Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2019.12.260

ÁGRIP

 

INNGANGUR
Nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi fóstra og nýbura á Íslandi 1992-2016 var skoðað, ásamt tímasetningu greiningar, búsetu mæðra, tíðni þekktra áhættuþátta og afdrifum fóstra/barna.

EFNIVIÐUR OG AÐFERÐIR
Rannsóknin var afturskyggn. Rannsóknarþýðið samanstóð af öllum fóstrum og nýburum sem greindust með meðfædda missmíð í miðtaugakerfi á rannsóknartímabilinu og mæðrum þeirra. Upplýsingar fengust úr Fæðingaskrá Embættis landlæknis og sjúkraskrám mæðra og barna. Við gagnaúrvinnslu var notuð lýsandi tölfræði og ályktunartölfræði.

NIÐURSTÖÐUR
Á rannsóknartímabilinu greindust árlega 3-12 tilfelli af meðfæddri missmíð í miðtaugakerfi. Árlegt nýgengi var skoðað og 5 ára tímabil borin saman. Nýgengi var á bilinu 1,4-2,4/1000 nýburar, hæst árin 2012-2016. Tæplega 90% tilfellanna greindust á fósturskeiði og af þeim enduðu 80% með meðgöngurofi. Greiningarhlutfall á fósturskeiði var marktækt hærra hjá mæðrum á höfuðborgarsvæðinu en annars staðar á landinu (94 á móti 80%; p=0,006). Meðalmeðgöngulengd við greiningu heilaleysis var 19,3 vikur 1992-1996 en 11,6 vikur 2012-2016 (p=0,006). Tíðni þekktra áhættuþátta meðal mæðra var lág, fyrir utan offitu mæðra á tímabilinu 2012-2016 (23%). Af 57 lifandi fæddum börnum voru 37 (65%) enn á lífi þegar rannsóknin fór fram.

ÁLYKTUN
Nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi var stöðugt og áhættuþættir sjaldnast þekktir. Um 90% tilfella greindust á fósturskeiði og heilaleysi greindist marktækt fyrr við lok rannsóknartímabilsins samanborið við upphaf þess. Það má skýra með tilkomu almennrar fósturskimunar við 11-14 vikur frá árinu 2003 auk bættrar þjálfunar heilbrigðisstarfsfólks og betri tækjabúnaðar. Munur á greiningarhlutfalli á fósturskeiði milli landshluta getur skýrst af færri ómskoðunum í minni heilbrigðisumdæmum sem hefur áhrif á sérhæfingu við greiningu fósturfrávika.

Barst til blaðsins 4. maí 2019, samþykkt til birtingar 15. október 2019.

 

Inngangur

Miðtaugakerfi manna þroskast hratt á fósturskeiði og þróast síðan áfram eftir fæðingu og alveg fram á fullorðinsár. Röskun á þroskanum snemma á fósturskeiði getur valdið meðfæddum missmíðum í miðtaugakerfi eins og klofnum hrygg (spina bifida), vatnshöfði (hydrocephalus), samhvelun (holoprosencephaly), heilahaulum (encephaloceles) og heilaleysi (anencephaly). Tímasetning og eðli röskunarinnar ræður útkomunni en afleiðingar geta verið skerðing á vitsmunalegri getu, flogaveiki, skerðing á hreyfi- og skyngetu og fleira.¹ Þekktir áhættuþættir meðal mæðra eru meðal annars offita, sykursýki, fólínsýruskortur og ýmis lyf, svo sem flogaveikilyf, en meðfædd missmíð í miðtaugakerfi getur einnig verið afleiðing litninga- og/eða erfðafrávika.^2-4 Stóran hluta tilfella má greina með ómskoðun á meðgöngu. Á Íslandi stendur verðandi foreldrum til boða ómskoðun við 11-14 og 20 vikna meðgöngu þar sem útlit fósturs og líkamsbygging er metin. Ef frávik greinast er boðin frekari rannsókn með ástungu á fylgju eða legvatni til að meta fjölda og gerð litninga (karyotyping) fósturs og á seinni árum hefur bæst við örflögugreining.^5,6

Meðfædd missmíð í miðtaugakerfi er með algengustu alvarlegu meðfæddu röskunum sem greinast í heiminum.⁷ Rannsókn á nýgengi þeirra og greiningu meðal fóstra og nýbura á Íslandi á árunum 1972-1991 sýndi mikinn mun á nýgengi á milli ára og 5 ára tímabila en hæst var nýgengið á tímabilinu 1987-1991, 2,22 tilfelli fyrir hverjar 1000 fæðingar.⁸

Tilgangur rannsóknarinnar var að meta nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi á árunum 1992-2016 og bera saman við rannsóknartímabilið 1972-1991. Miklar framfarir hafa átt sér stað í fósturgreiningu og umönnun veikra nýbura frá síðasta rannsóknartímabili og því er áhugavert að skoða hvort breytingar hafi orðið á meðgöngulengd við greiningu og afdrifum fóstra/barna sem greinast með missmíð í miðtaugakerfi.

