Fræðigrein

doi 10.17992/lbl.2023.11.767

Ágrip

Ellefu mánaða gömul stúlka var send á bráðamóttöku Barnaspítala Hringsins vegna hita og slappleika. Stúlkan var bráðveik við skoðun með sveiflukennda meðvitund. Henni versnaði mjög hratt stuttu eftir komu og reyndist hún vera með heilahimnubólgu af völdum Streptococcus pneumoniae. Frá mars 2022 hafa greinst nokkur tilfelli af heilahimnubólgu af völdum baktería hjá börnum og S. pneumoniae verið algengasti meinvaldur. Sjúkdómsvaldandi hjúpgerðir hafa verið hjúpgerðir sem eru ekki í almennu bóluefni sem hefur verið notað á Íslandi og því tóku heilbrigðisyfirvöld þá ákvörðun vorið 2023 að breyta bólusetningum barna gegn pneumókokkum.

Greinin barst til blaðsins 26. maí 2023, samþykkt til birtingar 13. október 2023.

Inngangur

Pneumókokkar (Streptococcus pneumoniae) eru ein algengasta orsök heilahimnubólgu af völdum baktería.¹ Einkennin geta þróast mjög hratt og valdið lífshættulegu ástandi á skömmum tíma og er því mjög mikilvægt að greina sjúkdóminn hratt og hefja meðferð.

Árið 2011 hófst bólusetning með próteintengdu bóluefni gegn tíu helstu meinvaldandi hjúpgerðum pneumókokka (Synflorix^®, GSK) á Íslandi og ífarandi sýkingum fór fækkandi í kjölfarið.² Á árunum 2017-2021 greindust engin börn á Íslandi með heilahimnubólgu af völdum baktería, en frá mars til desember 2022 greinast sex börn, þar af þrjú með pneumókokka (upplýsingar: sýkla- og veirufræðideild Landspítala). Þau voru öll með pneumókokka-hjúpgerðir sem ekki eru í PHiD-VC (pneumococcal polysaccharide protein D-conjugated vaccine) 10 bóluefninu. Nýgengi heilahimnubólgu af völdum hjúpgerða sem ekki voru í bóluefninu hefur einnig aukist í öðrum löndum Evrópu, sem og í Bandaríkjunum.^3-5 Við lýsum hér tilfelli heilahimnubólgu af völdum pneumókokka hjá tæplega ársgömlu barni.

Tilfelli

Ellefu mánaða gamalli, almennt hraustri stúlku, var vísað á bráðamóttöku Barnaspítala Hringsins frá heilsugæslu vegna slappleika og hita í tvo daga. Stúlkan hafði verið bólusett samkvæmt íslensku bólusetningarskema. Við skoðun var barnið mjög slappt og lá hún á skoðunarbekk með lokuð augu. Húðin var föl en þurr og heit með eðlilega háræðafyllingu. Hún var með hraðan hjartslátt, 170/mín, og hita 39,3°C, en með eðlilega öndunartíðni og súrefnismettun. Stúlkan brást lítið við skoðun og umönnun en var þó öðru hvoru meira vakandi og fylgdist með umhverfi. Vegna gruns um sýklasótt var uppvinnsla hafin. Við blóðprufutöku vakti athygli að hún brást ekkert við stungum. Hún varð mjög slöpp, meðvitund var skert og hún féll í súrefnismettun þegar hún var lögð niður en vaknaði þegar henni var haldið uppréttri. Hún fékk vökvabólus og 100 mg/kg af ceftriaxone í æð. Ákveðið var að framkvæma mænuvökvaástungu en féll hún þá aftur í súrefnismettun sem náðist ekki upp þrátt fyrir súrefni og örvun. Meðvitund var sveiflukennd og stúlkan tók öndunarhlé. Hún þurfti öndunaraðstoð með belg og gjörgæslan var kölluð til. Hún fékk aciclovir 180 mg i æð til að meðhöndla mögulega Herpes simplex-veirusýkingu.

