Fræðigrein

Ágrip

Tilgangur: Markmið rannsóknarinnar var að kanna tíðni sarklíkis á Íslandi, birtingarform sjúkdómsins og mögulega áhrifaþætti umhverfis.

Efniviður og aðferðir: Allar vefjagreiningar á árunum 1981-2003 á hnúðabólgu á rannsóknastofum í meinafræði voru kannaðar og sarklíkitilfelli vinsuð frá. Útskriftargreiningar á Landspítala og Fjórðungssjúkrahúsinu á Akureyri voru kannaðar með tilliti til sarklíkis og athugað hvort vefjagrein-ing lægi fyrir. Þeir sem greindust með sarklíki samkvæmt vefjasýni mynda rannsóknarhópinn.

Niðurstöður: Alls fundust 235 sjúklingar með sarklíki og var nýgengið 3,84/100 þús/ári. Á fyrri hluta rannsóknartímabilsins var nýgengið 2,8/100 þús/ári, en hlutfallslega hærra, 5/100 þús/ári, á seinni helmingi tímabilsins. Nýgengi sarklíkis var lægra en annars staðar á Norðurlöndunum. Konur voru 122 (52%) og karlar 113 (48%). Meðalaldur kvenna við greiningu var 50,8 ár, en meðalaldur karla 47,5 ár. Meðalaldur var hærri við greiningu hér á landi en víðast annars staðar. Algengust voru einkenni frá öndunarfærum. Augneinkenni og hnútarós var sjaldgæft í þessum hópi og lífshættuleg einkenni frá hjarta eða taugakerfi voru afar sjaldgæf meðal íslenskra sarklíkissjúklinga.

Ályktun: Lægra nýgengi má líklega rekja til strangari inntökuskilyrða í þessari rannsókn en í öðrum faraldsfræðilegum rannsóknum. Skýring á hærri meðalaldri við greiningu liggur ekki ljós fyrir. Skráning mögulegra áhrifaþátta sarklíkis og uppvinnsla sjúklinga þyrfti að vera markvissari.

Inngangur

Árið 1877 lýsti breskur læknir, Jonathan Hutchinson (1828-1913), sjúklingi með útbrot á húð, bólgu í fingurlið og nýrnabilun. Talið er að þetta sé eitt fyrsta sarklíkistilfelli sem lýst hefur verið (1). Norðmaðurinn Caesar Boeck lýsti fyrstur manna vefjafræði sarklíkis og nefndi „sarcoid“ þar eð hann taldi smásætt útlit líkjast mjúkvefja- æxli (sarcoma) (1). Nú á dögum er greining sarklíkis byggð á sjúkdómsmynd og myndgreiningu að viðbættri vefjagreiningu sem bendir til sarklíkis, það er að segja hnúðabólga (granuloma) án ystingsdreps (2) og hafa þá aðrar orsakir hnúðabólgu verið útilokaðar.

Sarklíki er bólgusjúkdómur af óþekktum orsökum. Óþekktur mótefnavaki ræsir ónæmissvar og hnúðabólga myndast. Hnúðabólgur geta komið fram í öllum líffærum mannsins. Á röntgenmyndum sjást eitlastækkanir í miðmæti hjá allt að 90% sjúklinga, sarklíki finnst í augum hjá 20-30% og í húð hjá fjórðungi tilfella. Liðeinkenni eru hjá 25-39% og birtast oftast sem liðverkir. Sarklíki veldur einkennum frá taugakerfi í 5-10% tilfella, oftast andlitstaugarlömun öðrum megin (3). Niðurstöður krufninga hafa leitt í ljós hnúðabólgur í hjartavöðva í allt að 20-27% tilfella í Bandaríkjunum og hjá 58-67% í Japan (3, 5) en aðeins 5% fá einkenni um sarklíki í hjarta (3). Almenn einkenni, þar með talið þyngdartap, slappleiki og nætursviti, koma fyrir hjá um einum þriðja sjúklinga (3-6). Stór hluti sjúklinga (30-60%) er einkennalaus og sarklíki uppgötvast hjá þeim fyrir tilviljun, til dæmis með röntgenmyndatöku af lungum (7). Dánartíðni vegna sarklíkis er 1-5% (2).

