Skjaldkirtilsstarfsemi og tíðni grunnsjúkdóma hjá sjúklingum með gáttatif

Ágrip

Tilgangur: Að athuga algengi ofstarfsemi í skjaldkirtli og kanna þekkta grunnsjúkdóma hjá sjúklingum sem leggjast inn á lyflækningadeild og hafa gáttatif (atrial fibrillation).

Efniviður og aðferðir: Athugaðir voru sjúklingar á lyflækningadeild. Snið rannsóknarinnar var annars vegar afturskyggnt (1993-1994) og hins vegar framskyggnt (1.4.1995-31.12.1997). Í afturskyggnum hluta rannsóknarinnar var farið yfir sjúkraskrár allra sem fengið höfðu útskriftargreininguna gáttatif og aflað upplýsinga um skjaldkirtilspróf. Í framskyggna hlutanum var mælt skjaldstýrihormón (thyroid stimulation hormone, TSH), týroxín (T4) og þríjoðótýrónín (T3) í sermi sjúklinga með gáttatif. Þekktir grunnsjúkdómar voru einnig skráðir.

Niðurstöður: Eitt hundrað sextíu og sjö sjúklingar reyndust hafa gáttatif (58 í afturskyggnum hluta, 109 í framskyggnum hluta). Karlar voru í meirihluta (59,3%) og meðalaldur 73,7 ár (26-100 ára). Fullnægjandi upplýsingar um skjaldkirtilspróf fengust hjá 135 sjúklingum. Skjaldkirtilspróf voru afbrigðileg hjá 24 (17,8 %), þar af 17 konum (71%). Tíu höfðu einangraða hækkun á skjaldstýrihormóni, sjö einangraða lækkun á skjaldstýrihormóni, tveir vanstarfsemi í skjaldkirtli og fimm höfðu önnur afbrigði. Sem grunnsjúkdóm höfðu 76 af 167 háþrýsting (45,5%), 44 kransæðasjúkdóm (26,3%) og 27 lokusjúkdóm (16,2%). Hjá 32 (19,2%) var enginn þekktur grunnsjúkdómur til staðar.

Ályktanir: 1) Ofstarfsemi í skjaldkirtli er sjaldgæf hjá sjúklingum sem leggjast inn á lyflækningadeild og hafa gáttatif. Venjubundin mæling á skjaldkirtilshormónum hjá þessum sjúklingahópi er því óþörf. 2) Ósértækar breytingar á skjaldkirtilsprófum eru algengastar, líklega vegna áhrifa sjúkdóma utan skjaldkirtils eða lyfja. 3) Háþrýstingur, kransæðasjúkdómur og sjúkdómar í hjartalokum eru algengustu grunnsjúkdómarnir í þessum hópi sjúklinga.

English Summary

Jóhannsson B, Ólafsson S, Agnarsson U, Jóhannesson A Thyrotoxicosis and coexistent diseases in atrial fibrillation Læknablaðið 2000; 86: 743-7 Objective: To evaluate the prevalence of thyrotoxicosis and coexistent diseases in patients with atrial fibrillation admitted to a general medicine ward. Material and methods: All patients with the discharge diagnosis of atrial fibrillation were studied. The study design was retrospective for the years 1993-1994 and prospective from April 1995 through December 1997. Information on thyroid function tests was obtained from medical records in the retrospective part, but TSH, T4 and T3 were measured for patients admitted during the prospective part. Coexistent diseases were recorded. Results: Atrial fibrillation was diagnosed in 167 patients (58 in the retrospective part and 109 in the prospective part). Males were predominant (59.3%) and the average age was 73.7 years (span 26-100). Adequate information on thyroid function tests was available for 135 patients (58.6% of the retrospective part and 92.7% of the prospective part). 24 (17.8%) had abnormal thyroid function tests, predominantly women (71%). Ten had an isolated elevation of TSH, seven an isolated depression of TSH, two hypothyroidism and five other abnormalities. Hypertension was the most common coexistent disease (76 of 167 patients (45.5%). Ischemic heart disease was found in 44 (26.3%) and valvular heart disease in 27 (16.2%). No known coexistent disease was found in 32 (19.2%). Conclusions: 1) Thyrotoxicosis is rare in patients with atrial fibrillation who are admitted to a general medicine ward. Routine measurement of thyroid function tests in this patient population is therefore not warrented. 2) Unspecific abnormalities of thyroid function tests are common and are most likely due to diseases outside the thyroid gland or medications. 3) Hypertension, ischemic heart disease and heart valve disease are the most common coexistent diseases in this group of patients. Key words: atrial fibrillation, thyrotoxicosis, coexistent diseases. Correspondence: Sigurður Ólafsson. E-mail: sigurdol@shr.is