Það vaknaði grunur um krampa þegar hún var með innsnúna ökkla og úlnliði og augu leituðu upp. Hún var því svæfð og barkaþrædd á staðnum. Blóðprufur sýndu hvít blóðkorn 19 x 109/L og voru kleyfkirningar 15 x 109/L, CRP mældist 104 mg/L. Tölvusneiðmynd af höfði sýndi ekki bráðar breytingar. Á gjörgæsludeild var gerð mænuvökvaástunga og þrýstingur mældist mjög hár, um 40 cmH20. Mænuvökvinn var skýjað-ur með hækkun á hvítum blóðkornum 347 x 106/L, þar af voru 80% kleyfkirningar. Einnig var hækkun á próteinum 1045 mg/L (viðmiðunargildi 200-500 mg/L). Blóðsykur mældist 7,8 mmól/L, glúkósagildi í mænuvökva var 3,5 mmól/L, hlutfall 0,44 (eðlilegt hlutfall 0,5-0,8).⁶ Hrað-PCR (FilmArray) úr mænuvökva var jákvætt fyrir Streptococcus pneumoniae sem seinna ræktaðist úr bæði blóði og mænuvökva. Einnig var hún með rhinoveiru í nefkoksstroki. Meðferð var haldið áfram með ceftriaxone 100 mg/kg einu sinni á sólarhring ásamt dexamethasone. Á gjörgæsludeild var stúlkan svæfð i tvo sólarhringa. Segulómun af heila sýndi ekki sjúklegar breytingar. Tveimur dögum eftir innlögn var ástand stúlkunnar batnandi. Hún var tekin af öndunarvél og færð yfir á Barnaspítala Hrings-ins. Í ljós kom að meinvaldurinn var fjöl-ónæmur (ónæmi fyrir þremur sýklalyfjaflokkum) Streptococcus pneumoniae, hjúpgerð 6C.

Stúlkan útskrifaðist frá Barnaspítalanum sex dögum eftir komu og lauk ceftriaxone-meðferð á sjúkrahúsi í hennar heimabæ, samtals tveggja vikna meðferð. Tæplega mánuði eftir útskrift af Barnaspítala Hringsins var hún byrjuð aftur í daggæslu og albata án fylgikvilla sýkingarinnar.

Umræður

Á árunum 1975 til 2011 greindust 47 börn eldri en eins mánaðar á Íslandi með heilahimnubólgu af völdum S. pneumoniae samkvæmt gagnagrunni sýkla- og veirufræðideildar Landspítala, eða 1,6/100.000 börn á ári á meðaltali. Faraldsfræði fyrir árin 1975-2000 var lýst í grein í Læknablaðinu árið 2002.⁷ Við höfum því borið saman nýgengi heilahimnubólgu hjá börnum eins mánaða til átján ára árin 2001-2011 og 2012-2022, sem eru 11 ár fyrir og eftir að bólusetning gegn pneumókokkum varð hluti af barnabólusetningum á Íslandi. Frá 2001-2011 greindust 14 börn, eða 1,6/100.000 börn á meðaltali árlega. Eftir 2011 hafði fjöldi ífarandi sýkinga af völdum pneumókokka farið lækkandi og hafa 7 börn, eða 0,78/100.000 börn, að meðaltali greinst með heilahimnubólgu af völdum pneumókokka á ári frá 2011 til 2022 (mynd 1). 

Mynd 1. Tilfelli heilahimnubólgu af völdum pneumókokka hjá börnum árin 2001-2022, alls 21. Fyrir bólusetningu 14, eftir bólusetningu 7.

Frá 2017 til mars 2022 voru hins vegar engin tilfelli heilahimnubólgu af völdum baktería hjá börnum á Íslandi.