Sarklíki getur birst með þrennu móti: Bráð einkenni, hiti, rósahnútar og liðbólgur (Löfgrens heilkenni) sem ganga yfirleitt fljótt yfir og sjúklingurinn læknast. Í öðru lagi gengur sjúkdómurinn yfir á nokkrum mánuðum en þarfnast lyfjameðferðar. Í þriðja lagi getur hann þróast í langvinnt form með einkennum sem erfitt er að ráða við. Minni líkur eru á að sjúkdómurinn læknist alveg hafi hann staðið yfir í tvö ár eða lengur (7). Samkvæmt dánarmeinaskrá Hagstofu Íslands kemur fram á dánarvottorðum aðeins þriggja einstaklinga á rannsóknartímabilinu að þeir hafi látist vegna sarklíkis (óbirtar upplýsingar).

Hvernig sarklíki þróast virðist að hluta til vera erfðafræðilega ákvarðað og tengsl hafa fundist á milli ákveðinna HLA flokka og þróunar sjúkdómsins (9). Meðferð er ónæmisbæling með sterum eða öðrum ónæmisbælandi lyfjum, svo sem methotrexati (2). Algengast er að sjúklingar greinist á aldrinum 20-29 ára (2, 8). Í Skandinavíu og Japan hefur verið sýnt fram á annan topp nýgengis hjá 45-65 ára konum (4, 8). Algengi, sjúkdómsmynd og horfur sarklíkissjúklinga eru breytilegar eftir landsvæðum og á milli kynþátta. Nýgengi er mun hærra hjá Bandaríkjamönnum af afrískum uppruna en hjá hvíta kynstofninum og þeir fá oftar einkenni frá augum, húð og beinum. Bandaríkjamenn af afrískum uppruna fá einnig í ríkari mæli langvinnan sjúkdóm með verri horfum en hvítir Bandaríkjamenn (2, 4, 8). Sarklíki er algengara innan tiltekinna fjölskyldna (10, 11), starfstétta (12, 13) og í umgengnishópum sarklíkis- tilfella (14).

Friðrik Guðbrandsson og Halldór Steinsen lýstu faraldsfræði sarklíkis á Íslandi á árunum 1946-1977 (15) en fyrsta greining sjúkdómsins á Íslandi árið 1946 er eignuð Óla Hjaltested (16). Árið 1998 lýstu Vilhjálmur Rafnsson og fleiri tíðni sarklíkis meðal starfsmanna kísilgúrverksmiðjunnar í Mývatnssveit (17). Átta tilfelli fundust, sex þeirra höfðu komist í tæri við kísilgúr og kristóbalít (cristobalite) í vinnunni.

Ýmsir þættir í umhverfinu, bæði ólífrænir og lífrænir hafa verið tengdir sarklíki (4, 8). Þar má nefna efni einsog beryllium, kísil, furunálar, vírusa og sýkla eins og Borreliu burgdorferi, Propionibacterium acnes og ýmsar mycobakt-eríur (18, 19). Í þessum tilfellum þykir líklegt að sýkillinn sé ónæmisvaki sem virki ónæmissvar hjá erfðafræðilega næmum einstaklingum. Sýklalyf hafa því ekki áhrif þar sem um ræsingu á ónæmiskerfinu er að ræða, sem heldur áfram, þótt sýkillinn deyi. Stór tilfellaviðmiðarannsókn sem gerð var í Bandaríkjunum á árunum 1996-1999 sýndi hærri tíðni sarklíkis hjá einstaklingum sem útsettir voru fyrir ýmsum efnum í vinnu, skordýraeitri, sveppagró í lofti og myglu (20).

Markmið rannsóknarinnar var að kanna tíðni sarklíkis á Íslandi, birtingarform sjúkdómsins og mögulega áhrifaþætti umhverfis.

