Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2018.12.207

Ágrip

Lóperamíð er örvi á μ-ópíóíðaviðtaka í meltingarvegi sem hefur hægðastemmandi áhrif. Almennt er talið erfitt að misnota lóperamíð vegna mikils umbrots í lifur og þarmaslímhúð auk þess sem útflæðispumpan P-glýkóprótein takmarkar flæði lyfsins yfir blóð-heila- þröskuldinn. Þó hafa tilfellalýsingar greint frá ópíóíðalíkum áhrifum á miðtaugakerfið sé lóperamíð tekið yfir meðferðarskömmtum. Helsta birtingarmynd eitrunaráhrifa lóperamíðs er yfirlið vegna lífshættulegra hjartsláttartruflana. Í huga heilbrigðisstarfsfólks er lóperamíð yfirleitt talið saklaust hægðastemmandi lyf en einkenni tengd misnotkun þess geta verið banvæn ef ekki er brugðist við. Vegna þessa var ákveðið að kanna hvort lyfjaávísanir í lyfjagagnagrunni landlæknis gætu gefið vísbendingar um misnotkun á Íslandi árin 2006-2017. Alls reyndust 94 einstaklingar nota meira en einn DDD/dag (10 mg) og 17 einstaklingar meira en tvo DDD/dag (20 mg), hafi þeir tekið lyfið daglega yfir árið. Niðurstöðurnar gefa til kynna að óhófleg notkun á lyfinu tíðkist á Íslandi en ekki er hægt að ákvarða út frá gögnunum hverjar ástæður þess eru. Auk þess liggja ekki fyrir upplýsingar um hversu stór hluti er seldur í lausasölu. Vegna aukins eftirlits með lyfjaávísunum gætu einstaklingar með ópíóíðafíkn leitað í lyf eins og lóperamíð og því mikilvægt að greina heilbrigðisstarfsfólki frá misnotkunarmöguleikum þess og alvarlegum afleiðingum ofskömmtunar.

Barst til blaðsins 9. september 2018, samþykkt til birtingar 12. nóvember 2018.

Inngangur

Lóperamíð (Imodium^®, Immex^®) er örvi (agonist) á µ-ópíóíðaviðtaka í meltingarvegi sem hefur hægðastemmandi áhrif.^1–3 Lyfið er á lista Alþjóðaheilbrigðisstofnunarinnar (World Health Organization, WHO) yfir ómissandi lyf og hefur verið notað við niðurgangi frá árinu 1976 eftir að rannsóknir voru taldar sýna fram á óverulega hættu á misnotkun. Lóperamíð var upphaflega eftirritunarskylt en var samþykkt sem lausasölulyf nokkrum árum síðar.^4-6 Á síðastliðnum þremur árum hefur Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (U.S. Food and Drug Administration, FDA) varað við lífshótandi hjartsláttartruflunum sé lyfið notað í háum skömmtum. Því er mikilvægt að reyna að átta sig á undirliggjandi orsök niðurgangs áður en meðferð með lóperamíði er hafin.^7-9 Fyrsta útgáfa markaðsleyfis á Íslandi var árið 1991 og er lyfið selt í 16 eða 20 stk pakkningum í lausasölu hér á landi. Einungis er hægt að fá einn pakka í hverju apóteki en stærri skammtar fást gegn lyfseðli. Hver tafla er 2 mg og ráðlagður hámarksdagskammtur er 16 mg.¹⁰

Þessi grein er yfirlit um misnotkunarmöguleika lóperamíðs. Notuð voru leitarorðin „loperamide”, „loperamide abuse”, „loperamide misuse” og „loperamide toxicity” til að finna heimildir í gegnum leitarvélarnar PubMed og Google Scholar. Þar sem um nýlegt vandamál er að ræða þurfti meðal annars að styðjast við upplýsingar frá tilfellalýsingum og báru höfundar kennsl á 25 slíkar um 34 einstaklinga frá árunum 1992-2018. Einnig var stuðst við almennar leiðbeiningar frá WHO, FDA, Sóttvarnastofnun Bandaríkjanna (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) og Embætti landlæknis. Til viðbótar skoðuðu höfundar umræður um misnotkun lóperamíðs á veraldarvefnum. Að lokum var kannað hvort lyfjagagnagrunnur Embættis landlæknis gæti gefið vísbendingar um misnotkun lóperamíðs hér á landi.

 

Misnotkunarmöguleikar

Það eru aðallega tveir þættir sem valda því að lóperamíð er talið öruggt með tilliti til aukaverkana og misnotkunarmöguleika í meðferðarskömmtum. Í fyrsta lagi nýtist það illa eftir inntöku (poor oral bioavailability) vegna mikils umbrots við fyrstu umferð um þarmaslímhúð og lifur fyrir tilstilli ensímanna CYP3A4 og CYP2C8.^3,11-13 Í öðru lagi takmarkar útflæðispumpan P-glýkóprótein (permeability glycoprotein, P-gp) umferð lóperamíðs og fjölda annarra lyfja yfir blóð-heila-þröskuldinn (BHÞ) og þekju ýmissa annarra líffæra.^14-16 Dýrarannsóknir hafa leitt í ljós að ópíóíðaáhrif lóperamíðs á miðtaugakerfið aukast ef P-gp er ekki tjáð í genamenginu.^17,18 Einnig sýna þær að lóperamíð geti haft ópíóíðalík áhrif í margföldum meðferðarskömmtum og að P-gp geti átt þátt í þolmyndun gegn hægðastemmandi áhrifum þess.^19,20