Þetta er athyglisverður árangur, ekki síst þar sem eingöngu börn fædd 2011 og síðar eru bólusett. Einnig þarf að hafa í huga að nýgengi smitsjúkdóma lækkaði almennt i SARS-CoV-2 faraldrinum⁸ og mögulegt að þetta hafi einnig haft áhrif á nýgengi heilahimnubólgu.^9,10 Frá mars 2022 hafa hins vegar sex börn greinst með heilahimnubólga af völdum baktería, þar af þrjú með pneumókokka, allt hjúpgerðir sem ekki eru í bóluefninu. Samtals sjö tilfelli af pneumókokka-heilahimnubólgu hafa greinst síðan 2011 og öll af völdum hjúpgerða sem voru ekki í bóluefninu. Þessar breytingar á Íslandi samræmast þróun sem lýst hefur verið bæði i Evrópulöndum og Bandaríkjunum þar sem bóluefnishjúpgerðum hefur verið nánast útrýmt en aðrar hjúpgerðir hafa komið í staðinn.^3-5 Tíu árum áður en bólusetning hófst voru hjúpgerðir 14, 7F og 23F algengustu meinvaldar og orsökuðu um 64% af öllum tilfellum heilahimnubólgu hjá börnum (sýkla- og veirufræðideild Landspítala). PHiD-CV10 bóluefnið sem notað var á Íslandi innihélt allar þessar þrjár hjúpgerðir og síðan 2011 hefur engum tilfellum af heilahimnubólgu sem orsakast af þessum hjúpgerðum verið lýst á Íslandi. Í staðinn er hjúpgerð 19A, sem ekki er í PHiD-CV10 bóluefninu, orðin algengust með þrjú tilfelli af sjö síðustu tíu árin (mynd 2).

Mynd 2. a: Hjúpgerðir meinvaldandi pneumókokkar sem orsök heilahimnubólgu hjá börnum árin 2001-2011. Fjöldi tilfella 14.- b: Hjúpgerðir meinvaldandi pneumókokkar sem orsök heilahimnubólgu hjá börnum árin 2012- 2022. Fjöldi tilfella 7.

Af hjúpgerðum á mynd 2a eru 14, 7, 23F og 6B í PHiD-CV 10. Af hjúpgerðum á mynd 2b er 19A í 13 gilda bóluefninu (PCV-13) og 19A og 22F í 15 gilda bóluefninu (PCV-15) sem síðan 2023 er í notkun hér á landi. Aðrar hjúpgerðir eru i hvorugu bóluefninu.

Ef blóðsýkingum er bætt við hafa bólusetningarhjúpgerðir orsakað samtals 8% af ífarandi sýkingum hjá börnum síðan 2011 á móti 81% fyrir árið 2011. Af þessum er hjúpgerðin 19A meinvaldur í 36% tilfella.

Orsakavaldar heilahimnubólgu undanfarið hafa, fyrir utan 19A, verið einstök tilfelli af fjórum mismunandi hjúpgerðum, meðal annars eitt tilfelli af 6C. Tíu gilda PHiD-CV (PCV 10) bóluefnið hefur verið notað í almennum barnabólusetningum á Íslandi frá árinu 2011. Bólusett er við þriggja, fimm og 12 mánaða aldur. Einnig er mælt með að fullbólusett barn sem er með aukna áhættu á alvarlegum pneumókokkasýkingum fái pneumókokka-fjölsykrubóluefni (Pneumo23/pneumovax) eftir tveggja ára aldur. PCV-15 inniheldur allar 10 hjúpgerðinar sem eru í PCV-10 (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) auk hjúpgerða 3, 6A, 19A, 22F og 33F. Rannsóknir hafa einnig sýnt fram á krossvirkni á milli hjúpgerða 6A, sem er í PCV-13/PCV-15, og 6C.¹¹ Hjúpgerð 6C er algengasta hjúpgerð sem fannst í nefkoks-sýnum hjá leikskólabörnum á Íslandi árið 2020.¹² Stór hluti stofnanna, 76%, voru með minnkað pensillínnæmi og að auki ónæmir fyrir þremur sýklalyfjaflokkum: erythromycin, clindamycin og tetracycline og flokkast þá sem fjölónæmir.