Efniviður og aðferðir

Rannsóknarhópsins var leitað á tvennan hátt: A. Farið var yfir öll hnúðabólgusvör Rannsóknarstofu Háskólans í meinafræði, meinafræðideildar Fjórðungssjúkrahússins á Akureyri (FSA) og vefjarannsóknastofunnar í Glæsibæ. Öllum sýnum sem höfðu fengið meinafræðilegu greininguna sarklíki var safnað saman. B. Í sjúklingabókhaldi Landspítala voru fundnar upplýsingar um alla sem höfðu fengið greininguna sarklíki á tímabilinu 1981-2003 á sjúkrahúsum höfuðborgarsvæðisins og FSA. Þegar sjúkraskrárgreining var sarklíki var leitað að vefjasvari og ef það fannst og reyndist rétt vefjagreining bættist einstaklingurinn í rannsóknarhópinn. Rannsakendur endurmátu ekki vefjasvör, heldur var stuðst við frumgreiningu. Tveir af greinarhöfundum (SÓH og KBJ) skoðuðu í sameiningu allar sjúkraskrár og skráðu upplýsingar úr þeim á kerfisbundinn hátt. Eftirfarandi var skráð: Aldur við greiningu, kyn, þjóðerni, sarklíki í fjölskyldu, menntun, atvinna, þekkt mengun í vinnuumhverfi, reykingasaga, búseta, dýr á heimili, berklasaga, ofnæmi, lyf að staðaldri, heilsufarssaga, tími sem leið frá byrjun einkenna til greiningar, einkenni sarklíkis hjá viðkomandi, hvernig greining fékkst, niðurstöður blástursprófa, hjartalínurits, myndgreininga og skoðunar hjá augnlækni, meðferð og afdrif. Leitað var að niðurstöðum ýmissa blóðgilda í sjúkraskrá og var þá miðað við gildi innan við tímabilið viku fyrir og viku eftir greiningardag (dagsetning vefja- svars). Fengin voru leyfi Vísindasiðanefndar og Tölvunefndar fyrir söfnun og úrvinnslu gagna í rannsókninni (VSN 99-069-V1-V2-S1, Tölvunefnd 99080306).

Niðurstöður

Á árunum 1981-2003 voru alls 235 einstaklingar vefjagreindir með sarklíki, 122 konur (52%) og 113 karlar (48%). Nýgengi sarklíkis á Íslandi var í heildina 3,84/100 þús/ári. Á fyrra tólf ára tímabilinu (1981-1992) var nýgengið 2,8/100 þús/ári, en 5,0/100 þús/ári á síðara ellefu ára tímabilinu (1993-2003) (mynd 1). Samkvæmt talningu úr legudeildarkerfum Landspítala og FSA á rannsóknartímabilinu voru einungis 60 einstaklingar sem höfðu fengið greininguna sarklíki án þess að vefjasýni lægi fyrir. Ekki er hægt að útiloka að einhverjir þeirra hafi verið greindir með vefjasýni áður en rannsóknartímabilið hófst. Meðalaldur kvenna við greiningu var 50,8 ár en karla 47,5 ár (mynd 2). Munurinn var ekki tölfræðilega marktækur (p=0,069). Gögn um búsetu lágu fyrir hjá 219 einstaklingum (93%) og af þeim bjuggu 144 (66%) á höfuðborgarsvæðinu við greiningu.

Greining: Greining var gerð með berkjuspeglun og sýnatöku úr lungnavef hjá 113 sjúklingum. Hjá 60 var gerð miðmætisspeglun og sýnataka frá eitlum, en hjá 107 var tekið sýni á annan hátt sem leiddi til greiningar á sarklíki og var oftast um sýni frá húð, úteitlum og lifur að ræða.

