Fræðigrein

doi 10.17992/lbl.2020.11.606

Höfundar fengu samþykki sjúklinganna fyrir þessari umfjöllun og birtingu.

Ágrip

 

Lifrarbólga E er veirusjúkdómur sem berst yfirleitt með menguðu vatni og gengur oftast yfir án sértækra inngripa. Hann er algengur á Indlandi og hefur valdið faröldrum, til að mynda í Asíu, Afríku og Mexíkó, en er sjaldséður á Íslandi. Hér er lýst tveimur tilfellum lifrarbólgu E sem greindust á Íslandi á síðasta ári.

Greinin barst til blaðsins 29. september 2020, samþykkt til birtingar 19. október 2020.

Inngangur

Lifrarbólga E er smitsjúkdómur sem orsakaður er af lifrarbólguveiru E, einþátta RNA-veiru sem oftast veldur skammvinnum sjúkdómi sem gengur yfir án sértækra inngripa. Algengast er að sýkingin berist í saur frá sýktum einstaklingi og dreifist með menguðu vatni á svipaðan hátt og lifrarbólga A. Einnig getur veiran smitast frá dýrum, og einstaka tilfellum af smitum með blóðgjöf og frá móður til fósturs hefur verið lýst.^1-3

Lifrarbólguveira E (HEV) var fyrst uppgötvuð árið 1983 þegar hafin var leit að orsakavaldi lifrarbólgufaraldurs hjá sovéskum hermönnum í Afganistan.⁴ Síðan hafa uppgötvast nokkrar mismunandi arfgerðir veirunnar sem valdið geta lifrarbólgu í mönnum, HEV1, HEV2, HEV3 og HEV4.⁵ HEV1 og HEV2 berast einkum með saur-munnsmiti í menguðu vatni þar sem hreinlæti er ábótavant, svo sem í mörgum löndum Afríku og Asíu. Þar geta þær valdið bæði afmörkuðum tilfellum og einnig faröldrum.^1,5 HEV3 og HEV4 greindust fyrst í svínum en brátt kom í ljós að þær gátu einnig borist í menn, og þar eru svínabændur í aukinni áhættu. Þessar arfgerðir eru mun dreifðari og hafa greinst meðal annars í Evrópu, Norður- og Suður-Ameríku, Asíu og Afríku. Í þróuðum ríkjum valda þær oftast stökum einkennalitlum tilfellum sem talin eru dreifast með dýraafurðum í menn.^1,3,6

Lifrarbólga E er mjög algeng orsök bráðrar lifrarbólgu á heimsvísu.^1,3,6 Meðgöngutími veirunnar er um 3-8 vikur.¹ Algeng einkenni eru hiti, ógleði, uppköst, kviðverkir, kláði, gula, dökkt þvag, ljósar hægðir og væg lifrarstækkun með lifrareymslum en einnig geta vissir stofnar HEV valdið tauga- og/eða vöðvaeinkennum.^1,2 Sýkingin er oftast skammvinn en getur orðið langvinn í ónæmisbældum einstaklingum. Lifrarbólga E leiðir sjaldan til lifrarbilunar en dánartíðnin er þó talin vera um 3-4% í almennu þýði og mun hærri hjá þunguðum konum, eða um 20%, en orsök þess er ekki að fullu ljós. Sýkingin getur einnig borist frá móður til barns og valdið fósturskaða og fósturláti auk þess sem rannsóknir benda til þess að veiran geti borist í brjóstamjólk.^1,3,4,7 Sýking er oftast greind með mótefnamælingum IgG og IgM í blóði, en sumar rannsóknarstofur leita að veiru-RNA (HEV RNA) í blóði eða hægðum. Næmi prófanna er mjög misgott sem gerir erfiðara fyrir að greina sjúkdóminn og er hann talinn vera mjög vangreindur.^3,8 Hann gengur yfirleitt yfir án inngripa eða sértækrar meðferðar en gæta þarf sérstakrar varúðar með þungaðar konur og ónæmisbælda einstaklinga.^1,3 Sjúkdómurinn er talinn vera jafnvel fátíðari á Íslandi en í nágrannalöndum okkar.⁸

Samkvæmt upplýsingum úr tölulegum gögnum frá sýkla- og veirufræðideild Landspítala fyrir árið 2019 greindist aðeins einn sjúklingur með bráða lifrarbólgu E á Íslandi, Argentínumaður sem kom hingað til lands frá Indlandi.