Stuttu eftir að lóperamíð kom á markað voru misnotkunarmöguleikar þess athugaðir í tveimur rannsóknum á heilbrigðum karlmönnum. Í ljósi þess hversu erfitt er að leysa upp töfluform lyfsins voru áhrif inntöku um munn rannsökuð.^4,21 Í annarri rannsókninni lýstu einungis þrír af 9 vellíðunaráhrifum af völdum lóperamíðs. Naloxongjöf sólarhring síðar virtist einungis valda meltingartengdum fráhvarfseinkennum.⁴ Í kjölfar þessara rannsókna var talið að lyfið væri öruggt hvað varðar aukaverkanir og misnotkunarmöguleika í meðferðarskömmtum hjá fullorðnum. Hins vegar hafa skapast umræður á veraldarvefnum um að hægt sé að auka áhrif á miðtaugakerfið með háum skömmtum af lóperamíði með samhliða notkun P-gp-hemils eða lyfja sem hemla ensímin CYP3A4 og CYP2C8.^11,15,22 Í sérlyfjaskrá er tekið fram að gæta skuli varúðar ef stórir skammtar af lóperamíði eru teknir samhliða lyfjum sem hemla CYP3A4, CYP2C8 og P-gp.¹⁰

 

Tilfellalýsingar

Nýlegar tilfellalýsingar frá Bandaríkjunum greina frá misnotkun lóperamíðs í margföldum meðferðarskömmtum.^15,23-44 Um er að ræða fullorðna einstaklinga sem nota lyfið til þess að upplifa vímuáhrif, meðhöndla ópíóíðafráhvarfseinkenni og/eða byrjuðu að misnota lyfið í kjölfar niðurgangs.^15,24-38 Eitrunaráhrif á hjarta eru ein helsta afleiðing lóperamíðmisnotkunar og algengasta birtingarmyndin virðist vera yfirlið eða meðvitundar--
leysi.^{15,24-32,34,36,39,41,42,45,46} Einnig hefur verið lýst andþyngslum/mæði, brjóstverk, krampa, ógleði og uppköstum, stjarfa (catatonia), og vanstarfsemi á heiladingli. Athygli vekur að garnastíflu (ileus) er ekki lýst og sjaldan minnst á hægðatregðu.^{25-27,30,36-40,47,48} Í tilfellalýsingum kemur einnig fram að þeir einstaklingar sem leituðu læknisaðstoðar vegna ópíóíðafráhvarfa lóperamíðs voru meðhöndlaðir með metadóni eða búprenorfíni.^37,43,47 Dauðsföllum og sjálfsvígstilraunum af völdum ofskammts lóperamíðs hefur verið lýst.^{15,33,35,41,44}

 

Ópíóíðar og lóperamíð

Eftirlit með lyfjaávísunum hér á landi hefur aukist vegna vaxandi misnotkunar ópíóíða og því er mögulegt að einstaklingar með ópíóíðafíkn leiti í lyf eins og lóperamíð.⁴⁹ Embætti landlæknis hvetur lækna til að nýta sér lyfjagagnagrunn og Lyfjastofnun leitar nú leiða til að sporna við misnotkun eftirritunarskyldra lyfja.^50,51 Íslendingar virðast nota helmingi meira af ópíóíðum en aðrar Norðurlandaþjóðir en ástæða þess er talin vera ávísanir fyrir Parkódíni og Parkódín forte.⁵² Misnotkun ópíóíða og hætta á ofskömmtum er vaxandi vandamál hér á landi en þeim sjúklingum sem nota sterka ópíóíða fjölgaði um 68,5% á Sjúkrahúsinu Vogi á árunum 2015-2017.⁵³

 

Fráhvarfseinkenni lóperamíðs

Fráhvarfseinkennum eftir notkun hárra skammta af lóperamíði svipar til ópíóíðafráhvarfa, til dæmis niðurgangur, ógleði með uppköstum og verkir.^37,47,54 Þau lyf sem eru hvað helst notuð við ópíóíðafráhvörfum, meðal annars lóperamíðsfráhvörfum, eru metadón og búprenorfín.^{37,43,47,55,56} Ólíkt metadóni virðist búprenorfín ekki valda lengingu QT-bils sem er mikilvægt í ljósi eitrunaráhrifa lóperamíðs á hjarta.⁵⁷ Búprenorfín er hlutaörvi  (partial-agonist) á µ-ópíóíða viðtaka og því þarf að vera á varðbergi fyrir bráðum ópíóíðafráhvarfseinkennum sé það gefið einstaklingum sem nýverið hafa tekið inn lóperamíð í háum skömmtum.⁵⁸ Hér á landi er Suboxone^® (samsett af búprenorfíni og naloxoni) notað í 95% tilfella viðhaldsmeðferðar vegna ópíóíðafíknar og 5% fá metadón.^59,60 Á netinu hefur misnotkun lóperamíðs með tilliti til ópíóíðafráhvarfseinkenna og vímuáhrifa verið til umræðu.²² Á mynd 1 má sjá ummæli sem höfundar rákust á við yfirferð á vefsíðum þar sem einstaklingar geta deilt reynslu sinni af vímuefnum.^61,62 Vissulega er ekki hægt að fullyrða að reynslusögurnar séu sannar en þær geta gefið vísbendingar um hvað gæti fylgt misnotkun lóperamíðs.

 

Milliverkanir, blóðstyrkur og skammtar

Ýmis algeng lyf gætu haft milliverkanir við lóperamíð, eins og SSRI og prótonpumpuhemlar, bæði með því að auka flæði yfir BHÞ og tefja umbrot ( mynd 2 ).^15,63–67 Þau geta því aukið vímuáhrif og/eða hækkað blóðstyrk lóperamíðs. Í ljósi þess er mikilvægt að styðjast við lyfjagagnagrunn landlæknis ásamt því að fá upplýsingar um notkun lausasölulyfja og fæðubótarefna.