 

Efniviður og aðferðir

Upplýsingar um fóstur og börn sem greindust með meðfædda missmíð í miðtaugakerfi á árunum 1992-2016 á Íslandi og mæður þeirra fengust úr sjúkraskrám Landspítala og gögnum frá Fæðingaskrá Embættis landlæknis (samkvæmt ICD-10 greiningum Q00-Q07.9, O35.0, O35.8, O35.9). Alls fundust 291 tilfelli, 85 voru útilokuð frá rannsókninni þar sem í ljós kom að ekki var um eiginlega meðfædda missmíð í miðtaugakerfi að ræða og eftir stóðu því 206 tilfelli sem voru rannsökuð nánar.

Fyrir hvert tilfelli var skráð tegund missmíðar, hvort greining var gerð fyrir eða eftir fæðingu og meðgöngulengd í dögum við greiningu (samkvæmt ómskoðun við 12 eða 20 vikur) ef missmíðin greindist á fósturskeiði. Einnig var skráð heilbrigðisumdæmi miðað við heimilisfang móður, ár sem missmíð greindist og afdrif þungunar, það er hvort framkvæmt var meðgöngurof eða sjálfkrafa fósturlát varð og við fæðingu var skráð hvort barnið fæddist lifandi eða andvana. Meðfæddum missmíðum í miðtaugakerfi var skipt í 7 flokka; vatnshöfuð án klofins hryggjar, klofinn hrygg með og án vatnshöfuðs, heilahaul, samhvelun, heilaleysi og aðrar missmíðar (meðal annars höfuðsmæð (microcephaly), meðfædd vöntun á heilahvelatengslum (agenesis of the corpus callosum), Dandy-Walker missmíð, blöðrur í miðtaugakerfi og fleira.

Upplýsingar sem skráðar voru um móður voru aldur við greiningu, þjóðerni, hvort móðir var flogaveik, með sykursýki, offitu eða aðrar sjúkdómsgreiningar og hvort móðir tók flogaveikilyf, sykursýkislyf eða önnur lyf á meðgöngu. Upplýsingum um reykingar, inntöku fólínsýru á meðgöngu og aðgerðir á görn var einnig safnað. Hæð og þyngd við fyrstu mæðraskoðun var skráð, líkamsþyngdarstuðull (LÞS) reiknaður og skipt í fjóra flokka; undir kjörþyngd (LÞS<18,5), kjörþyngd (LÞS 18,5-24,9), ofþyngd (LÞS 25,0-29,9) og offitu (LÞS≥30).

Upplýsingar sem skráðar voru um fóstur eða barn voru hvort gerð hafi verið litningarannsókn eða örflögugreining frá fóstri, fylgju eða barni og hvort útkomur úr slíkum greiningum sýndu frávik eða ekki. Niðurstaða úr vefjarannsókn fósturs var skráð ef hún lá fyrir eftir sjálfkrafa fósturlát eða meðgöngurof. Skráð var hvort fæðing var fullburða (≥37 vikur) eða fyrirburafæðing, fæðingarmáti, fæðingarþyngd, innlagnir á nýburagjörgæsludeild og aðgerðir vegna meðfæddrar missmíðar í miðtaugakerfi á fyrsta ári eftir fæðingu. Skráð var hvort barnið var á lífi þegar rannsóknin var gerð (miðað við 30. apríl 2018).