Hér verður lýst tveimur tilfellum sem greindust hér á landi á síðasta ári.

 

Tilfelli 1

72 ára karlmaður leitaði á heilsugæslu vegna verkja í utanverðum mjöðmum með leiðni niður í kálfa. Hann var með eymsli í vöðvum þjóa, aftan á lærum og kálfum. Hann var ekki með einkenni frá kviði og var ekki veikindalegur. Læknir hans á heilsugæslu sendi hann í blóðprufu sem sýndi verulega hækkun á ALT og GGT (tafla I). Haft var samband við göngudeild meltingarlækninga og beðið um frekari uppvinnslu. Hann fór því aftur í blóðprufu á Landspítala síðar sama dag, sem sýndi stórvægilega hækkun á lifrargildum. Sýni voru einnig send í veiru- og ónæmisrannsóknir.

Maðurinn kom til viðtals og læknisskoðunar á göngudeild meltingarlækninga degi síðar. Enn voru helstu einkenni verkir og eymsli í vöðvum mjaðma sem leiddu niður eftir aftanverðum lærum í kálfa. Lýsti hann einnig nætursvita en hafði mælt sig og var hitalaus. Þvag sagði hann hafa verið nokkuð dökkt í þrjá daga. Einu lyf sem hann hafði tekið nýlega voru acetýlsalicýlsýra daglega, ætihvönn daglega (hafði hætt inntöku þremur dögum fyrir komu) og parasetamól 1g í þrjú skipti. Maðurinn neytti áfengis í hófi. Við skoðun var hann hitalaus og með væga gulu í augnhvítum en ekki fundust önnur teikn lifrarsjúkdóms. Hann hafði farið til Danmerkur rétt fyrir upphaf einkenna, til Þýskalands tveimur mánuðum fyrr og til Spánar þremur mánuðum fyrir upphaf einkenna.

Ómskoðun á lifur, gallvegum og brisi sýndi ekkert afbrigðilegt. Veiruleit að HIV, lifrarbólgu A, B, og C sem og Epstein Barr (EBV) og Cytomegaloveiru (CMV) reyndist neikvæð á degi þrjú. Ónæmisprufur sýndu vægt hækkað ANA en neikvætt AMA og SMA. Vegna mikilla vöðvaverkja fékk hann lyfseðil fyrir tramadóli sem honum fannst ekki gagnast og síðar gabapentíni um skamma hríð sem dró úr verkjunum.

Afráðið var að taka lifrarsýni og sent var blóðsýni í leit að lifrarbólgu E til rannsóknarstofu í Þýskalandi. Meinafræðisýnið frá lifrinni sýndi bráða lifrarbólgu. Lifrarvefurinn var eðlilega uppbyggður en með áberandi bólgufrumuíferð innan um lifrarfrumuvefinn og nokkuð áberandi lifrarfrumudauða (mynd 1).

Það sáust áberandi útþandar og hrörnaðar lifrarfrumur og á portal-svæðum var íferð eitilfrumna og kleyfkyrndra bólgufrumna nokkuð áberandi (mynd 2). Samfall sást í lifrarvef vegna dreps á lifrarfrumum. Járnlitun var neikvæð og bandvefur var ekki aukinn. Þannig var um að ræða bráða lifrarbólgu, sem var ekki sértæk með tilliti til orsakar en myndi geta samrýmst bráðri lyfja- eða eiturefnaorsakaðri lifrarbólgu, sem og veiru- eða mögulega sjálfsofnæmislifrarbólgu.