Inngangur

Gáttatifi (atrial fibrillation) var fyrst lýst á hjartarafriti árið 1909 (1). Allt frá þeim tíma hefur mönnum verið ljóst að um algengan kvilla er að ræða og nú á tímum er gáttatif sú hjartsláttartruflun sem leiðir til flestra innlagna á sjúkrahús (1). Íslensk rannsókn sýndi fram á að 0,28% af einstaklingum á aldrinum 32-64 ára höfðu gáttatif (2), en algengi þess fer hratt vaxandi með hækkandi aldri (3). Gáttatif leiðir til aukinnar dánartíðni og eykur hættu á segareki til heila og hjartabilun (2,4-5). Algengast er að gáttatif komi í kjölfar sjúkdóms í hjartanu sjálfu eða sjúkdóma í öðrum líffærakerfum eins og skjaldkirtli og lungum (5,6). Gáttatif sést stundum hjá heilbrigðum einstaklingum í tenglsum við áfengisneyslu (7). Talið er að tæplega þriðjungur sjúklinga með ofstarfsemi á skjaldkirtli fái gáttatif (8-10). Rannsóknir gefa hins vegar misvísandi niðurstöður um algengi ofstarfsemi í skjaldkirtli hjá sjúklingum með gáttatif eða frá fjórum hundraðshlutum til fjórðungs tilfella (8,9). Á síðustu árum hafa einnig komið fram rannsóknir sem benda til þess að lítill ávinningur sé af mælingum á skjaldkirtilshormónum hjá sjúklingum með nýgreint gáttatif, hafi þeir ekki samtímis einkenni um skjaldkirtilssjúkdóm (11).

Tilgangur rannsóknarinnar var að kanna algengi ofstarfsemi á skjaldkirtli hjá sjúklingum sem hafa gáttatif og leggjast inn á lyflækningadeild. Einnig að athuga algengi ákveðinna grunnsjúkdóma sem tengdir hafa verið gáttatifi hjá sama hópi sjúklinga.