Allar upplýsingar voru skráðar í Microsoft Excel skjöl, eitt fyrir tilfelli greind á fósturskeiði og annað fyrir tilfelli greind eftir fæðingu. Að lokinni gagnasöfnun voru gögnin lesin inn í tölfræðiforritið R en tölfræðiúrvinnsla fór fram í R og Microsoft Excel. Rannsóknartímabilinu var skipt í 5 tímabil sem hvert var 5 ár og var lýsandi tölfræði beitt til að meta nýgengi missmíða eftir tímabilum og tíðni ákveðinna breyta. Heildarnýgengi og nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi meðal nýbura voru reiknuð út frá fjölda fæddra barna á hverju ári eða tímabili, eftir því hvað við átti. Notuð voru t-próf og tölfræðipróf sem byggir á kí-kvaðrat prófi þegar meðaltöl og hlutföll voru borin saman. Miðað var við að niðurstöður væru marktækar ef p-gildi var <0,05. Leyfi fyrir rannsókninni fengust frá Vísindasiðanefnd (VSN 17-240), framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala og Embætti landlæknis vegna aðgangs að Fæðingarskrá.

 

Niðurstöður

Nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi á Íslandi 1992-2016

Á tímabilinu 1992-2016 fæddist samkvæmt gögnum frá Fæðingaskrá 109.901 barn á Íslandi og 206 missmíðar greindust í miðtaugakerfi, 184 á fósturskeiði og 22 eftir fæðingu. Samanlagt heildarnýgengi var því 1,9/1000 nýbura en nýgengi meðal nýbura eingöngu var 0,5/1000 nýbura. Heildarnýgengi og nýgengi meðal nýbura voru breytileg milli ára og 5 ára tímabila en engin ákveðin mynstur hækkunar eða lækkunar sáust ( tafla I ). Heildarnýgengi var hæst 2,4/1000 nýbura á tímabilinu 2012-2016 en nýgengi meðal nýbura var aftur á móti hæst á tímabilinu 1992-1996 eða 0,8/1000 nýbura.

Tegundir meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi

Algengasta missmíðin sem greindist var klofinn hryggur með og án vatnshöfuðs (n=53, þar af 12 án vatnshöfuðs). Vatnshöfuð án klofins hryggjar (n=49), heilaleysi (n=34) og aðrar missmíðar (n=47) voru einnig algengar. Heilahaull (n=13) og samhvelun (n=10) greindust sjaldnar.

Tímasetning greiningar

Mikill meirihluti tillfella, eða 89% (n=184), greindist á fósturskeiði. Greiningarhlutfallið var hæst 100% fyrir samhvelun og heilaleysi en lægst 72% fyrir aðrar missmíðar. Missmíðar sem greindust á fósturskeiði greindust í 92% tilvika (n=169) fyrir 22 vikna meðgöngu. Heilahaular og samhvelun greindust í öllum tilvikum fyrir 22 vikna meðgöngu en hlutfallið var lægst fyrir klofinn hrygg án vatnshöfuðs þar sem 78% tilfella greindust fyrir 22 vikna meðgöngu ( tafla II ). Við heilaleysi styttist meðallengd meðgöngu við greiningu marktækt milli tímabilanna 1992-1996 og 2012-2016 (p=0,006) en hún var 19,3 vikur 1992-1996 en 11,6 vikur 2012-2016. Meðallengd meðgöngu við greiningu hélst stöðug á rannsóknartímabilinu fyrir flesta aðra flokka missmíða ( tafla III ).

Greining eftir heilbrigðisumdæmum

Greiningarhlutfall á fósturskeiði var metið fyrir höfuðborgarsvæðið annars vegar og samanlögð heilbrigðisumdæmi utan höfuðborgarsvæðisins hins vegar. Hlutfallið var marktækt hærra á höfuðborgarsvæðinu þar sem 94% tilfella greindust á fósturskeiði samanborið við 80% tilfella utan höfuðborgarsvæðisins (p=0,006).

Áhættuþættir mæðra

Tíðni offitu, sykursýki, flogaveiki og notkunar flogaveikilyfja á meðgöngu, skorts á inntöku fólínsýru og aðgerða á görn var metin meðal mæðra. Hlutföll mæðra sem voru undir kjörþyngd, í kjörþyngd og yfir kjörþyngd héldust stöðug á milli 5 ára tímabila en hlutfallslega fleiri mæður voru með offitu á tímabilinu 2012-2016 miðað við tímabilin á undan, eða 23%. Upplýsingar um líkamsþyngdarstuðul vantaði fyrir 24% mæðra (n=49).