Styrk lóperamíðs þarf að mæla í blóði því það mælist ekki með almennri lyfjaleit í þvagi þrátt fyrir margfaldan meðferðarskammt.^{23,25,30,33,35,41,68,69} Samkvæmt upplýsingum frá rannsóknarstofu Háskóla Íslands í lyfja- og eiturefnafræði hefur slíkt ekki verið gert á Íslandi. Ef lyfið er tekið í meðferðarskömmtum (2-16 mg) er þéttni þess í plasma talin vera á bilinu 0,24-1,2 ng/mL.⁷⁰ Sá lágmarksstyrkur sem veldur hættu á hjartsláttartruflunum er hins vegar óþekktur en margföldum meðferðarstyrk hefur verið lýst.^{23–26,30,33,41,44,68,69,71} Til að mynda var meðalstyrkurinn 270 ng/mL í samantekt á dauðsföllum í Norður-Karólínu þar sem lóperamíð var talið líklegur orsakavaldur.¹⁵ Óljóst er hvaða magn eykur hættu á eitrunaráhrifum en þær tilfellalýsingar sem höfundar fóru yfir lýstu margföldum meðferðarskömmtum (40 mg-1600 mg).^24,72 Tvíblindar rannsóknir hafa sýnt fram á hægðastemmandi áhrif af meðferðarskömmtum lóperamíðs en ekki hver eitrunarmörkin eru.¹²

 

Lífshótandi eitrunaráhrif lóperamíðs á hjarta

Elsta tilfellið sem höfundar fundu um eitrunaráhrif lóperamíðs á hjarta var frá árinu 2004.⁶⁹ Undanfarin þrjú ár hafa fleiri tilfellalýsingar bæst við og í flestum tilfellum náðu einstaklingar bata eftir að inntöku lyfsins var hætt. Algengustu hjartsláttartruflanirnar eru sleglahraðtaktur, breiður QRS-komplex og lenging QT-bils en rannsóknir sýna að lóperamíð getur haft áhrif á af- og endurskautun hjartavöðvafrumna með hindrun natríum- og kalíumganga.^46,72–77 Það eru því ekki áhrif lóperamíðs á µ-ópíóíðaviðtaka sem valda eitrunaráhrifum á hjarta og þar af leiðandi er ekki gagn af meðferð með naloxon. Engar klínískar leiðbeiningar eru til um meðferð vegna ofskömmtunar lóperamíðs og er ákjósanlegasta meðferðin við hjartsláttartruflunum ekki þekkt. Yfirlitsgreinar hafa lýst meðferð með lyfjakolum, rafvendingu eða gangráði auk helstu lyfjameðferða sem notaðar eru við hjartsláttaróreglu en í alvarlegum tilfellum hefur þurft að nota ECMO-dælu.^26,73 Ef sjúklingur er með meðvitund mætti íhuga að nota lyfjakol.^32,73 Einstaklingar virðast svara illa lyfjameðferð í kjölfar ofskammts af lóperamíði og getur þurft að beita rafvendingu endurtekið.^{26,45,46,48,73,74,78}

Það er mikilvægt að hafa í huga að ákveðnir sjúklingahópar gætu þurft að nota hærri en ráðlagða skammta af lyfinu vegna niðurgangs í tengslum við undirliggjandi sjúkdóma/ástand. Til dæmis vegna ristilkrabbameins, þarmabólgusjúkdóms (inflammatory bowel disease) og iðraólgu (irritable bowel syndrome). Ef um ræðir stutta görn (short bowel syndrome) eða garnastóma eru dæmigerðir dagskammtar af lóperamíði á bilinu 8-32 mg/dag eða allt að tvöfaldur hámarksdagskammtur. Í þeim tilfellum getur lyfið komið í veg fyrir alvarlegar afleiðingar vegna vökvataps, vannæringar, rafvakatruflana og breytinga á sýrustigi. Hins vegar geta undirliggjandi rafvakatruflanir líkt og hýpómagnesemía og hýpókalemía aukið hættu á hjartsláttartruflunum samhliða háum skömmtum af lóperamíði.⁷ Lóperamíð hefur einnig verið notað við niðurgangi vegna krabbameinsmeðferðar en þar hefur ávinningurinn verið talinn meiri en möguleg eitrunaráhrif á hjarta.^79,80

 

^{Dauðsföll og tilkynningar til eitrunarmiðstöðva}

Þar sem stóra skammta þarf til að framkalla vímuáhrif er oft erfitt að vita hvort um slys eða sjálfsvíg var að ræða við dauðsföll af völdum lóperamíðs. Þar sem grunur var um að lóperamíðeitrun hafi valdið dauðsföllum leiddu krufningar meðal annars í ljós lungna- og heilabjúg, þvagteppu, hjartastækkun, bláæðasega í fótleggjum, fitulifur og bráða snemmkomna berkjulungnabólgu.^15,33,44 Þó er ekki er hægt að fullyrða að áðurnefnd atriði hafi bein tengsl við lóperamíð. Samkvæmt Eitrunarmiðstöð Landspítala hafa ekki borist tilkynningar um ofskammt eða dauðsföll hér á landi.

Í Bandaríkjunum var gerð rannsókn á tilkynningum til eitrunarmiðstöðva vegna lóperamíðs á árunum 1988-1993. Hún leiddi í ljós að í þriðjungi tilfella greindu fullorðir einstaklingar frá einkennum í tengslum við ofskammt og var oftast lýst þreytu/svefnhöfga, uppköstum og kviðverkjum en hvorki lífshótandi aukaverkanir né dauðsföll voru skráð. Rúmlega helmingur tilkynninga var vegna barna sem oftast tóku lyfið inn fyrir slysni.⁸¹

Í greinum rituðum um 30 árum síðar hefur orðið viðsnúningur, fullorðnir eru í meirihluta og inntökur eru aðallega í tengslum við misnotkun eða í sjálfsvígstilgangi.^48,78,82,83 Þar er lýst nokkuð jöfnu kynjahlutfalli og meirihluti einstaklinga er yngri en 60 ára.^48,83 Auk þess er því lýst að karlmenn voru líklegri til að misnota lyfið en konur líklegri til að nota það í sjálfsvígstilgangi.⁸³ Þrjár rannsóknanna náðu til gagnasafns Samtaka bandarískra eitrunarmiðstöðva (American Association of Poison Control Centers, AAPCC) og sýndu niðurstöður tveggja rannsókna að fjöldi tilkynninga rúmlega tvöfaldaðist yfir tímabilið 2010-2015.^48,82,83 Nýleg samantekt í Svíþjóð lýsti 35 tilfellum þar sem grunur var um að lóperamíð hefði valdið dauðsföllum árin 2011-2017.⁸⁴