Efniviður og aðferðir

Rannsóknin náði til sjúklinga sem lögðust inn á lyflækningadeild Sjúkrahúss Akraness og fengu útskriftargreininguna gáttatif (ICD 9 427.3, ICD 10 I48) á árunum 1993-1997. Gáttatif var greint þegar p-bylgjur voru ekki til staðar í hjartarafriti sjúklinga og sleglasvörun var óregluleg. Skráð var hvort um viðvarandi gáttatif eða gáttatif í köstum var að ræða. Taldist gáttatif viðvarandi ef það var til staðar í fyrri legum, án vitneskju um að sjúklingur hafi farið í réttan takt á milli lega, annars var það flokkað í köstum líkt og nýgreint gáttatif. Snið rannsóknarinnar var tvíþætt. Annars vegar afturskyggnt (1993-1994) og hins vegar framskyggnt frá upphafi aprílmánaðar 1995 til loka desembermánaðar 1997. Hver sjúklingur var einungis talinn einu sinni á rannsóknartímabilinu, þó hann legðist oftar inn á lyflækningadeildina. Var jafnan stuðst við fyrstu innlögn hvers sjúklings, nema upplýsingar í þeirri legu teldust ófullnægjandi og seinni lega innihélt þær upplýsingar sem leitað var eftir. Í afturskyggna hluta rannsóknarinnar var farið yfir sjúkraskrár þeirra sjúklinga sem fengið höfðu útskriftargreininguna gáttatif og upplýsinga um skjaldkirtilspróf aflað. Í framskyggna hluta rannsóknarinnar var mælt skjaldstýrihormón (thyroid stimulating hormone, TSH), týroxín (T4) og þríjoðótýrónín (T3) í sermi sjúklinga við innlögn. Upplýsingar um skjaldkirtilspróf voru taldar fullnægjandi ef niðurstöður úr mælingum á skjaldstýrihormóni lágu fyrir í afturskyggna hluta rannsóknarinnar og ef skjaldstýrihormón og T4 og/eða T3 var mælt í framskyggna hluta rannsóknarinnar. Við mat á niðurstöðum skjaldkirtilsprófa var stuðst við viðmiðunarmörk rannsóknarstofu Sjúkrahúss Akraness. Var ofstarfsemi á skjaldkirtli skilgreind sem lækkun á skjaldstýrihormóni ásamt hækkun á T4 og/eða T3. Vanstarfsemi á skjaldkirtli var talin vera til staðar ef skjaldstýrihormón var hækkað og T4 lækkað. Í rannsókninni var leitað eftir háþrýstingi og hjartasjúkdómum sem hafa þekkt tengsl við gáttatif svo og öðrum mögulegum orsakaþáttum svo sem langvinnum lungnasjúkdómi, áfengisneyslu og sykursýki. Við öflun upplýsinga um grunnsjúkdóma var ekki einungis farið eftir útskriftargreiningum heldur öll fyrirliggjandi sjúkragögn lesin yfir af höfundum með það að markmiði að finna fyrri greiningar og meta hvort ógreindur grunnsjúkdómur væri til staðar. Leitað var eftir upplýsingum um fyrri skjaldkirtilssjúkdóma og hvort viðkomandi væri á skjaldkirtilslyfjum eða tæki amíódarón (Cordarone®).

Rannsóknin var samþykkt af læknaráði Sjúkrahúss Akraness.

Við tölfræðilega útreikninga var beitt kí-kvaðratsprófi, nema við útreikning á mismun meðaltala þar sem beitt var t-prófi (Student's t-test), og tölfræðileg marktækni miðuð við p-gildi <0,05. Gefin eru upp meðaltöl, staðalfrávik og seiling (range), þar sem við á. Við tölfræðilega útreikninga var notast við töflureikninn Microsoft® Excel 2000.

Niðurstöður

Sjúklingahópurinn: Á þeim fimm árum sem rannsóknin náði til fengu 167 einstaklingar af þeim sem lögðust inn á lyflækningadeild Sjúkrahúss Akraness greininguna gáttatif. Á hverju ári rannsóknarinnar kom svipaður fjöldi sjúklinga inn í rannsóknarhópinn eða að meðaltali 33±4,9 (29-40). Í afturskyggna hlutanum voru 58 einstaklingar og 109 í þeim framskyggna.

Samsetning rannsóknarhópsins með tilliti til aldurs og kyns var sambærilegur milli aftur- og framskyggna hlutans (tafla I). Karlar voru í meirihluta eða 99 af 167 (59,3%). Meðalaldur kvenna var hins vegar marktækt hærri eða 77,2 ár ±11,9 á móti 71,2 ári ± 13,8 hjá körlunum (p-gildi =0,004). Aldursdreifing sjúklingahópsins var frá 26 ára aldri til tíræðs, en flestir sjúklinganna voru í aldurshópnum 74-85 ára eða 32,3%.

Gáttatif í köstum (paroxysmal atrial fibrillation) höfðu 52% sjúklinga og reyndist ekki vera marktækur munur milli hluta rannsóknarinnar eða kyns sjúklinganna.

Tólf einstaklingar höfðu tekið amíódarón. Ellefu þeirra notuðu lyfið að staðaldri en einn einstaklingur hafði tekið lyfið í skamman tíma og var hann sá eini þeirra sem hafði skjaldkirtilshormón utan viðmiðunarmarka.