Hlutfall mæðra með sykursýki við upphaf meðgöngu og meðgöngusykursýki var lágt á öllum 5 ára tímabilunum og hækkaði hvorki né lækkaði áberandi á milli tímabila. Þó voru hlutfallslega fleiri mæður með sykursýki fyrir meðgöngu á tímabilinu 1997-2001 og hlutfallslega fleiri mæður með meðgöngusykursýki á tímabilinu 2012-2016, eða 10% í báðum tilvikum. Hlutfall mæðra með flogaveiki og/eða sem notuðu flogaveikilyf á meðgöngu var lágt á öllum 5 ára tímabilunum, eða hæst 3% á árunum 2002-2006. Upplýsingar um notkun flogaveikilyfja á meðgöngu vantaði fyrir 21% mæðra.

Upplýsingar um hvort mæður notuðu fólínsýru í aðdraganda þungunar eða á meðgöngu vantaði fyrir 77% tilfella. Engar mæður höfðu farið í aðgerð á görn til megrunar á fyrstu 20 árum rannsóknartímabilsins en á tímabilinu 2012-2016 höfðu tvær mæður, eða 4% mæðra á því tímabili, farið í slíka aðgerð.

Afdrif meðgangna

Af 206 meðgöngum enduðu 148 (72%) með meðgöngurofi og í einu tilviki varð sjálfkrafa fósturlát (0,5%). Þegar eingöngu voru skoðuð tilfelli sem greindust á fósturskeiði lauk 80% þeirra með meðgöngurofi.

Afdrif barna með meðfædda missmíð í miðtaugakerfi

Alls fæddust 57 börn með meðfædda missmíð í miðtaugakerfi og var þriðjungur þeirra fyrirburar (n=18). Öll börnin voru á lífi við fæðingu. Missmíðin hafði greinst á meðgöngu hjá 61% (n=35) barnanna. Eftir fæðingu voru 46 börn (81%) lögð inn á nýburagjörgæsludeild (upplýsingar vantaði fyrir þrjú börn, 5%). Hluti barnanna, eða 20 börn (35%), fór í aðgerð á fyrsta aldursári vegna missmíðar í miðtaugakerfi, 32 börn (56%) fóru ekki í aðgerð en upplýsingar vantaði fyrir 5 börn (9%). Ein aðgerð var gerð á fóstri í móðurkviði og fór sú aðgerð fram erlendis. Lítill breytileiki var á meðalfæðingarþyngd barnanna þegar borin voru saman 5 ára tímabil rannsóknartímabilsins ( tafla IV ). Af 57 lifandi fæddum börnum voru 37 börn (65%) enn á lífi þegar rannsóknin fór fram.

Erfðarannsóknir

Litningarannsókn var framkvæmd hjá 146 fóstrum/börnum af 206 (71%) og leiddi sú rannsókn í ljós litningafrávik hjá 19% (n=27) fóstra/barna. Fæstar litningarannsóknir voru framkvæmdar á tímabilinu 1992-1996, eða hjá 16 af 45 tilfellum (36%) ( tafla V ). Á sama tímabili var tíðni litningafrávika hæst, en 50% litningarannsókna á því tímabili leiddu í ljós litningafrávik. Örflögugreining var gerð hjá 21 fóstri/barni af 206 (10,2%) og leiddi sú rannsókn í ljós erfðafrávik hjá 33% (n=7) fóstra/barna. Flestar örflögugreiningar voru gerðar vegna tilfella sem greindust á tímabilinu 2012-2016 (n=17). Fjórar örflögugreiningar voru gerðar vegna tilfella sem greindust á tímabilunum á undan og var hún þá framkvæmd eftir fæðingu barns eða eftir andlát þess.

 

Umræða

Rannsóknin sýndi að nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi var breytilegt. Í fyrri rannsókn frá 1996 var heildarnýgengi hæst 2,2/1000 fæðingar á tímabilinu 1987-1991 en í þessari rannsókn var það hæst 2,4/1000 nýbura á tímabilinu 2012-2016. Nýgengi meðal nýbura var lægra í þessari rannsókn miðað við hina fyrri en þar var það hæst 1,56/1000 fæðingar á tímabilinu 1972-1976 samanborið við 0,8/1000 nýbura á tímabilinu 1992-1996.⁸