 

Ísland og lóperamíð

Í ljósi upplýsinga um misnotkunarmöguleika lóperamíðs var ákveðið að kanna hvort lyfið gæti verið misnotað á Íslandi. Leyfi fengust frá vísindasiðanefnd (VSN 16-153) og Embætti landlæknis. Notaður var lyfjagagnagrunnur landlæknis til að afla upplýsinga um notkun lyfsins hjá einstaklingum eldri en 18 ára sem fengu >400 DDD/ári á tímabilinu 2006-2017. Einn DDD er skilgreindur meðaldagskammtur lyfs fyrir aðalábendingu þess. Fyrir lóperamíð er einn DDD talinn vera 10 mg en hámarksdagskammtur er 16 mg.⁸⁵ Magnið 400 DDD/ári samræmist því að einstaklingur hafi tekið meira en skilgreindan dagskammt (DDD) daglega yfir árið. Heildarárskammti var skipt jafnt yfir 365 daga sem gaf meira en einn DDD/dag ef einstaklingar notuðu >400 DDD/ári (10,6 mg/dag), meira en tvo DDD/dag ef einstaklingar notuðu ≥800 DDD/ári (21,9 mg/dag) og meira en tvöfaldan hámarksdagskammt ef einstaklingar notuðu ≥1200 DDD/ári (32,9 mg/dag).

Niðurstöður sýndu að 94 einstaklingar fengu >400 DDD/ári á tímabilinu, 43 karlar og 51 kona. Meðalaldurinn var 60 ár en var hins vegar 7 árum lægri hjá þeim 17 einstaklingum sem notuðu >800 DDD/ári og 46 ár hjá þeim 6 einstaklingum sem notuðu >1200 ( mynd 3 og mynd 4 ). Hæstu skammtar þeirra 6 einstaklinga sem notuðu >1200 DDD/ári samræmast því magni sem getur haft áhrif á miðtaugakerfið og gefið vímuáhrif samkvæmt tilfellalýsingum og umræðum á netinu.^{23,24,27,37,38}  Sé árskammti þeirra 6 skipt jafnt yfir 365 daga var notkunin frá 32,9 mg/dag til 120,5 mg/dag ( mynd 5 ).

Í heild skrifuðu 649 læknar lyfseðil fyrir lóperamíði árið 2017 en þá voru starfandi læknar taldir vera 1330.*⁸⁶ Magn lóperamíðs sem læknar ávísuðu jókst með hækkandi aldri þeirra og var 56,6 DDD/lækni hjá <35 ára, 133,1 DDD/lækni hjá 35-60 ára og 194,7 DDD/lækni hjá >60 ára. Ávísanir voru skoðaðar yfir einungis eitt ár og því getur ástand sjúklinga hverju sinni haft áhrif. Til að athuga fylgni á milli notkunar lóperamíðs og ópíóíða var ákveðið að skoða þá einstaklinga sem notuðu meira en tvöfaldan skilgreindan dagskammt (>20 mg/dag) eða >800 DDD/ári og fengu ávísanir fyrir ópíóíðum innan 60 daga frá ávísun fyrir lóperamíði. Fylgni reyndist vera léleg og ómarktæk samkvæmt Spearman stuðli (r = 0,197, p = 0,094) og aðhvarfslína sýndi neikvætt samband.

Upplýsingar úr lyfjagagnagrunni Embættis landlæknis gefa til kynna að óhófleg notkun lóperamíðs tíðkist á Íslandi. Hafa þarf í huga að notkun lyfsins gæti verið meiri því lyfjagagnagrunnur nær ekki yfir lausasölu og kaup erlendis. Einnig var miðað við að einstaklingar notuðu lyfið daglega yfir árið. Mögulega var lyfið notað í færri og stærri skömmtum til að ná vímuáhrifum eða meðhöndla tímabundin ópíóíðafráhvarfseinkenni og gæti því verið vanmat að skipta heildarárskammti hvers einstaklings í 365 skammta.

*Samkvæmt Embætti landlæknis þarf að hafa fyrirvara á tölum um fjölda starfandi lækna og er gengið út frá því að læknar séu starfandi og með almennt lækningaleyfi, 70 ára og yngri í árslok hvers árs og með lögheimili á Íslandi. Þrátt fyrir þessa nálgun þá eru þetta engu að síður opinberar tölur sem m.a. eru sendar í alþjóðlega gagnagrunna.

 

^{Umræða og ályktanir}

Lóperamíð er örvi á µ-ópíóíðaviðtaka og hafa nýlegar tilfellalýsingar greint frá ópíóíðalíkum áhrifum á miðtaugakerfið sé það tekið yfir meðferðarskömmtum. Helsta birtingarmynd eitrunaráhrifa eru alvarlegar hjartsláttartruflanir sem svara illa hefðbundinni meðferð og geta valdið dauðsföllum. Í huga heilbrigðisstarfsfólks er lóperamíð yfirleitt talið saklaust hægðastemmandi lyf og því þótti höfundum þörf á að veita innsýn í misnotkunarmöguleika þess og alvarlegar afleiðingar ofskömmtunar.