Skjaldkirtilsstarfsemi: Fullnægjandi upplýsingar um skjaldkirtilspróf fengust hjá 135 sjúklingum (81%), þar af hjá 34 af 58 (58,6%) í afturskyggna hluta rannsóknarinnar og hjá 101 af 109 (92,7%) í framskyggna hluta hennar. Fullnægjandi upplýsingar um niðurstöður skjaldkirtilsprófa voru oftar til staðar hjá konum, 59 af 68 (86,8%), en körlum, 76 af 99 (76,8%) en munurinn var þó ekki marktækur (p-gildi=0,11). Afbrigðileg skjaldkirtilspróf greindust hjá 24 af 135 (17,8%) sjúklingum. Hlutfall afbrigðilegra prófa reyndist svipað í báðum hlutum rannsóknarinnar (tafla II). Konur höfðu hins vegar marktækt oftar óeðlileg skjaldkirtilspróf (17 af 59 eða 28,8%) en karlar (sjö af 76 eða 9,2%) (p-gildi =0,003). Algengast var einangrað frávik á skjaldstýrihormóni eða 17 af 24 (70,8%). Gildi skjaldstýrihormóns var hækkað hjá 10 (41,7%) og lækkað hjá sjö (29,2%). Vanstarfsemi í skjaldkirtli greindist hjá tveimur af 24 (8,3%), önnur afbrigði voru sjaldgæfari og ofstarfsemi í skjaldkirtli var ekki greind í neinu tilviki (tafla III). Af þeim 24 sem höfðu óeðlileg skjaldkirtilspróf höfðu tveir fyrri sögu um skjaldkirtilssjúkdóm og einn var að taka amíódarón (tafla II).

Grunnsjúkdómar: Upplýsingar um grunnsjúkdóma fengust úr sjúkraskrám allra sem rannsóknin náði til. Ekki reyndist vera marktækur munur á fjölda grunnsjúkdóma hjá sjúklingunum þegar litið var til hluta rannsóknarinnar eða kyns. Algengast var að hver sjúklingur hefði einungis einn grunnsjúkdóm eða 120 af 167 (71,9%). Tveir grunnsjúkdómar voru til staðar hjá 39 (23,4%), þrír grunnsjúkdómar hjá sjö (4,2%) og fjórir hjá einum (0,6%). Háþrýstingur var algengasti grunnsjúkdómurinn (76 af 167; 45,5%). Kransæðasjúkdómur kom þar næstur og síðan sjúkdómur í lokum hjarta (tafla IV). Langvinnur lungnasjúkdómur og hjartavöðvasjúkdómur reyndust sjaldgæfari. Tæplega fimmtungur sjúklinga hafði engan þekktan grunnsjúkdóm. Ekki reyndist marktækur munur á tíðni grunnsjúkdóma milli aftur- og framskyggna hluta rannsóknarinnar eða eftir því hvort gáttatifið var viðvarandi eða í köstum. Þeir sem höfðu gáttatif í köstum höfðu sjaldnar greinanlegan grunnsjúkdóm þó það næði ekki marktækimörkum (p-gildi =0,08). Konur höfðu oftar háþrýsting sem grunnsjúkdóm en karlar, en hjá körlum reyndust tveir grunnsjúkdómanna marktækt algengari, annars vegar hjartavöðvasjúkdómur, hins vegar flokkurinn aðrir sjúkdómar (tafla IV). Þeir sjúklingar sem höfðu skjaldkirtilspróf fyrir utan viðmiðunarmörk reyndust hafa marktækt oftar aðra sjúkdóma en þá grunnsjúkdóma sem sérstaklega var leitað eftir eða 18,2% á móti 4,8% hjá þeim sem höfði skjaldkirtilspróf innan viðmiðunarmarka (p-gildi =0,003). Annars var ekki marktækur munur á tíðni grunnsjúkdóma hjá sjúklingum eftir því hvort skjaldkirtilspróf voru innan eða utan viðmiðunarmarka.