Ljóst er að próteintengd bóluefni með fleiri hjúpgerðum, eins og PVC15, gefa breiðari vörn en PVC10 og vernda gegn helstu meinvaldandi hjúpgerðum sem hafa valdið ífarandi sýkingum hjá börnum undanfarin ár, þá helst hjúpgerð 19A en mögulega einnig 6C. Þessi bóluefni eru talsvert dýrari en hægt er að færa rök fyrir því að það verði kostnaðarábatasamt.^13,14

Stofninn sem sjúklingurinn reyndist vera með, 6C, var með minnkað pensillínnæmi og að auki var hann fjölónæmur. Fyrir ífarandi sýkingar er lágmarks heftistyrkur (Minimum Inhibitory Concentration, MIC), sem er lægsti styrkur lyfs sem talið er koma í veg fyrir vöxt baktería, settur hærri en í minna alvarlegum sýkingum. Af 25 ífarandi sýkingum á árunum 2012-2022 voru sjö stofnanna með minnkað pensillínnæmi (28%). Árin 2001-2011 voru 13 stofnar af 139 með minnkað pensillínnæmi, eða 9,4%. Þriðjungur ífarandi pneumókokkastofna frá börnum síðastliðinn áratug myndu flokkast sem pensillín-ónæmir ef um væri að ræða heilahimnubólgu. Allir voru þeir hins vegar næmir fyrir ceftriaxone (sýkla- og veirufræðideild Landspítala) sem er ráðlögð reynslumeðferð (empiric therapy) við alvarlegum sýkingum hjá börnum.

Mynd 3. Ífarandi pneumókokkasýkingar hjá börnum árin 2001-2022, alls 139. Fyrir bólusetningu 114, eftir bólusetningu 25.

Hefðum samkvæmt er oft talað um hita, hnakkastífleika og meðvitundarskerðingu sem dæmigerða birtingarmynd heilahimnubólgu. Einnig er einkennum eins og ljósfælni, höfuðverk, uppköstum, syfju, pirringi og ruglástandi lýst sem algengri birtingarmynd. Sjúklingurinn sem sagt er frá í þessari umfjöllun kastaði upp daginn áður en hún kom á bráðamóttöku en ekkert samdægurs. Hún sýndi engin merki um ljósfælni og var ekki metin hnakkastíf. Til að byrja með var erfitt að vekja hana og hún brást lítið við skoðun en gat svo setið í fangi og var að fylgjast með og þannig með nokkuð flöktandi meðvitundarástand. Hún virtist ekki hafa verki né var hún pirruð, heldur mjög róleg. Henni versnaði mjög hratt, og innan nokkurra mínútna fór hún frá því að sitja róleg og vakandi í fangi móður sinnar yfir í meðvitundarskerðingu og fékk flog stuttu seinna. Líklegt er að seinkun á greiningu og meðferð hefði haft í för með sér verri útkomu en raunin varð.

Undanfarin ár hefur verið langt á milli tilfella heilahimnubólgu hjá börnum á Íslandi, sem veldur því að reynsla heilbrigðisstarfsmanna til að greina og sinna þessum sjúkdómi verður minni. Við viljum ítreka að þrátt fyrir árangursríka bólusetningu er sjúkdómurinn ekki horfinn og nýgengi heilahimnubólgu hefur óumdeilanlega aukist frá byrjun 2022. Því er mikilvægt þegar barn er með hita og breytingu á meðvitund, að hafa heilahimnubólgu með á listanum yfir mismunagreiningar sem þarf að útiloka

 

Heimildir

 

1. Snaebjarnardottir K, Erlendsdottir H, Reynisson IK, et al Bacterial meningitis in children in Iceland, 1975-2010: a nationwide epidemiological study. Scand J Infect Dis 2013; 45: 819-24. https://doi.org/10.3109/00365548.2013.817680 PMid:23968225