Hjá tæplega helmingi sjúklinga (48%) var getið um atvinnu. Í þeim hópi unnu flestir skrifstofustörf (21), en iðnaðarmenn voru næstflestir (17) og af þeim flestir smiðir (5) en bændur voru sjö. Sextán einstaklingar höfðu unnið þar sem búast má við loftmengun í vinnuumhverfi, svo sem við bílamálun, framleiðslu plastsvamps, við áliðnað og múrverk. Níu einstaklingar höfðu búið erlendis um lengri eða skemmri tíma. Í þeim tilfellum þar sem reykingasaga var skráð (143 einstaklingar) hafði helmingur aldrei reykt. Fjörutíu og tveir voru samkvæmt sjúkraskrá áður hraustir og 47 notuðu engin lyf að staðaldri við greiningu. Hjá 38 manns var skráð ofnæmi. Tuttugu og fjórir höfðu skráð ofnæmi fyrir lyfjum og langflestir þeirra fyrir penisillíni og/eða súlfalyfjum. Hjá 57 voru skráðar upplýsingar um berkla. Af þeim höfðu tólf einstaklingar sögu um berklasmit eða berkla og hjá sjö er getið um berkla hjá nánustu fjölskyldumeðlimum. Hjá einungis 46 manns var gert Mantoux próf við greiningu og reyndist það jákvætt hjá þremur þeirra. Einn var bólusettur gegn berklum áður en greining sarklíkis var gerð. Hjá engum var gerð vefjaflokkun (HLA greining). Reynt var að meta tímann sem leið frá byrjun einkenna þar til greiningin lá fyrir (dagsetning vefjasvars). Hjá 20 manns var um innan við mánuð að ræða, en hjá 9 tók ferlið yfir eitt ár.

Einkenni: Flestir sjúklinganna lýstu einkennum frá öndunarvegum. Mæði fannst hjá um 27% karla og 23% kvenna, hósti hjá 35 % karla og 28% kvenna og takverkur/verkir í brjóstholi hjá 17% hjá báðum kynjum (mynd 3). Nítján (8%) höfðu einungis einkenni frá lungum. Nætursviti og hiti voru algeng einkenni, nætursviti var einkanlega algengur hjá körlum eða hjá tæpum fjórðungi þeirra. Húðútbrot höfðu 25 sjúklinga (11%) en einungis 19 (8 %) rósahnúta. Nítján einstaklingar höfðu einkenni frá taugakerfi, þrír (1,4%) fengu andlitstaugarlömun öðrum megin, hjá einum var um hnútótta upphleðslu í heilahimnum að ræða sem reyndist vera sarklíki, einn fann fyrir minnkuðu lyktarskyni, einn heyrnartapi, þrír tvísýni og aðrir kvörtuðu yfir höfuðverkjum og/eða svima. Fjórir (1,8%) kvörtuðu um hjartsláttarköst. Hjartalínurit var óeðlilegt hjá 18 einstaklingum. Þar var meðal annars um að ræða aukaslög frá slegli eða gátt, vinstra fremra greinrof, leiðslutruflanir innan slegils, merki um gamalt hjartadrep, hægslátt (bradycardiu) og T-takka lækkanir (en þar var einnig um að ræða kalíumskort í blóði). Einnig var um að ræða ósérhæfðar ST-T breytingar. Í einu tilfelli var klínískur grunur um sarklíki í leiðslukerfi hjarta, en það var ekki vefjafræðilega staðfest. Augneinkenni komu fyrir hjá 11% einstaklinga. Sjö (1,8%) höfðu staðfesta lithimnubólgu (iritis), fjórir höfðu litubólgu (uveitis), hjá einum var æxli í vinstri augntóft sem reyndist vera sarklíkisbólguhnúður og hjá öðrum var grunur um bólguhnúð í sjónhimnu. Hinir höfðu ósértækari einkenni frá augum, s.s. augnþurrk og breytingar á sjón. Samkvæmt sjúkraskrá höfðu 42 (18%) fengið skoðun hjá augnlækni. Liðeinkenni komu fyrir hjá 46 (21%) einstaklingum. Um var að ræða verki í liðum, stirðleika í liðum og liðbólgur. Algengust voru einkenni frá ökklum.