Umræða

Helsti veikleiki rannsóknarinnar er að hluti hennar er afturskyggn. Felur það í sér nokkra óvissu um áreiðanleika á skráningu upplýsinga í sjúkraskrár. Ákveðið var að taka saman í eina heild upplýsingar úr framskyggna og afturskyggna hluta rannsóknarinnar eftir að samanburður hafði leitt í ljós að hlutarnir voru einsleitir hvað varðar aldurssamsetningu, kynjaskiptingu, hlutfall þeirra sem höfðu skjaldkirtilspróf utan viðmiðunarmarka, tíðni og dreifingu grunnsjúkdóma, fjölda tilfella er komu inn í rannsóknina hvert ár og hvort gáttatif var viðvarandi eða í köstum.

Skjaldkirtilsstarfsemi: Fullnægjandi upplýsingar um niðurstöður úr skjaldkirtilsprófum fengust hjá meirihluta sjúklinganna (81%). Skortur á upplýsingum um niðurstöður skjaldkirtilsprófa var eins og vænta mátti mun algengari í afturskyggna hluta rannsóknarinnar.

Erlendar rannsóknir hafa gefið mismunandi upplýsingar um tengsl skjaldkirtilssjúkdóms og gáttatifs. Þessar rannsóknir hafa ýmist stuðst við mælingar á T4 eingöngu eða notast við ný og mun næmari próf á skjaldstýrihormóni. Rannsókn sem byggði á niðurstöðum T4 mælinga sýndi fram á að ofstarfsemi í skjaldkirtli væri algeng hjá konum sem dvöldu á stofnunum og voru með gáttatif (12). Önnur rannsókn kemst að þeirri niðurstöðu að skjaldkirtilssjúkdómur sé sexfalt algengari meðal aldraðra einstaklinga með gáttatif en þeirra sem ekki hafa sjúkdóminn (6). Í langtíma framskyggnri rannsókn reyndist hins vegar ekki unnt að sýna fram á tengsl milli gáttatifs og skjaldkirtilssjúkdóms (5). Í okkar rannsókn var enginn sjúklinganna með ofstarfsemi í skjaldkirtli og er það í samræmi við niðurstöður erlendrar rannsóknar sem studdist við mælingar með næmu skjaldstýrihormóns- (TSH-) prófi og náði til karlmanna á hjúkrunarheimili (13).