Framgangi sjúkdómsins var fylgt eftir með blóðprufum. Á 16. degi barst niðurstaða blóðrannsóknar sem sýndi mikið magn HEV RNA, en ekki reyndist unnt að leita að IgG- og IgM-mótefnum þar sem blóðmagnið í sýninu var of lítið. Einkenni og gangur lifrargildishækkana renndu frekari stoðum undir greininguna. Sjúklingurinn kann að hafa smitast af lifrarbólgu E á tyrkneskum veitingastað í Þýskalandi (Berlín) tveimur mánuðum fyrr, þó það sé með öllu ósannað. Sjúklingurinn náði sér að fullu án frekari inngripa og lifrarprufur voru orðnar eðlilegar eftir 7 vikur.

Tilfelli 2

53 ára karlmaður leitaði á heilsugæslu með væga gulu. Hann hafði undanfarna viku haft verki í hægri neðri fjórðungi kviðar með leiðni í hægra eista, og var með hitaslæðing við upphaf einkenna. Þvag var dökkt og lýsti hann kláða í húð, vöðvaverkjum og flökurleika án uppkasta. Tekin voru lifrarpróf sem reyndust hækkuð og var hann því sendur á bráðamóttöku. Hann var hitalaus við komu þangað og ekkert afbrigðilegt fannst við skoðun. Lifur var eðlileg við ómun. Teknar voru lifrarprufur sem sýndu hækkuð gildi, einkum á ALT og bilirúbíni (tafla II).

Maðurinn hafði hætt að drekka áfengi fyrir mörgum árum. Hann hafði ferðast til Berlínar 6 vikum fyrir upphaf einkenna en einnig til Lettlands og London viku fyrir komu, rétt eftir að einkenni hófust. Hann var nýlega byrjaður á lyfinu finasteride við hárlosi og tók töluvert af fæðubótarefnum (Saga pro, Saga memo, Saw-palmetto, Milk Thistle) en hætti töku þeirra þegar hann varð veikur. Send voru blóðsýni í veiruleit og fenginn tími á göngudeild meltingarlækninga til frekari uppvinnslu.

Sjúklingur kom á göngudeild meltingarlækninga á þriðja degi og var þá farið að líða betur. Hann var með væga gulu í augnhvítum. Mótefni gegn lifrarbólgu A, B, C, auk EBV og CMV samrýmdust fyrri sýkingu með EBV og CMV. Niðurstöður ónæmisrannsókna á ANA, SMA, AMA og transglútamínasa IgA reyndust neikvæðar. Grunur vaknaði um lyfjaorsakaða lifrarbólgu, einkum með tilliti til inntöku fæðubótarefna og nýlega hafinnar lyfjameðferðar með finasteride. Sýni voru send utan til að útiloka lifrarbólgu E, en um tveimur vikum síðar barst jákvætt svar fyrir HEV IgG og IgM. Afráðið var að senda sýni einnig í PCR til Þýskalands og viku síðar barst jákvætt svar fyrir HEV RNA. Þar sem öll þrjú próf voru jákvæð, þótti greiningin staðfest. Ekki var ljóst hvernig sjúklingurinn smitaðist af lifrarbólgu E en leiddar voru líkur að því að hann hefði fengið sjúkdóminn erlendis og passar tímasetning ferðar hans til Berlínar við meðgöngutíma veirunnar. Sjúklingur náði sér að fullu af einkennum sínum án frekari inngripa. Á 22. degi var hann þó enn með væga hækkun á lifrargildum og bauðst að halda áfram eftirliti en þáði það ekki.

Umræða

Þrátt fyrir að lifrarbólguveira E sé algeng á heimsvísu er hún líklega mjög sjaldgæf orsök bráðrar lifrarbólgu á Íslandi. Samkvæmt tölum frá rannsóknarstofu í sýkla- og veirufræði hafa 28 sýni verið send í leit að lifrarbólgu E á síðustu 5 árum og einungis greinst þrjú tilfelli bráðrar lifrarbólgu E.Af þessum þremur tilfellum voru tvö í íslenskum ríkisborgurum og eru þeim gerð skil í þessari grein.