Athugað var hvort lyfjagagnagrunnur landlæknis gæfi vísbendingar um mögulega misnotkun lóperamíðs. Niðurstöður sýndu að 94 einstaklingar notuðu meira en skilgreindan dagskammt (DDD=10 mg) af lóperamíði á tímabilinu 2006-2017. Meðal þeirra voru einstaklingar sem notuðu meira en tvöfalt DDD (20 mg) og jafnvel meira en tvöfaldan hámarksdagskammt (32 mg) ef heildarmagni er skipt jafnt yfir 365 daga þó mögulega gætu skammtarnir verið færri og stærri yfir árið. Því er hægt að draga þær ályktanir að óhófleg notkun á lyfinu tíðkist á Íslandi en ekki er hægt að ákvarða út frá gögnunum hverjar ástæður þess eru og ekki liggja fyrir upplýsingar um það hversu stór hluti er seldur í lausasölu. Auðvelt aðgengi að lyfinu í Bandaríkjunum er talið eiga stóran þátt í misnotkun þess en hér á landi er einungis hægt að fá einn pakka með 16 eða 20 stk. í hverju apóteki. Hins vegar er ekkert því til fyrirstöðu að fara á milli apóteka og kaupa þannig fleiri pakka. Læknar hérlendis gætu haft lágan þröskuld fyrir því að ávísa stærri skömmtum af lyfinu þar sem misnotkunarmöguleikar þess eru lítt þekktir.

Þó að tíðni dauðsfalla sé lág geta eitrunaráhrif lóperamíðs á hjarta verið alvarleg og því mikilvægt að taka hjartalínurit eftir inntöku lyfsins yfir meðferðarskömmtum. Fylgjast þarf sérstaklega vel með þeim einstaklingum sem eru útsettir fyrir rafvakatruflunum eða nota önnur lyf samhliða sem geta haft raflífeðlisfræðileg áhrif á hjarta. Rétt er að hafa í huga að jafnvel sólarhringur getur liðið frá inntöku og þar til hjartsláttartruflanir koma fram.⁴⁸ Ákjósanlegasta meðferðin er ekki þekkt en yfirlitsgreinar hafa lýst meðferð með lyfjakolum, rafvendingu eða gangráði auk helstu lyfjameðferða sem notaðar eru við hjartsláttartruflunum.⁷³ Vegna vaxandi misnotkunar ópíóíða hefur eftirlit með lyfjaávísunum aukist hér á landi og því er nauðsynlegt að vera vakandi fyrir því að einstaklingar leiti í lyf sem geta gefið sams konar vímuáhrif. ^49,50,53 Ýmis einkenni tengd ofskammti lóperamíðs virðast saklaus í fyrstu en gætu verið banvæn ef heilbrigðisstarfsfólk er ekki á varðbergi. Misnotkun lóperamíðs ætti því að vera á mismunagreiningarlistanum fyrir sjúklinga með óútskýrð yfirlið, hjartsláttartruflanir, ópíóíðafráhvarfseinkenni og neikvæða lyfjaleit í þvagi, sérstaklega ef einnig er saga um ópíóíðafíkn. Einnig er rétt að huga að samhliða notkun lyfja sem hemla P-gp, CYP3A4 og CYP2C8 og geta þannig aukið hættuna á vímuáhrifum og hjartsláttartruflunum af völdum lóperamíðs. Eins og áður sagði vekur það athygli að tilfellalýsingar greina ekki frá garnastíflu og sjaldan er minnst á hægðatregðu.

Í ljósi ofanritaðs er mikilvægt að veita upplýsingar um meðferðarúrræði og eiga þannig möguleika á að afstýra eitrunaráhrifum og ótímabærum dauðsföllum af völdum lóperamíðs. Að lokum má nefna að þó ekki hafi borist tilkynningar um ofskammta af lóperamíði til Eitrunarmiðstöðvar Landspítala þýðir það ekki að misnotkun lóperamíðs sé ekki til staðar hér á landi.

 