Skjaldkirtilspróf voru óeðlileg hjá 17,8% sjúklinganna, en algengast var að um ósértækar breytingar væri að ræða sem ekki benda til sérstaks sjúkdóms í skjaldkirtli. Þetta er í samræmi við niðurstöður nýlegrar rannsóknar á gagnsemi þess að mæla skjaldstýrihormón í nýgreindu gáttatifi. Í þeirri rannsókn reyndist algengt að skjaldstýrihormón væri utan viðmiðunarmarka en sjaldgæft að um raunverulegan sjúkdóm í skjaldkirtli væri að ræða (11). Í annarri nýlegri rannsókn, sem að hluta til byggir á niðurstöðum mælinga á skjaldkirtilshormónum aldraðra Íslendinga, reyndust 19% íslensku einstaklinganna hafa skjaldstýrihormón utan viðmiðunarmarka í handahófssýni (14). Algengasta truflunin á skjaldkirtilsprófum þessara einstaklinga, líkt og hjá sjúklingum okkar, var einangruð hækkun á skjaldstýrihormóni. Ekki er getið um takt hjartsláttar þessara einstaklinga en ástæða breytinganna talin geta skýrst af mikilli joðinntöku Íslendinga. Af þessum tölum má álykta að tíðni óeðlilegra skjaldkirtilsprófa hjá sjúklingum sem leggjast inn á lyflækningadeild og hafa gáttatif sé ekki frábrugðin því sem gerist hjá einstaklingum á sambærilegum aldri í þjóðfélaginu hverju sinni. Hjá sjö einstaklingum í okkar sjúklingahópi (29,2%) var um eingangraða lækkun á skjaldstýrihormóni að ræða. Í Framingham rannsókninni var athugað hvort lækkun á skjaldstýrihormóni feli í sér framtíðaráhættu á gáttatifi eða sjúkdómi í skjaldkirtli. Í þeirri rannsókn var eldri einstaklingum með einangraða lækkun á skjaldstýrihormóni (<0,1 mU/L) en ekki gáttatif fylgt eftir í 10 ár. Kom í ljós að þessir einstaklingar hafa þrefalda áhættu að fá gáttatif í samanburði við þá einstaklinga sem höfðu skjaldstýrihormón innan viðmiðunarmarka við upphaf rannsóknartímans. Athygli vekur þó að einungis tveir af 13 þeirra sem fengu gáttatif á eftirlitstímanum þróuðu með sér ofstarfsemi í skjaldkirtli (15). Í rannsókn okkar reyndust tveir sjúklingar hafa vanstarfsemi í skjaldkirtli, annar þeirra hafði haft ofvirkan skjaldkirtil og fengið meðferð með geislajoði. Bráð og langvinn veikindi geta leitt til truflana á skjaldkirtilsprófum. Er hér einkum um að ræða lækkun á T3 og/eða T4, en áhrif á skjaldstýrihormóna eru lítil og eru þau algengust í endurbata sjúklinga eftir bráð veikindi (16). Mörg lyf geta einnig haft áhrif á niðurstöður mælinga á skjaldkirtilshormónum, ýmist með truflun á dreifingu eða niðurbroti þeirra eða með áhrifum á losun skjaldstýrihormóns. Sykursterar og dópamín hafa bælandi áhrif á losun skjaldstýrihormón en fúrósemíð og salísýlöt hafa áhrif á dreifingu skjaldkirtilshormóna í blóði (16). Amíódarón (Cordarone®) sem er talsvert notað við gáttatifi hefur hins vegar margvísleg áhrif á starfsemi skjaldkirtilsins. Einn af þeim 24 sjúklingum sem höfðu skjaldkirtilspróf utan viðmiðunarmarka hafði tekið amíódarón í skamman tíma en 11 aðrir sjúklingar notuðu lyfið að staðaldri. Sú staðreynd að konur eru í miklum meirihluta þeirra sjúklinga sem hafa brengluð skjaldkirtilspróf gæti skýrst af því að skjaldkirtilssjúkdómar eru mun algengari hjá konum en körlum, þar með talin einangruð hækkun á skjaldstýrihormóni (subclinical hypothyroidism) sem var algengasta brenglunin á skjaldkirtilsprófum í þessari rannsókn. Athygli vekur að enginn okkar sjúklinga hafði ofstarfsemi í skjaldkirtli. Það, og að tíðni óeðlilegra skjaldkirtilsprófa er nærri hin sama í sjúklingahópi sem þessum og einstaklingum á sambærilegum aldri úti í þjóðfélaginu, vekur upp spurningar um gildi mælinga á skjaldkirtilshormónum hjá sjúklingum sem leggjast inn á lyflækningadeild og hafa gáttatif. Er það álit höfunda að venjubundin mæling á skjaldkirtilshormónum hjá sjúklingahópi sem þessum sé óþörf.

Grunnsjúkdómar: Niðurstöður erlendra rannsókna þar sem einstaklingum var fylgt eftir í þrjú til 44 ár gefa sterklega til kynna tengsl og jafnvel orsakasamhengi gáttatifs við ákveðna sjúkdóma (4,5,17). Þessar rannsóknir hafa leitt í ljós að gáttatif kemur oftast fyrst fram eftir að annar hjarta- og æðasjúkdómur er greindur (4,5,17). Háþrýstingur og kransæðasjúkdómur tengjast gáttatifi sterkustu böndunum. Hjartavöðvasjúkdómur og lokusjúkdómur í hjarta eru einnig taldir mikilvægir áhættuþættir fyrir tilurð gáttatifs en þeir eru mun sjaldgæfari en þeir fyrrnefndu. Niðurstöður okkar rannsóknar koma ágætlega heim og saman við niðurstöður þessara rannsókna. Hins vegar var niðurstaða íslenskrar rannsóknar sem náði til einstaklinga á aldrinum 32 til 64 ára að viðvarandi gáttatif hefði ekki marktæk tengsl við kransæðasjúkdóm, háþrýsting eða langvinnan lungnasjúkdóm miðað við samanburðarhóp (2). Í okkar rannsókn var ekki marktækur munur á grunnsjúkdómum sjúklinga með viðvarandi gáttatif og gáttatif í köstum og er það frábrugðið því sem áður hefur verið lýst erlendis (1).