Nýgengi og tímasetning greiningar

Lækkandi nýgengi meðal nýbura er í samræmi við niðurstöður rannsóknar sem gerð var í 19 Evrópulöndum á árunum 1991-2011. Þar sást lækkun á nýgengi taugapípugalla meðal lifandi nýbura vegna aukinnar greiningar á fósturskeiði og meðgöngurofs í kjölfarið.⁹ Afgerandi breyting hefur orðið á tímasetningu greiningar þar sem meirihluti tilfella, eða 89%, greindust á fósturskeiði, þar af 92% fyrir 22 vikna meðgöngu, samanborið við fyrri rannsókn þar sem 44% greindust á fósturskeiði og þar af aðeins 60% fyrir 24 vikur.⁸ Einnig styttist meðallengd meðgöngu við greiningu heilaleysis marktækt úr 19,3 vikum á tímabilinu 1992-1996 í 11,6 vikur 2012-2016. Til samanburðar sýndi hollensk rannsókn sem skoðaði tímasetningu greiningar heilaleysis árin 2008-2013 að meðallengd meðgöngu við greiningu heilaleysis var 14,7 vikur.¹⁰

Greiningarhlutfall á fósturskeiði var marktækt hærra hjá mæðrum á höfuðborgarsvæðinu en annars staðar á landinu (94 vs 80%; p=0,006). Í eldri rannsókn var einnig munur á fjölda greininga á milli Landspítala og annarra heilbrigðisumdæma, þar sem 67% tilfella voru greind á Landspítala á fyrri hluta meðgöngu en 36% ef skoðun fór fram annars staðar á landinu.⁸

Allir heilbrigðisstarfsmenn sem koma að ómskoðun og fósturgreiningu hérlendis hafa því bætt sig verulega. Fósturómskoðanir þarfnast markvissar þjálfunar auk lágmarks-fjölda skoðana árlega til að viðhalda færni. Það er augljóslega erfiðara að viðhalda slíkri færni í fámennari byggðarlögum þar sem fáar ómskoðanir fara fram. Markviss ómskoðun við 20 vikur er í boði á 7-9 stöðum víðs vegar um landið, en staðsetning hefur verið breytileg á milli ára. Leiða má líkur að því að allt þetta hafi lagst á eitt, samhliða því að grunnþjálfun ómskoðara er markvissari nú en áður og tækjabúnaður hefur batnað.

Áhættuþættir

Það er þekkt að konur með sykursýki af tegund 1 eru í aukinni áhættu á að eignast börn með meðfæddar missmíðar, einkum í hjarta og miðtaugakerfi, og aukast líkurnar eftir því sem blóðsykurstjórnun er lakari og HbA1c-gildi er hærra við upphaf þungunar.^11,12 Einnig er aukin áhætta á missmíðum í miðtaugakerfi fóstra hjá mæðrum með flogaveiki sem taka inn flogaveikilyf.³ Rannsóknin sýndi að tíðni sykursýki og notkunar flogaveikilyfja meðal mæðra var lág og í flestum tilfellum var engin augljós ástæða sem gat útskýrt tilurð missmíðarinnar. Almennt finnst engin orsök fyrir miðtaugakerfismissmíðum í 60% tilvika⁴ en þær eru taldar vera samspil umhverfis og erfða. Það að tíðni sykursýki og notkunar flogaveikilyfja hafi verið lág í þessari rannsókn bendir til þess að konur með þessa áhættuþætti séu undir góðu eftirliti og að þær skipuleggi þunganir sínar vandlega með tilliti til blóðsykurstjórnunar og lyfjameðferðar. Íslensk rannsókn frá 2013 sýndi þó hið gagnstæða þar sem þreföld aukning var á tíðni meðfæddra missmíða meðal kvenna með sykursýki af tegund 1 miðað við almennt þýði.¹³

Fólínsýra

Það er vel þekkt að fólínsýruskortur er áhættuþáttur fyrir meðfæddri missmíð í miðtaugakerfi. Þrátt fyrir að mælt sé með töku fólínsýru í mæðravernd er ljóst að í stærstum hluta tilvika er það of seint því nauðsynlegt er að hefja töku fólínsýru áður en þungun verður eða á fyrstu vikum meðgöngunnar, en þær skipta sköpum í myndun missmíðar í miðtaugakerfi.¹⁴ Ný íslensk rannsókn um lyfjanotkun á meðgöngu gefur til kynna að þekking um gagnsemi fólínsýru á meðgöngu sé almennt góð hér á landi, en 86% kvenna sögðust hafa tekið inn fólínsýru á fyrstu 12 vikum meðgöngunnar.¹⁵ Þar sem upplýsingar um notkun fólínsýru í rannsóknarþýðinu vantar að stærstum hluta er ekki hægt að fullyrða hvort einhver munur sé á þessum hópi og almenna þýðinu.