Heimildir

1. Galambos JT, Hersh T, Schroder S, Wenger J. Loperamide: A New Antidiarrheal Agent in the Treatment of Chronic Diarrhea. Gastroenterology 1976; 70: 1026-9. PMid:773735
2. Read M, Read NW, Barber DC, Duthie HL. Effects of loperamide on anal sphincter function in patients complaining of chronic diarrhea with fecal incontinence and urgency. Dig Dis Sci 1982; 27: 807-14. https://doi.org/10.1007/BF01391374 PMid:7105952
3. Baker DE. Loperamide: a pharmacological review. Rev Gastroenterol Dis 2007; 7: S11-S18. PMid:18192961
4. Jaffe JH, Kanzler M, Green J. Abuse potential of loperamide. Clin Pharmacol Therap 1980; 28: 812-9. https://doi.org/10.1038/clpt.1980.239
5. Lists of: Scheduling Actions, Controlled Substances, Regulated Chemicals. U.S. Department of Justice, DEA, Diversion Control Division. deadiversion.usdoj.gov/schedules/orangebook/orangebook.pdf - sótt í mars 2018.
6. World Health Organization: List of Essential Medicines. who.int/medicines/publications/pharmacopoeia - sótt í janúar 2018.
7. Hurtado-Torres G.F, Sandoval-Munro R.L. An Additional Clinical Scenario of Risk for Loperamide Cardiac-Induced Toxicity. Am J Med 2016; 129: e33. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2015.10.041 PMid:26972143
8. US Food & Drug Administration: FDA warns about serious heart problems with high doses of the antidiarrheal medicine loperamide (Imodium), including from abuse and misuse. (2016). fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm504617.htm - sótt í janúar 2017.
9. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, McAninch J, Levin RL. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Cardiotoxicity associated with loperamide abuse and misuse. J Am Pharmac Ass 2017; 57: S63-S67. https://doi.org/10.1016/j.japh.2016.11.011 PMid:28073687
10. Lyfjaupplýsingar - Sérlyfjaskrá. serlyfjaskra.is/FileRepos/a300dedf-b189-e711-80d5-ce1550b700f3/Imodium-SmPC.pdf – sótt í janúar 2017.
11. Niemi M, Tornio A, Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Backman JT. Itraconazole, gemfibrozil and their combination markedly raise the plasma concentrations of loperamide. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 463-72. https://doi.org/10.1007/s00228-006-0133-z PMid:16758263
12. Ericsson CD, Johnson PC. Safety and efficacy of loperamide. Am J Med 1990; 88: 10S-14S. https://doi.org/10.1016/0002-9343(90)90269-J
13. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Loperamide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in diarrhoea. Drugs 1978; 15: 33-52. https://doi.org/10.2165/00003495-197815010-00003 PMid:342229
14. Montesinos RN, Moulari B, Gromand J, Beduneau A, Lamprecht A, Pellequer Y. Coadministration of p-glycoprotein modulators on loperamide pharmacokinetics and brain distribution. Drug Metabol Disp 2014; 42: 700-6. https://doi.org/10.1124/dmd.113.055566 PMid:24398461
15. Bishop-Freeman SC, Feaster MS, Beal J, Miller A, Hargrove RL, Brower JO, et al. Loperamide-related deaths in North Carolina. J Analyt Toxicol 2016; 40: 677-86. https://doi.org/10.1093/jat/bkw069 PMid:27474361
16. Schinkel A.H. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Delivery Rev 1999; 36: 179-94. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(98)00085-4
17. Sartor LL, Bentjen SA, Trepanier L, Mealey KL. Loperamide toxicity in a collie with the MDR1 mutation associated with ivermectin sensitivity. J Veter Int Med 2004; 18: 117-8. https://doi.org/10.1111/j.1939-1676.2004.tb00145.x
18. Schinkel AH, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L. P-glycoprotein in the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs. J Clin Investig 1996; 97: 2517-24. https://doi.org/10.1172/JCI118699 PMid:8647944 PMCid:PMC507337
19. Yanagita T, Miyasato K, Sato J. Dependence potential of loperamide studied in rhesus monkeys. NIDA Res Monograph 1979; 27: 106-13. PMid:121326
20. Tan-No K, Niijima F, Nakagawasai O, Sato T, Satoh S, Tadano T. Development of tolerance to the inhibitory effect of loperamide on gastrointestinal transit in mice. European J Pharmaceut Sci 2003; 20: 357-63. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2003.08.004
21. Korey A, Zilm DH, Sellers E.M. Dependence liability of two antidiarrheals, nufenoxole and loperamide. Clin Pharmacol Therapeut 1980; 27: 659-64. https://doi.org/10.1038/clpt.1980.93
22. Daniulaityte R, Carlson R, Falck R, Cameron D, Perera S, Chen L, et al. 'I just wanted to tell you that loperamide WILL WORK' : A web-based study of extra-medical use of loperamide. Drug Alcohol Depend 2013; 130: 241-4. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2012.11.003 PMid:23201175 PMCid:PMC3633632
23. Marraffa JM, Holland MG, Sullivan RW, Morgan BW, Oakes JA, Wiegand TJ, et al. Cardiac conduction disturbance after loperamide abuse. Clin Toxicol 2014; 52: 952-7. https://doi.org/10.3109/15563650.2014.969371 PMid:25345436
24. Wightman RS, Hoffman RS, Howland MA, Rice B, Biary R, Lugassy D. Not your regular high cardiac dysrhythmias caused by loperamide. Clin Toxicol 2016; 54: 454-8. https://doi.org/10.3109/15563650.2016.1159310 PMid:27022002
25. Mancano MA. High-Dose Loperamide Abuse Inducing Life-Threatening Cardiac Arrhythmias; Topiramate-Induced Diarrhea in a Breastfed Infant; Danazol-Induced Stevens–Johnson Syndrome; Asenapine-Induced Myasthenic Syndrome; Black Hairy Tongue Due to Linezolid; Adalimumab-I. Hospital Pharmacy 2015; 50: 351-5. https://doi.org/10.1310/hpj5005-351 PMid:26405319 PMCid:PMC4567199
26. Enakpene EO, Riaz I.B, Shirazi FM, Raz Y, Indik JH. The long QT teaser: Loperamide abuse. Am J Med 2015; 128: 1083-6. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2015.05.019 PMid:26052029