Ekki er ljóst hvert algengi einkennalítillar lifrarbólgu E er hér á landi. Gerð var íslensk rannsókn árið 2018 á algengi mótefna við lifrarbólgu E í 291 einstaklingi. Var hópnum skipt í almennt þýði (n=195), svínabændur (n=21) og fólk sem talið var vera með lyfjaorsakaða lifrarbólgu (Drug-Induced Liver Injury, DILI) (n=75). Samtals greindust 6 með mótefni fyrir lifrarbólgu E, þar af þrír úr almenna þýðinu (1,5%) og þrír úr DILI-hópnum (4%). Fimm af þeim 6 sem greindust með ummerki um fyrri sýkingu af sjúkdómnum voru innflytjendur eða höfðu dvalið langdvölum erlendis.⁸ Rannsóknin sýndi að algengi mótefna við lifrarbólgu E var mjög lágt í almennu íslensku þýði samanborið við nágrannalönd okkar og að líklegt sé að flestir hafi smitast erlendis.

Birtingarmynd lifrarbólgu E getur verið misjöfn og er talið að oft valdi smit litlum sem engum einkennum en hvort tveggja leiðir til þess að sjúkdómurinn er að öllum líkindum mjög vangreindur.^3,8,10

Birtingarmynd tilfellis 1 sem er til umræðu hér er um margt óvenjuleg. Fyrir það fyrsta voru engin sértæk teikn sem bentu til lifrarsjúkdóms eða annars sjúkdóms í kviðarholi. Sjúklingurinn var ekki með gulu við upphaf einkenna en þróaði hana með sér á næstu tveimur vikum. Hann hafði enga verki í kvið og fann ekki fyrir velgju, ógleði og breytingu á hægðum eða kláða og eymslum yfir lifur. Við komu kvartaði hann mest um vöðvaverk sem var svo slæmur að hann þurfti verkjastillingu með ópíötum, sem hann svaraði þó ekki, og taugavirkum verkjalyfjum.

Birtingarmyndin á tilfelli 2 var dæmigerðari fyrir lifrarsjúkdóm með gulu: ljósar hægðir, dökkt þvag og kláði, en einnig kvartaði sjúklingurinn yfir verkjum í vöðvum með verki í nára sem leituðu niður í annað eistað. Vöðvaverkir eru sjaldan taldir upp sem hluti af einkennamynd lifrarbólgu, en nýlegar rannsóknir benda til þess að vöðvaverkir fylgi lifrarbólgu E í allt að 20% tilfella og að önnur taugavandamál séu einnig nokkuð algeng, svo sem taugaorsökuð vöðvarýrnun og Guillain Barré.⁹

Mikilvægt er að greina lifarbólgu E þar sem helsta mismunagreiningin þegar önnur próf reynast neikvæð er lyfjaorsökuð lifrarbólga (DILI). Lyfjaorsökuð lifrarbólga er nokkuð algeng orsök bráðs lifrarskaða,¹⁰ en skortur á sértækum teiknum og lífvísum gerir greininguna erfiða og því er mikilvægt að útiloka aðrar mögulegar orsakir, einkum þar sem slík greining getur leitt til óþarfra breytinga á lyfjameðferð. Lengi vel var talið nægja að leita að lifrarbólgu A, B og C til að útiloka veirusjúkdóm sem orsök lifrarskaða áður en greining á DILI var gerð. Undanfarin ár hefur hins vegar orðið vitundarvakning um algengi lifrarbólgu E í vestrænum löndum og ýmsar rannsóknir hafa sýnt að algengi sjúkdómsins er meira en áður var talið.¹¹ Árið 2011 var gerð bandarísk rannsókn á algengi lifrarbólgu meðal sjúklinga sem taldir voru vera með DILI. Tekin voru blóðsýni úr 318 sjúklingum og leitað að IgG og IgM gegn lifrarbólgu E. Í ljós kom að um 3% tilfella sem álitin voru með DILI sýndu merki um virka sýkingu með lifrarbólgu E.¹²