Nokkuð hefur verið ritað um hver sé æskilegur skammtur af fólínsýru fyrir þungaðar konur en kjörskammtur og tímasetning er ekki alveg ljós. Í bandarískum leiðbeiningum um forvarnir er mælt með 400-800µg af fólínsýru á dag að lágmarki í mánuð fyrir þungun og fyrstu tvo til þrjá mánuði meðgöngu.¹⁶ Allajafna þurfa þyngri konur stærri skammta en konur í kjörþyngd en skammtastærð fyrir þær er óviss. Í ljósi þess að helmingur þungana er ekki skipulagður er mælt með að allar konur á barneignaaldri taki inn fólínsýru.¹⁷

Fyrir þær konur sem eru með þekkta áhættuþætti fyrir meðfæddri missmíð í miðtaugakerfi, svo sem sykursýki fyrir þungun, offitu, flogaveiki, taka inn flogaveikilyf (svo sem valpróínsýru eða karbamazepam) eða hafa áður eignast gengið með fóstur með missmíð í miðtaugakerfi er mælt með tíföldum skammti af fólínsýru, eða 4mg á dag, í þrjá mánuði fyrir þungun og fyrstu 12 vikur meðgöngunnar.¹⁸

Offita

Offita móður er þekktur áhættuþáttur fyrir meðfæddri missmíð í miðtaugakerfi en nákvæm orsakatengsl eru óljós.¹⁹ Ef til vill er hluti tilfellanna til kominn vegna ógreindrar sykursýki móður og offitan þannig óbeinn orsakavaldur. Þar að auki getur offita seinkað eða hindrað greiningu með ómskoðun þar sem ómskyggni er lakara hjá konum með háan líkamsþyngdarstuðul. Skráning á hæð og þyngd móður vantaði oft í mæðraskrá og því er erfitt að draga stórar ályktanir varðandi líkamsþyngdarstuðul mæðra og tíðni meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi fóstra/barna. Það stendur þó upp úr að hlutfall mæðra með offitu var hæst á tímabilinu 2012-2016 miðað við hin 5 ára tímabilin, eða 23%, og á þessu tímabili voru gögnin nákvæmust en aðeins vantaði upplýsingar fyrir 6% tilfella. Á sama tímabili var nýgengi missmíða hæst á öllu rannsóknartímabilinu, eða 2,4 tilfelli/1000 nýbura.

Afdrif meðgöngu og fæddra barna

Hlutfallslega fleiri meðgöngurof voru eftir greiningu á missmíð í miðtaugakerfi á rannsóknartímabilinu en lýst var í fyrri rannsókninni, eða 80% á móti 66% áður. Enn meiri mun má þó sjá á afdrifum fæddra barna. Á rannsóknartímabilinu fæddust 57 börn með meðfædda missmíð í miðtaugakerfi og voru þau öll lifandi fædd sem er töluverð breyting frá fyrri rannsókn þar sem fjórðungur barnanna, eða 25 börn, fæddust andvana (n=101)^.. Ætla má að fleiri undirliggjandi vandamál hafi verið til staðar hjá þeim börnum og ef til vill minna eftirlit í fæðingu en nú er. Almenn skimun fyrir meðfæddri missmíð fóstra, þar með talið í taugakerfi, hófst ekki á Íslandi fyrr en árið 1984 og því komu missmíðar oftast ekki í ljós fyrr en við fæðingu á fyrri hluta þess tímabil sem fyrri rannsóknin nær til⁸ Þar af leiðandi stóð foreldrum sjaldnar til boða að rjúfa meðgöngu og skýrir það að hluta til mun á tíðni fæddra barna og alvarleika útkomu þeirra. Einnig getur þetta skýrst af því að foreldrar í þessari rannsókn hafi heldur kosið að rjúfa meðgöngu þegar um mjög alvarlega missmíð var að ræða með litlum lífslíkum en haldið áfram meðgöngu þar sem horfur voru betri.

Flest barnanna voru lögð inn á nýburagjörgæsludeild eftir fæðingu og fór hluti þeirra í aðgerð vegna missmíðarinnar á fyrsta aldursári. Þegar rannsóknin fór fram voru 37 börn af 57 (65%) enn á lífi. Það verður þó að taka tillit til þess að eftirfylgd þeirra barna sem fæddust á síðustu árum rannsóknartímabilsins er afar stutt. Það er því ljóst að þrátt fyrir að hátt hlutfall foreldra velji að rjúfa meðgöngu eftir greiningu missmíða í miðtaugakerfi eru þau börn sem fæðast oft alvarlega veik og dánartíðni há.