27. Marzec L.N, Katz DF, Peterson PN. Torsade de Pointes Associated with High-dose Loperamide Ingestion. J Innov Cardiac Rhythm Manage 2015; 6: 1897-9.
28. Vithalani ND, Heron C, Rao RE, Cardell AF, Stephens MB. Dysrhythmias with Loperamide Used for Opioid Withdrawal. J Am Board Fam Med 2017; 30: 832-4. https://doi.org/10.3122/jabfm.2017.06.170066 PMid:29180560
29. Larsen TR, McMunn J, Ahmad H, AlMahameed ST. Ventricular Tachycardia Triggered by Loperamide and Famotidine Abuse. Drug Safety - Case Rep 2018; 5: 11. https://doi.org/10.1007/s40800-018-0077-0 PMid:29455270 PMCid:PMC5816737
30. Sun C, Brice JA, Clark RF. Brugada-Type Pattern on Electrocardiogram Associated with High-Dose Loperamide Abuse. J Emerg Med 2018; 54: 484-6. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2017.12.040 PMid:29439890
31. Rasla S, St Amand A, Garas M.K, El Meligy A, Minami T. Unexpected Serious Cardiac Arrhythmias in the Setting of Loperamide Abuse. Rhode Island Med J 2017; 100: 33-6.
32. Spinner HL, Lonardo NW, Mulamalla R, Stehlik J. Ventricular tachycardia associated with high-dose chronic loperamide use. Pharmacothera 2015; 35: 234-8. https://doi.org/10.1002/phar.1540 PMid:25645123
33. Eggleston W, Clark KH, Marraffa JM. Loperamide Abuse Associated With Cardiac Dysrhythmia and Death. Ann Emerg Med 2017; 69: 83-6. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2016.03.047 PMid:27140747
34. Upadhyay A, Bodar V, Malekzadegan M, Singh S, Frumkin W, Mangla A, et al. Loperamide Induced Life Threatening Ventricular Arrhythmia. Case Rep Cardiol 2016; 2016: 1-3. https://doi.org/10.1155/2016/5040176 PMid:27547470 PMCid:PMC4980497
35. MacDonald R, Heiner J, Villarreal J, Strote J. Loperamide dependence and abuse. BMJ Case Rep 2015; 2015: 2-4. https://doi.org/10.1136/bcr-2015-209705 PMid:25935922 PMCid:PMC4434293
36. Smith N.A, Sehring M, Chambers J. Loperamide abuse and cardiotoxicity. J Comm Hosp Int Med Perspect 2017; 7: 275. https://doi.org/10.1080/20009666.2017.1361294 PMid:29046761 PMCid:PMC5637653
37. Leo RJ, Ghazi M.A, Jaziri KS. Methadone Management of Withdrawal Associated with Loperamide-related Opioid Use Disorder. J Add Med 2017; 11: 402-4. https://doi.org/10.1097/ADM.0000000000000325 PMid:28574864
38. Di Rosa E, Di Rosa A.E. Loperamide overdose-induced catatonia: potential role of brain opioid system and P-glycoprotein. Acta Neuropsychiatr 2014; 26: 58-60. https://doi.org/10.1017/neu.2013.45 PMid:25142101
39. Mittal A, Sangani R, Cerone M, Stansbury R. Seizur-Like Activity and Recurrent Cardiac Arrests in a Healthy 24-Year-Old: Loperamide Abuse; a Case Report and Literature Review. Chest 2017; 152: A386. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.08.412
40. Napier C, Gan E.H, Pearce S.H.S. Loperamide-induced hypopituitarism. BMJ Case Rep 2016; 2016: 1-3.
41. Patel K.M, Shah S, Subedi D. Takotsubo-Like Cardiomyopathy After Loperamide Overdose. Am J Therapeut 2017; 3: 1-3. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000595 PMid:28639963
42. Vaughn P, Solik M, Bagga S, Padanilam B.J. Electrocardiographic Abnormalities, Malignant Ventricular Arrhythmias, and Cardiomyopathy Associated With Loperamide Abuse. J Cardiovasc Electrophysiol 2016; 27: 1230-3. https://doi.org/10.1111/jce.13052 PMid:27461785
43. Zarghami M, Rezapour M. Loperamide Dependency : A Case Report. Add Health 2017; 9: 59-63. PMid:29026504 PMCid:PMC5628769
44. Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid J.P. Poor Manʼs Methadone. Am J Forensic Med Pathol 2015; 36: 268-70. https://doi.org/10.1097/PAF.0000000000000201 PMid:26355852
45. Caro MA, Shah SA, Jerry JM, Tesar GE, Khawam EA. Loperamide Abuse and Life-Threatening Arrhythmias: A Case Report and Literature Review. Psychosom 2017; 58: 441-5. https://doi.org/10.1016/j.psym.2017.02.013 PMid:28413089
46. Riaz IB, Khan MS, Kamal MU, Sipra QR, Riaz A, Zahid U, et al. Cardiac Dysrhythmias Associated With Substitutive Use of Loperamide: A Systematic Review. Am J Therapeut 2017; 13: 1-13. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000585 PMid:28594339
47. Hill MA, Greason FC. Loperamide dependence. J Clin Psychiatr 1992; 53: 450. PMid:1487475
48. Borron SW, Watts S.H, Tull J, Baeza S, Diebold S, Barrow A, et al. Intentional Misuse and Abuse of Loperamide: A New Look at a Drug with 'Low Abuse Potential'. J Emerg Med 2017; 53: 73-84. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2017.03.018 PMid:28501383
49. Jóhannsson M, Aradóttir AB, Guðmundsson LS, Einarsson ÓB. Frá Embætti landlæknis 14. pistill. Ávísanir á ópíóíða og alvarleg fíkn. Læknablaðið 2016; 102: 362.
50. Leiðbeiningar um góða starfshætti lækna við ávísun lyfja. landlaeknir.is/um-embaettid/greinar/grein/item31883/leidbeiningar-um-goda-starfshaetti-laekna-vid-avisun-lyfja – mars 2018.
51. Takmörkun á ávísun nokkurra eftirritunarskyldra lyfja. lyfjastofnun.is/utgefid-efni/frettir/takmorkun-a-avisun-nokkurra-eftirritunarskyldra-lyfja – mars 2018.
52. Helstu breytingar í ávísunum ávanabindandi lyfja frá 2016 til 2017 á Íslandi. landlaeknir.is/um-embaettid/frettir/frett/item33942/helstu-breytingar-i-avisunum-avanabindandi-lyfja-fra-2016-til-2017-a-islandi – mars 2018.
53. Ópíóíðafíklum fjölgað um 68%. mbl.is/frettir/innlent/2018/04/19/opioidafiklum_fjolgad_um_68_prosent/ – apríl 2018.
54. Going Through Loperamide Withdrawal - Tips on Surviving the Addiction. madmargaret.wordpress.com/2014/01/15/going-through-loperamide-withdrawal-tips-on-surviving-the-addiction/ – mars 2018.
55. Liebschutz JM, Crooks D, Herman D, Anderson B, Tsui J, Meshesha LZ,
et al. Buprenorphine Treatment for Hospitalized, Opioid-Dependent Patients. JAMA Int Med 2014; 174: 1369. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2014.2556 PMid:25090173 PMCid:PMC4811188