Blóðprufur: Óeðlileg blóðkalsíumshækkun (heildarkalsíum og/eða jóníserað kalsíum) var skráð hjá sjö einstaklingum, en kalsíum/jóníserað kalsíum var mælt hjá 92 einstaklingum. ACE var mælt hjá 18 manns og höfðu 10 þeirra hækkað ACE.

Blásturspróf: Niðurstöður blástursprófa lágu fyrir hjá 100 (43%) einstaklingum. Hjá 42 var loftdreifing (DLCO/VA) mæld og skert loftdreifing mældist hjá fimm.

Meðferð: Upplýsingar um meðferð lágu fyrir hjá 133 einstaklingum (57%). Af þeim fengu 69 sterameðferð, 19 tóku inn stera og fengu einnig aðra meðferð, svo sem bólgueyðandi lyf, innúða-?stera eða aðra ónæmisbælandi meðferð. Tuttugu og sex fengu aðra meðferð en stera og 19 enga meðferð. Af þeim sem fengu aðra meðferð en stera var oftast um að ræða methotrexat. Einn í hópnum fékk methotrexat, CellCept® (mycophenolate, T- og B-frumu hamlari) og Remicade® (hamlar Tumor Necrosis Factor- ), en þar var um að ræða sarklíki í heilahimnum.

Umræða

Nýgengi sarklíkis á Íslandi nærri tvöfaldaðist á rannsóknartímabilinu og var á seinni helmingi þess 5/100 þús. á ári sem samsvarar því að einn Íslendingur greinist með sarklíki með vefjagreiningu í hverjum mánuði. Skýring á því að nýgengi jókst á síðari hluta rannsóknartímabilsins gæti verið meiri meðvitund um þennan sjúkdóm og tíðari sýnatökur. Aldur við greiningu var hærri hér en annars staðar hjá báðum kynjum og ekki sást nýgengitoppur hjá yngra fólki. Nauðsynlegar klínískar rannsóknir sem greina útbreiðslu og alvarleika sjúkdómsins fórust oft fyrir, til dæmis blásturspróf, hjartalínurit og skoðun augnlæknis. Þar sem skráningu mögulegra áhrifaþátta sarklíkis var áfátt í mörgum tilvikum er ekkert unnt að fullyrða um tengsl umhverfis við sjúkdóminn hérlendis.

Skilmerki til greiningar á sarklíki í þessari rannsókn voru ströng og þess vegna erfitt að bera niðurstöður rannsóknarinnar saman við niðurstöður rannsókna þar sem skilmerki hafa verið víðari. Faraldsfræðilegar rannsóknir á tíðni sarklíkis hafa ýmist byggt á klínískri, myndgreiningar- og vefja-?fræðilegri greiningu. Í yfirlitsgrein sem tók til rannsókna á sarklíki á árunum 1950-82 í Danmörku, Svíþjóð, Finnlandi og Noregi var nýgengið 24/100 þús. íbúa í Svíþjóð, en milli 14 og 15/100 þús. hjá hinum þjóðunum. Í þeim rannsóknum sem yfir- litið náði yfir hafði vefjafræðileg greining verið gerð í 41-98% tilfella (21). Í Japan taldist nýgengið á hinn bóginn vera 1,2/100 þús. hjá konum og 1,4/100 þús. hjá körlum, en hlutfall vefjagreindra var þar 61-67% (22). Á Spáni var nýgengið vera 1,2-1,5/100 þús./ári en þar voru 80% tilfella greind með vefjasýni (23). Af þessu má draga þá ályktun að nýgengi sarklíkis sé lægra á Íslandi en á hinum Norðurlöndunum, en hærra en í Japan og á Spáni.