Erfðarannsóknir

Rannsóknin sýndi að litninga- og/eða erfðafrávik tengdust stórum hluta tilfella sem greindust á rannsóknartímabilinu. Löng hefð er fyrir litninga-rannsóknum þegar meðfædd missmíð greinist á fósturskeiði en örflögugreining bættist við árið 2012. Með því að gera bæði litningarannsókn og örflögugreiningu, eins og var yfirleitt gert á tímabilinu 2012-2016, fundust fleiri erfðafræðileg frávik miðað við fyrri tímabilin þar sem einungis voru gerðar litningarannsóknir. Tengsl meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi og litningafrávika kemur ekki á óvart enda er vel þekkt að litninga- eða erfðafrávik fari saman með eða beinlínis orsaki missmíð í miðtaugakerfi.^1,20,21

Styrkleikar og veikleikar

Helstu styrkleikar rannsóknarinnar felast í því að hún nær yfir heila þjóð og langt tímabil, eða aldarfjórðung, og eru nú til gögn sem lýsa nýgengi meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi á 45 ára tímabili á Íslandi. Helstu veikleikar rannsóknarinnar felast í því að hún er afturskyggn en þá er hætta á upplýsingabjögun. Einnig tekur rannsóknin ekki til fóstra sem létust í kjölfar fósturláts eða meðgöngurofs vegna annarra tilgreindra ástæðna en meðfæddra missmíða í miðtaugakerfi og því gætu niðurstöður um nýgengi að einhverju leyti verið vanmat á raunverulegu nýgengi.

Ályktanir

Rannsóknin sýnir að meðfæddar missmíðar í miðtaugakerfi greinast nú oftar á fósturskeiði og greining fer fram fyrr á meðgöngu en áður var. Þessa breytingu má rekja til breytinga í skipulagi fósturskimunar, markvissrar þjálfunar ómskoðara sem starfa við fósturskimanir og betri tækjabúnaðar. Þegar meðfædd missmíð greinist í miðtaugakerfi fósturs velur stór hluti verðandi foreldra meðgöngurof. Þó að öll börnin í þýðinu hafi fæðst lifandi er dánartíðni há, sem endurspeglar alvarleika missmíða í miðtaugakerfi. Þekktir áhættuþættir voru sjaldnast til staðar, en algengasti áhættuþátturinn í þessari rannsókn var offita. Greiningarhlutfall á fósturskeiði var hærra á höfuðborgarsvæðinu samanborið við landsbyggðina, sem endurspeglar aukna sérhæfingu ómskoðara, auk bætts tækjabúnaðar og fækkunar skoðunarstaða.

 

Þakkir

Höfundar vilja þakka starfsfólki sjúkraskrársafns Landspítala í Vesturhlíð, starfsfólki erfða- og sameindalæknisfræðideildar Landspítala, Ingibjörgu Richter kerfisfræðingi hjá Landspítala, Önnu Haarde læknaritara á Landspítala og Guðrúnu Garðarsdóttur ritara Fæðingaskrár Embættis landlæknis fyrir aðstoð við gagnasöfnun. Einnig fá ljósmæður fósturgreiningardeildar kvennadeildar Landspítala og Þóra Steingrímsdóttir yfirlæknir á kvennadeild Landspítala sérstakar þakkir fyrir aðstoð við framkvæmd rannsóknarinnar.

 