56. Kleber HD. Pharmacologic treatments for opioid dependence: detoxification and maintenance options. Dialog Clin Neurosci 2007; 9: 455-70. PMid:18286804 PMCid:PMC3202507
57. Fareed A, Patil D, Scheinberg K, Blackinton G.R, Vayalapalli S, Casarella J, et al. Comparison of QTc Interval Prolongation for Patients in Methadone Versus Buprenorphine Maintenance Treatment: A 5-Year Follow-Up. J Add Dis 2013; 32: 244-51. https://doi.org/10.1080/10550887.2013.824333 PMid:24074190
58. Egglestone W, Nacca N, Marraffa J.M. Buprenorphine Induced Acute Precipitated Withdrawal in the Setting of Loperamide Abuse. Conference: Clin Toxicol 2015; 53.
59. SÁÁ - Ársskýrsla 2016.
60. Rúnarsdóttir V. Upplýsingar gefnar höfundum í tölvupósti, mars 2018.
61. Drugs-Forum. My Story with Loperamide Addiction. drugs-forum.com/threads/my-story-with-loperamide-addiction.194669/ –mars 2018.
62. Bluelight. One more word about getting high with loperamide (Imodium). bluelight.org/vb/threads/376600-One-more-word-about-getting-high-with-loperamide-(Immodium) – mars 2018.
63. Mohana K, Srivalli R, Lakshmi PK. Overview of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook. Braz J Pharmaceut Sci 2012; 48.
64. Lyfjaupplýsingar - Sérlyfjaskrá. serlyfjaskra.is/ – mars 2018.
65. Busti AJ. Common Medications Classified as Weak, Moderate and Strong Inhibitors of CYP3A4. Evidence-Based Medicine Consult.ebmconsult.com/articles/medications-inhibitors-cyp3a4-enzyme –mars 2018.
66. Bailey DG, Dresser G, Arnold J.M.O. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? Can Med Ass J 2013; 85: 309-16. https://doi.org/10.1503/cmaj.120951 PMid:23184849 PMCid:PMC3589309
67. Wessler JD, Grip LT, Mendell J, Giugliano RP. The P-glycoprotein transport system and cardiovascular drugs. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2495-502. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.02.058 PMid:23563132
68. Eggleston W, Nacca N, Marraffa JM. Loperamide toxicokinetics: serum concentrations in the overdose setting. Clin Toxicol. 2015; 53: 495-6. https://doi.org/10.3109/15563650.2015.1026971 PMid:25817442
69. Audi J, Layher J, Morgan B. Abstract 22 : Cardiac Conduction Disturbances Secondary to Chronic Abuse of Loperamide: An Initial Case Report. J Toxicol: ClinToxicol. 2004; 42: 713-826.
70. Baselt RC. Disposition of toxic drugs and chemicals in man. Biomed Publ Seal Beach, CA 2011: 934-5.
71. Sklerov J, Levine B, Moore KA, Allan C, Fowler D. Tissue distribution of loperamide and N-desmethylloperamide following a fatal overdose. J Analyt Toxicol 2005; 29: 750-4. https://doi.org/10.1093/jat/29.7.750
72. Swank KA, Wu E, Kortepeter C, McAninch J, Levin RL. Adverse event detection using the FDA post-marketing drug safety surveillance system: Cardiotoxicity associated with loperamide abuse and misuse. J Am Pharma Ass 2017; 57: S63-S67. https://doi.org/10.1016/j.japh.2016.11.011 PMid:28073687
73. Wu PE, Juurlink DN. Clinical Review: Loperamide Toxicity. Ann Emerg Med 2017; 70: 245-52. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2017.04.008 PMid:28506439
74. Miller H, Panahi L, Tapia D, Tran A, Bowman JD. Loperamide misuse and abuse. J Ame PharmaAss 2017; 57: S45-S50. https://doi.org/10.1016/j.japh.2016.12.079 PMid:28189538
75. Akel T, Bekheit S. Loperamide cardiotoxicity: 'A Brief Review'. Ann Noninvas Electrocardiol 2017; e12505.
76. Ekins S, Balakin KV, Savchuk N, Ivanenkov Y. Insights for Human Ether-a-Go-Go-Related Gene Potassium Channel Inhibition Using Recursive Partitioning and Kohonen and Sammon Mapping Techniques. J Med Chem. 2006; 49: 5059-71. https://doi.org/10.1021/jm060076r PMid:16913696
77. Kang J, Compton DR, Vaz RJ, Rampe D. Proarrhythmic mechanisms of the common anti-diarrheal medication loperamide: revelations from the opioid abuse epidemic. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2016; 389: 1133-7. https://doi.org/10.1007/s00210-016-1286-7 PMid:27530870
78. Lasoff DR, Koh CH, Corbett B, Minns AB, Cantrell FL. Loperamide Trends in Abuse and Misuse Over 13 Years: 2002–2015. Pharmacothera 2017; 37: 249-53. https://doi.org/10.1002/phar.1885 PMid:27995643
79. Andreyev J, Ross P, Donnellan C, Lennan E, Leonard P, Waters C, et al. Guidance on the management of diarrhoea during cancer chemotherapy. Lancet Oncol 2014; 15: e447-e460. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70006-3
80. de Lemos ML, Guenter J, Kletas V. Loperamide and cardiac events: Is high-dose use still safe for chemotherapy-induced diarrhea? J Oncol Pharm Pract 2017; 1-3.
81. Litovitz T, Clancy C, Korberly B, Temple AR, Mann KV. Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35: 11-9. https://doi.org/10.3109/15563659709001159 PMid:9022646
82. Eggleston W, Marraffa M, Stork CM, Mercurio-Zappala M, Su MK, Wightman RS, et al. Notes from the Field : Cardiac Dysrhythmias After Loperamide Abuse — New York, 2008–2016. Morb Mort Wkly Rep 2016; 65: 1276ö7.
83. Vakkalanka JP, Charlton NP, Holstege CP. Epidemiologic Trends in Loperamide Abuse and Misuse. Ann Emerg Med 2017; 69: 73-8. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2016.08.444 PMid:27823872
84. Jönsson A, Thelander G, Kronstrand R, Kugelberg F, Ahlner J. Loperamide: Fatal intoxications in Sweden 2011 - 2017. Ágrip á ráðstefnunni 20th Nordic Conference on Forensic Medicine 2018.
85. WHOCC. DDD: Definition and general considerations. Who Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. whocc.no/ddd/definition_and_general_considera / – mars 2018.
86. Tölur um fjölda starfandi heilbrigðisstarfsmanna. landlaeknir.is/um-embaettid/frettir/frett/item13912/Tolur-um-fjolda-starfandi-heilbrigdisstarfsmanna – mars 2018.