Hópurinn sem fengið hafði greininguna sarklíki án þess að vefjagreining lægi til grundvallar og fannst í gögnum Landspítala var ekki skoðaður í þessari rannsókn vegna þess að skilmerki voru önnur. Einnig má gera ráð fyrir að stór hópur sjúklinga sé með sarklíki án þess að til innlagnar á Landspítala hafi komið og aðrir greinist ekki með sarklíki vegna ósértækra einkenna. Þess vegna verður ekkert fullyrt um raunverulegt nýgengni sjúkdómsins hérlendis.

Algengustu einkenni sarklíkis hér á landi, líkt og annars staðar, voru frá öndunarfærum. Fáir í rannsóknarhópnum höfðu einungis einkenni frá lungum og helgast það líklega af því hvernig rannsóknarhópurinn var valinn, það er einungis þeir sem höfðu meinafræðilega staðfest sarklíki samkvæmt vefjasýni eru í hópnum. Leiða má líkum að því að ef einungis er um einkenni frá öndunarfærum að ræða sé sarklíki síður greint eða ef breytingar á röntgenmynd af lungum eru einkennandi fyrir sarklíki séu þær látnar nægja til að staðfesta greiningu. Sarklíki í augum er mun fátíðara hér en annars staðar. Skýringin gæti verið hve fáir virtust fá skoðun hjá augnlækni. Húðútbrot og hnútarós virðist fátíðara hér á landi en annars staðar. Þar sem hnútarós ásamt öðrum einkennum (Löfgrens heilkenni) er sértækt fyrir sarklíki er klínísk greining oft látin nægja. Tíðni liðeinkenna var svipuð og annars staðar og leggst sjúkdómurinn á sömu liði. Alvarleg einkenni frá hjarta- eða taugakerfi voru mjög fátíð og er það í samræmi við það sem sést á Norðulöndunum og annars staðar í Evrópu.

Hjá níu manns lá greining fyrir meira en ári frá því fyrstu einkenna varð vart. Ekki var athugað hvenær þessir níu leituðu læknis fyrst og því erfitt að álykta um greiningartöf.

Atvinnusögu var sjaldan getið í sjúkraskrá og því ekki unnt að draga neinar ályktanir um tengsl sarklíkis við ákveðna starfshópa hér á landi. Flestir sjúklinganna bjuggu á höfuðborgarsvæðinu, en engar ályktanir er hægt að draga af því um tengsl búsetu við sjúkdóminn þar eð langflestir Íslendinga búa á þessu svæði. Upplýsingar um reykingar voru vanskráðar í sjúkraskrám og því erfitt að draga ályktanir um tengsl sarklíkis og reykinga hér á landi, en hópurinn skiptist jafn í reykingamenn og þá sem ekki reyktu. Einnig var mjög sjaldan getið um ættingja með sarklíki. Rannsókn okkar réttlætir því ekki ályktanir um ættlægni sjúkdómsins hér á landi.

Flestir sem fá meðferð eru meðhöndlaðir með sterum og er það í samræmi við viðurkennda meðferð.

Styrkleiki rannsóknarinnar liggur í því að greining sarklíkis er gerð með vefjagreiningu og virðist óhætt að ætla að náðst hafi í nánast öll tilfelli á landinu sem þannig voru greind á þessu tímabili.

Veikleiki rannsóknarinnar er fyrst og fremst sá að upplýsingum er safnað afturvirkt og því skortir ýmsar mikilvægar upplýsingar sem ekki voru skráðar í sjúkraskrár, til dæmis atvinnu- og reykingasögu. Einnig vantar upplýsingar um afdrif einstaklinganna en þeirra fer að mestu leyti fram á stofum sérfræðinga utan sjúkrahúsanna.

Sýnt hefur verið fram á hærri tíðni sarklíkis hjá fyrstu og annarrar gráðu ættingjum tilfella en hjá ættingjum viðmiða. Þessi áhætta var mun meiri hjá einstaklingum af hvíta kynstofninum í Bandaríkjunum miðað við einstaklinga af afrískum uppruna (9). Í þessari rannsókn var ættlægni ekki athuguð.

