöðunáttúrufræðingur í Blóðbankanum og annað starfsfólk Blóðbankans fá sérstakar þakkir fyrir aðstoð við upplýsingaöflun. Starfsfólk skjalageymslu Landspítala í Vesturhlíð fær þakkir fyrir hjálp við leit að sjúkraskrám. Einnig fær Anna Haarde skrifstofustjóri á kvennadeild og starfsfólk kvennadeildar kærar þakkir fyrir veitta aðstoð.

Heimildir

1. Poole J, Daniels G. Blood group antibodies and their significance in transfusion medicine. Transfus Med Rev 2007; 21: 58-71. http://dx.doi.org/10.1016/j.tmrv.2006.08.003 PMid:17174221

2. Harmening DM. Modern Blood Banking & Transfusion Practices. 5th ed. F.A. Davis Company, Fíladelfíu, Bandaríkjunum 2005.

3. Chen JY, Ling UP. Prediction of the development of neonatal hyperbilirubinemia in ABO incompatibility. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1994; 53: 13-8.

4. Petrides M, Stack G, Cooling L, Maes LY. Practical Guide to Transfusion Medicine. 2nd ed. AABB Pres, Bethesda, Maryland 2007.

5. Murray NA, Roberts IA. Haemolytic disease of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: F83-F88. http://dx.doi.org/10.1136/adc.2005.076794 PMid:17337672 PMCid:PMC2675453

6. Bowman J. Thirty-five years of Rh prophylaxis. Transfusion 2003; 43: 1661-6. http://dx.doi.org/10.1111/j.0041-1132.2003.00632.x PMid:14641860

7. Roberts IA. The changing face of haemolytic disease of the newborn. Early Hum Dev 2008; 84: 515-23. http://dx.doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2008.06.005 PMid:18621490

8. Geifman-Holtzman O, Wojtowycz M, Kosmas E, Artal R. Female alloimmunization with antibodies known to cause hemolytic disease. Obstet Gynecol 1997; 89: 272-5. http://dx.doi.org/10.1016/S0029-7844(96)00434-6

9. Hellman-Erlingsson S. Greining blóðflokkamótefna hjá vanfærum konum og mæðrum á Íslandi 1970-1984. Læknablaðið 1986; 72: 321-9.

10. Nordvall M, Dziegel M, Hegaard HK, Bidstrup M, Jonsbo F, Christensen B, et al. Red blood cell antibodies in pregnancy and their clinical consequences: synergistic effects of multiple specificities. Transfusion 2009; 9: 2070-5. http://dx.doi.org/10.1111/j.1537-2995.2009.02233.x PMid:19497053

11. Dinesh D. Review of positive direct antiglobulin tests found on cord blood sampling. J Paediatr Child Health 2005; 41: 504-7. http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1754.2005.00692.x PMid:16150068

12. Coombs RRA, Mourant AE, Race RR. In-vivo isosensitisation of red cells in babies with hæmolytic disease. Lancet 1946; 247: 264-6. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(46)91925-3

13. Pediatrics A.A.o. Clinical practice guideline: management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114: 297-316. http://dx.doi.org/10.1542/peds.114.1.297

14. Herschel M, Karrison T, Wen M, Caldarelli L, Baron B. Evaluation of the direct antiglobulin (Coombs') test for identifying newborns at risk for hemolysis as determined by end-tidal carbon monoxide concentration (ETCOc); and comparison of the Coombs' test with ETCOc for detecting significant jaundice. J Perinatol 2002; 22: 341-7. http://dx.doi.org/10.1038/sj.jp.7210702 PMid:12082466

15. Cortey A, Brossard Y. [Adverse effects and patient information]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2006; 35(1 Suppl): 1S112-1S118.

16. Madan A, Huntsinger K, Burgos A, Benitz WE. Readmission for newborn jaundice: the value of the Coombs' test in predicting the need for phototherapy. Clin Pediatr 2004; 43: 63-8. http://dx.doi.org/10.1177/000992280404300108

17. Dillon A, Chaudhari T, Crispin P, Shadbolt B, Kent A. Has anti-D prophylaxis increased the rate of positive direct antiglobulin test results and can the direct antiglobulin test predict need for phototherapy in Rh/ABO incompatibility? J Paediatr Child Health 2011; 47: 40-3. http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1754.2010.01888.x PMid:20973864

18. Moise KJ. Fetal anemia due to non-Rhesus-D red-cell alloimmunization. Sem Fetal Neonatal Med 2008; 13: 207-14. http://dx.doi.org/10.1016/j.siny.2008.02.007 PMid:18396474

19. McKenna DS, Nagaraja HN, O'Shaughnessy R. Management of pregnancies complicated by anti-Kell isoimmunization. Obstet Gynecol 1999; 93: 667-73. http://dx.doi.org/10.1097/00006250-199905000-00007 http://dx.doi.org/10.1016/S0029-7844(98)00491-8

20. Kaplan M, Hammerman C, Vreman HJ, Wong RJ, Stevenson DK. Hemolysis and hyperbilirubinemia in antiglobulin positive, direct ABO blood group heterospecific neonates. J Pediatr 2010; 157: 772-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2010.05.024 PMid:20598320 PMCid:PMC2951500

21. Daniels G, Poole J, De Silva M, Callaghan T, MacLennan S, Smith N. The clinical significance of blood group antibodies. Transfus Med 2002; 12: 287-95. http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-3148.2002.00399.x PMid:12383334

22. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114: 297-316. http://dx.doi.org/10.1542/peds.114.1.297 PMid:15231951

23. Kaplan M, Na'amad M, Kenan A, Rudensky B, Hammerman C, Vreman HJ, et al. Failure to predict hemolysis and hyperbilirubinemia by IgG Subclass in blood group A or B infants born to group O mothers. Pediatr 2009; 123: e132-e137. http://dx.doi.org/10.1542/peds.2008-2617 PMid:19114458

24. Sgro M, Campbell D, Shah V. Incidence and causes of severe neonatal hyperbilirubinemia in Canada. CMAJ 2006; 175: 587-90. http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.060328 PMid:16966660 PMCid:PMC1559442

25. Wainer S, Rabi J, Lyon M. Coombs' testing and neonatal hyperbilirubinemia. CMAJ 2007; 176: 972-3; author reply 973. http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.1060214 PMid:17389451 PMCid:PMC1828172

26. Elalfy MS, Elbarbary NS, Abaza HW. Early intravenous immunoglobin (two-dose regimen) in the management of severe Rh hemolytic disease of newborn--a prospective randomized controlled trial. Eur J Pediatr 2011; 170: 461-7. http://dx.doi.org/10.1007/s00431-010-1310-8 PMid:20924607

27. Smits-Wintjens VE, Walther FJ, Rath ME, Lindenburg IT, te Pas AB, Kramer CM, et al. Intravenous immunoglobulin in neonates with rhesus hemolytic disease: a randomized controlled trial. Pediatr 2011; 127: 680-6. http://dx.doi.org/10.1542/peds.2010-3242 PMid:21422084