Samantekt: Algengt er að skjaldkirtilspróf séu óeðlileg hjá sjúklingum sem leggjast inn á lyflækningadeild og hafa gáttatif. Breytingar þessar eru að mestu leyti ósértækar og líklega vegna áhrifa bráðra eða langvarandi veikinda svo og lyfja. Raunverulegur sjúkdómur í skjaldkirtli er sjaldgæfur í þessum sjúklingahópi. Venjubundin mæling á skjaldkirtilshormónum hjá þessum hópi sjúklinga er því óþörf. Háþrýstingur, kransæðasjúkdómur og lokusjúkdómur í hjarta eru algengastir grunnsjúkdóma hjá þessum hópi sjúklinga

Þakkir

Höfundar færa læknariturum Sjúkrahúss Akraness bestu þakkir fyrir veitta aðstoð við tiltekt sjúkraskráa.

Heimildir

1. Camm AJ, Obel OA. Epidemiology and mechanism of atrial fibrillation and atrial flutter. Am J Cardiol 1996; 78 (8A): 3-11.

2. Önundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E, Sigfusson N, Hardarson Th. Chronic atrial fibrillation - epidemiologic features and 14 year follow up: a case control study. Eur Heart J 1987; 8: 521-7.

3. Feinberg WM, Blacksher JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1995; 155: 469-73.

4. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation - The Framingham study. N Engl J Med 1982; 306: 1018-22.

5. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FAL, Cuddy TE. The natural history of atrial fibrillation: Incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba follow-up study. Am J Med 1995; 98: 476-84.

6. Fagerberg B, Lindstedt G, Strömblad SO, Darpö B, Nyström E, Sjöström L, et al. Thyrotoxic atrial fibrillation: an underdiagnosed or overdiagnosed condition? Clin Chem 1990; 36/4: 620-7.

7. Fauci AS, Braunwald E, Isselbacer KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, et al. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. New York McGraw-Hill; 1998: 1264-5.

8. Langenberg M, Hellesmons BSP, van Ree JW, Vermeer F, Lodder J, Schouten HJA, et al. Atrial fibrillation in elderly patients: prevalence and comorbidity in general practice. BMJ 1996; 313: 1534.

9. Giladi M, Aderka D, Zeligman-Melatzki L, Finkelstein A, Ayalon D, Levo Y. Is idiopathic atrial fibrillation caused by occult thyrotoxicosis? A study of one hundred consecutive patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol 1991; 30: 309-13.

10. Presti CF, Hart RG. Thyrotoxicosis, atrial fibrillation, and embolism, revisited. Am Heart J 1989; 117: 976-7.

11. Krahn AD, Klein GJ, Kerr CR, Boone J, Sheldon R, Green M, et al. How useful is thyroid function testing in patients with recent onset atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996; 156: 2221-4.

12. Cobler JL, Williams ME, Greenland P. Thyrotoxicosis in institutionalized elderly patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1984; 144: 1758-60.

13. Siebers MJ, Drinka PJ, Vergauwen C. Hyperthyroidism as a cause of atrial fibrillation in long-term care. Arch Intern Med 1992; 152: 2063-4.

14. Laurberg P, Petersen KM, Hreidarson A, Sigfusson N, Iversen E, Knudsen PR. Iodine intake and the pattern of thyroid disorders: a comparative epidemiological study of thyroid abnormalities in the elderly in Iceland and in Jutland, Denmark. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 765-9.

15. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach BA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331: 1249-52.

16. Cavaleri RR. The effects of nonthyroid disease and drugs on thyroid function tests. Medical clinics of North America 1991; 75: 27-39.

17. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP, et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation 1997; 96: 2455-61.