2. Eyþórsson E, Ásgeirsdóttir TL, Erlendsdóttir H, et al. The impact and cost effectiveness of introducing the 10-valent penumococcal conjucgate vaccine into the paediatric immunisation program in Iceland - A population-based time series analysis. PLoS One 2021; 16: e0249497. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249497 PMid:33831049 PMCid:PMC8031404

3. Koelman DLH, Brouwer MC, Van de Beek D. Resurgence of pneumococcal meningitis in Europe and Northern America. Clin Microbiol Infect 2020; 26: 133-266. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.04.032 PMid:31100424

4. Mukerji R, Briles DE. New strategy is needed to prevent pneumococcal meningitis. Pediatr Infect Dis J 2020; 39: 298-304. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002581 PMid:32032170 PMCid:PMC7182241

5. Hanquet G, Krizova P, Dalby T, et al. Serotype replacement after introduction of 10-valent and 13-valent pneumococcal conjugate vaccines in 10 Countries, Europe. Center for Disease Control and Prevention. Emerg Infect Dis 2022; 28: 127-38. https://doi.org/10.3201/eid2801.210734 PMid:34932457 PMCid:PMC8714201

6. Leen WG, Willemsen MA, Wevers RA, et at. Cerebrospinal fluid glucose and lactate: age-spesific reference values and implication for clinical practice. PLoS One 2012; 7: e42745. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042745 PMid:22880096 PMCid:PMC3412827

7. Jóhannsdóttir IM, Guðnason, Lúðvígsson P, et al. Heilahimnubólga af völdum baktería hjá eins mánaðar til 16 ára gömlum börnum á þremum barnadeildum á Íslandi. Læknablaðið 2002; 88; 391-7.

8. Halldórsdóttir AM, Hall HA, Eiríksdóttir VH. Fækkun smitsjúkdóma og minni sýklalyfjanotkun árið 2020. Áhrif COVID-19 faraldurs? Talnabrunnur, Embætti landlæknis 2021; 15: 1.

9. Brueggemann AB, Janssen van Rensburg MJ, Shaw D, et at. Changes in the incidence of invasive disease due to Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Neisseria meningitidis during the COVID-19 pandemic in 26 countries and territories in the Invasive Respiratory Infection Surveillance Initiative: a prospective analysis of surveillance data. Lancet Dig Health 2021: e360-e370.

10. Völk S, Pfirrmann M, Koedel U, et al. Decline in then umber of patients with meningitis in german hospitals during the COVID-19 pandemics. J Neurol 2022; 259: 3389-99. https://doi.org/10.1007/s00415-022-11034-w PMid:35316388 PMCid:PMC8938731

11. Cooper D, Yu X, Sidhu M, et al. The 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV-13) elicits cross-functional opson ophagocytic killing responses in humans to Streptococcus pneumoniae serotypes 6C and 7A. Vaccine 2011; 29: 7207-11. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.06.056 PMid:21689707 PMCid:PMC3170457

12. Sigurðarson E, Erlendsdóttir H, Kristinsson KG, et al. Pneumókokkar í nefkoki leikskólabarna 2016-2020. Sýklalyfjanæmi og hjúpgerðir. BS-ritgerð við læknadeild HÍ. skemman.is/handle/1946/35748 - október 2023.

13. Klok RG, Lindkvist RM, Ekelund M, et al. Cost-effectiveness of a 10-versus 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in Denmark and Sweden. Clin Therapaut 2013; A1-A6: 101-98. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.12.006 PMid:23312274

14. Pugh S, Wassermann M, Moffat tM, et at. Estimating the Impact of Switching from a Lower to Higher Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Colombia, Finland, and The Netherlands: A Cost-Effectiveness Analysis. Infect Dis Ther 2020; 9: 305-24. https://doi.org/10.1007/s40121-020-00287-5 PMid:32096144 PMCid:PMC7237584