Næstu skref í þekkingarleitinni er að vefja-flokka hópinn vegna þekktra tengsla við MCH svæðið á litningi sex, kanna ættartengsl innan hópsins og tengsl sjúklinganna við einstaklinga með aðra sjálfsofnæmissjúkdóma.

 

 

Heimildir

1. James DG. The sarcoidosis movement and its personalities. J Med Biography 1995; 3: 148-60. 

2. ATS Statement on Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736-55.

3. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Engl J Med 1997; 336: 1224-34.

4. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 32, 56s-68s.

5. Bargout R, Kelly RF. Sarcoid heart disease:clinical course and treatment. Int J Cardiol 2004; 97: 173-82.

6. Giuffrida TJ, Kerdel FA. Sarcoidosis. Dermatol Clin 2002; 20: 435-47.

7. Thomas KW, Hunninghake GW. Sarcoidosis. JAMA 2003; 289: 3300-03.

8. Hart LA, Conron M, Du Bois RM. Sarcoidosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 791-806.

9. Rossman MD, Thompson B, Frederick M, Maliarik M, Ianuzzi MC, Rybicki A. HLA-DRB1*1101:A Significant Risk Factor for Sarcoidosis in Blacks and Whites. Am J Hum Genet 2003; 73: 720-35.

10. McGrath DS, Daniil Z, Foley P, du Bois JL, Lympany PA, Cullinan P, et al. Epidemiology of familial sarcoidosis in the UK. Thorax 2000; 55: 751-4.

11. Rybcki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, Thompson BW, Rossman MD, Bresnitz EA. Familial Aggregation of Sarcoidosis. A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS). Am J Resp Crit Care Med 2001; 164: 2086-91. 

12. Prezant, DJ, Dhala A, Goldstein A, Janus D, Ortiz F, Aldrich TK, et al. The Incidence, Precalence, and Severity of Sarcoidosis in New York City Firefighters. Chest 1999; 116: 1183-93.

13. Edmondstone WM Sarcoidosis in nurses: is there an association? Thorax 1988; 43: 342-3.

14. Parkes SA, Baker SB deC, Bourdillon RE, Murray CRH, Rakshit M. Epidemiology of sardoidosis in the Isle of Man ? 1: A case controlled study.Thorax 1987; 42: 420-6.

15. Guðbrandsson F, Steinsen H. Sarcoidosis. Læknablaðið 1978; 64: 183-8.

16. Hjaltested Ó. Fundargerðarbók Læknafélagsins Eir 1954.

17. Rafnsson V, Ingimarsson Ó, Hjálmarsson I, Gunnarsdóttir H. Association between exposure to crystalline silica and risk of sarcoidosis. Occup Environ Med 1998; 55: 657-60.

18. Du Bois RM, Goh N, McGrath D, Cullinan P. Is there a role for microorganisms in the pathogenesis of sarcoidosis? J Int Med 2003; 253: 4-17.

19. Popper HH, Klemen H, Hoefler G, Winter E. Presence of Mycobacterial DNA in Sarcoidosis. Hum Pathol 1997; 28: 796-800.

20. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, Rossman MD, Barnard J, Frederick M, et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1324-30.

21. Milman N, Selroos O. Pulmonary Sarcoidosis in the Nordic Countries 1950-1982. Epidemiology and Clinical Picture. Sarcoidosis 1990; 7: 50-7.

22. Yamaguchi M, Hosoda Y, Sasaki R, Aoki K. Epidemiological Study on Sarcoidosis in Japan. Sarcoidosis 1989; 6: 138-46.

23. Fité E, Alsina JM, Mañá J, Pujol R, Ruiz J, Morera J. Epidemilogy of Sarcoidosis in Catalonia: 1979-1989. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996; 13: 153-8.

24. Martinetti M, Luisetti M, Cuccia M. HLA and sarcoidosis: new pathogenetic insights. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002; 19: 83-95.

25. Schurman M, Reichel P, Muller-Myhsok B, Schlaak M, Müller-Quernheim J, Schwinger E. Results from a Genome-wide Search for Predisposing Genes in Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 840-6.