Víða í vestrænum löndum fer nýgengi landlægrar lifrarbólgu E vaxandi og hefur það ýtt undir ákall um að leit að lifrarbólgu E sé gerð að grunnsstaðli við uppvinnslu á DILI. Spyrja má hvort slík stöðlun sé nauðsynleg fyrir lönd eins og Ísland þar sem sjúkdómurinn virðist ekki landlægur eða hvort réttara sé að gera veiruleit að lifrarbólgu E eingöngu í sérvöldum tilfellum. Einnig ber að hafa í huga að á svæðum þar sem sjúkdómurinn er fágætur er mikilvægt að auka sértæki greiningar með ítarlegri staðfestingu, til dæmis með því að mæla bæði mótefni og HEV RNA.^8,13 Þótt sjúkdómurinn sé fátíður hér á landi er mikilvægt að muna eftir honum þegar upp koma tilfelli bráðrar lifrarbólgu sem ekki má rekja til annarra veiru- eða ónæmissjúkdóma.

Heimildir

 

1. Hoofnagle JH, Nelson KE, Purcell RH. Hepatitis E. N Engl J Med 2012; 367: 1237-44. https://doi.org/10.1056/NEJMra1204512 PMid:23013075

2. Emerson SU, Purcell RH. Hepatitis E virus. Rev Med Virol 2003; 13: 145-54. https://doi.org/10.1002/rmv.384 PMid:12740830

3. Purcell RH, Emerson SU. Hepatitis E: An emerging awareness of an old disease. J Hepatol 2008; 48: 494-503. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2007.12.008 PMid:18192058

4. Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya, SS et al. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology 1983; 20: 23-31. https://doi.org/10.1159/000149370 PMid:6409836

5. Lu L, Li C, Hagedorn C. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis. Rev Med Virol 2006; 16: 5-36. https://doi.org/10.1002/rmv.482 PMid:16175650

6. Kamar N, Dalton H, Abravanel F, et al. Hepatitis E Virus Infection. Clin Microbiol Rev 2014; 27: 116-38. https://doi.org/10.1128/CMR.00057-13 PMid:24396139 PMCid:PMC3910910

7. Chibber RM, Usmani MA, Al-Sibai MH. Should HEV infected mothers breast feed? Arch Gynecol Obstet 2004; 270: 15-20. https://doi.org/10.1007/s00404-002-0466-5 PMid:12698262

8. Löve A, Björnsdóttir Þ, Ólafsson S, et al. Low prevalence of hepatitis E in Iceland: a

seroepidemiological study. Scand J Gastroenterol 2018; 53: 293-6. https://doi.org/10.1080/00365521.2017.1420218 PMid:29310474

9. Ripellino P, Pasi E, Melli G, et al. Neurologic complications of acute hepatitis E virus infection. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2019; 7: 1-10. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000643 PMid:31806684 PMCid:PMC6935854

10. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, et al. Incidence, Presentation and Outcomes in Patients with Drug-Induced Liver Injury in the General Population of Iceland. Gastroenterology 2013; 144: 1419-25. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.02.006 PMid:23419359

11. Hartl J, Otto B, Madden RG, et al. Hepatitis E Seroprevalence in Europe: A Meta-Analysis. Viruses 2016; 8: 211-24. https://doi.org/10.3390/v8080211 PMid:27509518 PMCid:PMC4997573

12. Davern TJ, Chalasani N, Fontana RJ, et al. Acute hepatitis E infection accounts for some cases of suspected drug-induced liver injury. Gastroenterology 2011; 141: 1665-72. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.07.051 PMid:21855518 PMCid:PMC3654540

13. Lee W, Bjornsson E, Olafsson S, et al. Hepatitis E Masquerading as Drug-Induced Liver Injury. Hepatology 2012; 56: 2420-3. https://doi.org/10.1002/hep.26158 PMid:23175167