Heimildir

1. Gaitanis J, Tarui T. Nervous Syste1. Gaitanis J, Tarui T. Nervous System Malformations. Continuum (Minneap Minn). 2018; 24 (1, Child Neurology): 72-95. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000561 PMid:29432238 PMCid:PMC6463295
2. Anderson JL, Waller DK, Canfield MA, Shaw GM, Watkins ML, Werler MM. Maternal obesity, gestational diabetes, and central nervous system birth defects. Epidemiol 2005; 16: 87-92. https://doi.org/10.1097/01.ede.0000147122.97061.bb PMid:15613950
3. Verity C, Firth H, ffrench-Constant C. Congenital abnormalities of the central nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2003; 74 Suppl 1: i3-8.
4. Halevy A, Konen O, Mimouni-Bloch A. Congenital Anomalies of the Central Nervous System. In: Rubin IL, Merrick J, Greydanus DE, Patel DR, editors. Health Care for People with Intellectual and Developmental Disabilities across the Lifespan. 1st ed. Springer, Sviss 2016. https://doi.org/10.1007/978-3-319-18096-0_81
5. Aradóttir AB, Hauksson A, Torfadóttir G, Harðardóttir H, Jónsson JJ, Hreinsdóttir M, et al. Fósturskimun og fósturgreining á meðgöngu. Landlæknisembættið, Miðstöð mæðraverndar, Landspítali háskólasjúkrahús, Reykjavík 2010.
6. Bjarnadóttir RI, Garðarsdóttir G, Smárason AK, Þorkelsson Þ, Jónasdottir E. Skýrsla frá Fæðingaskráningunni fyrir árið 2015. Kvenna- og barnasvið Landspítala, Reykjavík 2017. https://doi.org/10.17992/lbl.2017.09.147 PMid:29044030
7. WHO. Birth defects. 2010 http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA63/A63_10-en.pdf?ua=1 .- apríl 2019.
8. Hreinsdóttir G, Geirsson RT, Jóhannsson JH, Hjartardóttir H, Snædal G. Nýgengi og greining miðtaugakerfisgalla hjá fóstrum og nýburum á Íslandi 1972-1991. Læknablaðið 1996; 82: 521-7.
9. Khoshnood B, Loane M, de Walle H, Arriola L, Addor MC, Barisic I, et al. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study. BMJ 2015; 351: h5949. https://doi.org/10.1136/bmj.h5949 PMid:26601850 PMCid:PMC4658393
10. Fleurke-Rozema, JH, Leijden, L, Kamp, K, Pajkrt, E, Bilardo, CM, Snijders, RJ. Timing of detection of anencephaly in The Netherlands. Prenat Diagn 2015; 35: 483-5. https://doi.org/10.1002/pd.4563 PMid:25613559
11. Åberg A, Westbom L, Källén B. Congenital malformations among infants whose mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes. Early Hum Develop 2001; 61: 85-95. https://doi.org/10.1016/S0378-3782(00)00125-0
12. Greene MF, Hare JW, Cloherty JP, Benacerraf BR, Soeldner JS. First-trimester hemoglobin A1 and risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy. Teratology 1989; 39: 225. https://doi.org/10.1002/tera.1420390303 PMid:2727930
13. Gunnarsdóttir SS, Guðmundsdóttir A, Harðardóttir H, Geirsson RT. Sykursýki af tegund 1, meðganga og árangur blóðsykurstjórnunar. Læknablaðið 2013; 99: 339-42.
14. Wilson RD, Audibert F, Brock J, Carrol J, Cartier L, Gagnon A, et al. Preconception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37: 534-49. https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30230-9 https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30231-0
15. Sverrisdóttir U, Jónsdóttir F, Gunnarsdóttir AI, Harðardóttir H, Bjarnadóttir RI. Notkun lyfja, fæðubótarefna og náttúruvara á meðgöngu. Læknablaðið 2019; 105: 11-6. https://doi.org/10.17992/lbl.2019.01.211 PMid:30601122
16. Bibbins-Domingo K, for The US Preventive Services Task Force (USPSTF). Folic Acid Supplementation for the Prevention of Neural Tube Defects US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2017; 317: 183-9. https://doi.org/10.1001/jama.2016.19438 PMid:28097362
17. Finer LB, Zolna MR. Unintended pregnancy in the United States: incidence and disparities, 2006. Contraception. 2011; 84: 478-85. https://doi.org/10.1016/j.contraception.2011.07.013 PMid:22018121 PMCid:PMC3338192
18. Toriello HV, for the Policy and Practice Guideline Committee of the American College of Medical Genetics. Policy statement on folic acid and neural tube defects. Genetics Med 2011; 13: 593-6. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e31821d4188 PMid:21552133
19. Stothard KJ, Tennant PW, Bell R, Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 301: 636. https://doi.org/10.1001/jama.2009.113 PMid:19211471
20. Greene ND, Stanier P, Copp AJ. Genetics of human neural tube defects. Hum Mol Genet 2009; 18: R113-29. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp347 PMid:19808787 PMCid:PMC2758708
21. Kousi M, Katsanis N. The Genetic Basis of Hydrocephalus. Ann Rev Neurosci 2016; 39: 409-35. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-070815-014023 PMid:27145913