Fræðigrein

 

Ágrip

Geislagerlabólga (actinomycosis) er sjúkdómur sem þekktur hefur verið síðan um lok nítjándu aldar. Fyrir tíma sýklalyfja var hann fremur algengur, en með tilkomu sýklalyfja hefur verulega dregið úr algengi sjúkdómsins. Sýkillinn er oftast Actinomyces israelii og finnst víða í líkamanum sem hluti af eðlilegri bakteríuflóru. Hann getur lagst á alla vefi, virðir ekki hefðbundin vefjamörk og getur dreifst víða. Birtingarmynd sýkingarinnar getur verið áþekk krabbameini og oft liggur endanleg greining ekki fyrir fyrr en eftir skurðaðgerð og vefjarannsókn. Hér er lýst sjúkratilfelli þar sem 71 árs gömul kona fékk geislagerlabólgu í leg og eggjastokka út frá lykkju sem hafði verið til staðar í rúmlega fjóra áratugi og gleymst. Birtingarmynd sjúkdómsins var áþekk því að um krabbamein væri að ræða og voru æxlisvísarnir CA 125, CA19-9 og CEA hækkaðir. Konan var læknuð með brottnámi á legi og eggjastokkum ásamt penicillíngjöf í sex mánuði.

 

Sjúkratilfelli

71 árs gömul kona leitaði á bráðamóttöku vegna tveggja vikna sögu um mikinn slappleika, ógleði og lystarleysi. Hún kvaðst hafa verið hitalaus. Mest bar á ógleði eftir máltíðir. Hún hafði ekki haft kviðverki, uppköst eða niðurgang og lýsti hvorki breytingum á hægðavenjum né þyngdartapi. Í nokkra mánuði hafði borið á blóðugri útferð frá leggöngum af og til.

 

Heilsufarssaga

Ári fyrir komu fékk hún brot á stærri lærhnútu hægra megin eftir byltu og fór í aðgerð. Liðskiptaaðgerð var síðan framkvæmd á mjöðminni mánuði fyrir komu og var konan útskrifuð við ágæta líðan.

Í sjúkralegunni hafði hún haft blóðuga útferð frá leggöngum og var skoðun á grindarholi ráðgerð, en vegna nýlegrar aðgerðar á mjöðm var konunni ekki treyst í þá skoðun. Konan leitaði ekki til kvensjúkdómalæknis eftir útskrift þrátt fyrir ráðleggingar þar um.

Fjórum árum fyrir komu greindist konan með kransæðasjúkdóm og gekkst undir æðavíkkun með ísetningu á stoðneti. Hún fékk utanbastsblæðingu (epidural hemorrhage) í kjölfar byltu sjö árum fyrir núverandi veikindi og þurfti að fara í bráðaaðgerð þess vegna og náði nær fullum bata. Hún hafði sögu um gallsteina en ekki fengið meðferð við þeim.

 

Lyf við komu

Konan tók amlódípín, amíódarón, atenólól, fúrósemíð og kalíumtöflur.

 

Skoðun

Við komu á bráðamótttöku var konan ekki bráðveikindaleg að sjá. Blóðþrýstingur var 135/60 og hjartsláttartíðni 80 slög á mínútu. Hún var hitalaus við komu, súrefnismettun var 96% án súrefnisgjafar. Lítil fyrirferð þreifaðist í utanverðum neðri fjórðungi á vinstra brjósti. Eitlastækkanir þreifuðust ekki. Kvið- og endaþarmsskoðun var lýst sem eðlilegri. Ekkert blóð greindist í hægðum. Að öðru leyti var líkamsskoðun ómarkverð.

 

Rannsóknir

Niðurstöður blóðrannsókna við komu eru sýndar í töflu I. Hjartalínurit sýndi sínustakt, fyrstu gráðu gáttasleglarof og vinstri öxul. Q takkar sáust í leiðslu I og aVF. Hjartaensím voru neikvæð. Röntgenmynd af lungum var eðlileg.

 

Gangur og meðferð

Konan var með kalíumbrest og vægan natríumbrest sem talinn var á grunni þvagræsilyfja og fékk hún vökva í æð. Vegna einkenna hennar var gerð magaspeglun sem sýndi eðlilega maga- og skeifu-garnarslímhúð. Lifrarensím voru innan eðlilegra marka. Ómskoðun af lifur, gallvegum og brisi sýndi talsvert ómríkar breytingar í lifur sem taldar voru samrýmast fituíferð. Í gallblöðru sást fjöldi lítilla steina, en engin bólga. Bris var eðlilegt.

Vegna sögu um blóðuga útferð var fengið álit kvensjúkdómalæknis sem sá þráð sem stóð úr leghálsi. Getnaðarvarnalykkja var síðan fjarlægð, en hún hafði verið sett upp 45 árum áður. Þreifing og ómskoðun var metin eðlileg. Tekin voru sýni úr leghálsi og legi sem send voru til frekari rannsókna.

Fengin var tölvusneiðmynd af kviðar- og grindarholi með skuggaefni í æð (mynd 1). Eðlilega útlítandi leg sást ekki en allstór fyrirferð kom í ljós, samvaxin við endaþarm. Var talið hugsanlegt að fyrirferðin kynni að vera útgengin frá legi. Samdægurs barst svar frá rannsóknastofu í meinafræði. Í sýnum frá leghálsi og legi sáust áberandi bólgubreytingar og gróvefur (granulation tissue). Þétt íferð bólgufrumna sást með ummerkjum um virka bólgu en engar illkynja breytingar. Geislagerlar (Actinomyces) sáust í talsverðu magni í sýninu frá leginu. Sýnið var ekki sent til ræktunar og tegundargreining því ekki gerð.

Líðan konunnar var svipuð fram á 5. dag sjúkrahúsdvalarinnar, en þá fékk hún hita, 38,2ºC. Meðferð var hafin með háum skömmtum af penicillíni í æð, þrjár milljón einingar sex sinnum á dag. Gerð var stutt ristilspeglun þar sem sást talsverður sarpsjúkdómur en að öðru leyti var speglun eðlileg.

Álitið var að sjúklingurinn væri með geislagerlabólgu í legi en ekki var hægt að útiloka illkynja sjúkdóm í grindarholi þar sem væg hækkun var á CA 19-9, CA 125 og CEA. Konan var því flutt yfir á kvennadeild til frekara mats og meðferðar.

Kviðsjárspeglun var gerð til frekari greiningar. Þar var ekki hægt að útiloka illkynja vöxt og var því ákveðið í sömu aðgerð að framkvæma brottnám á legbol, eggjaleiðurum og eggjastokkum.

Í vefjarannsókn á legi og eggjaleiðurum sáust bæði langvinnar bólgubreytingar með gróvef og ígerðarbreytingum sem náðu misdjúpt niður í legvöðvann. Breytingar sáust einnig í hálahjúp (serosa) legsins og í legvöðva neðan hálahjúps. Bólgan gekk út í hægri eggjaleiðara með eggjaleiðarabólgu (mynd 2) og ígerð í eggjastokkshengi (mesovarium) ásamt ígerð í berki (cortex) og á yfirborði hægri eggjastokks. Á nokkrum stöðum í bólgunni sáust bakteríusamsöfn (sulphur granules) af greinóttum bakteríum sem samrýmdust geislagerlum, Actinomyces (mynd 3 og 4).

Útskrifaðist sjúklingur á sjötta degi eftir aðgerð við ágæta líðan. Konan fékk penicillín í sex mánuði alls og þoldi meðferðina vel. Við skoðun hálfu ári síðar hafði hún náð fullum bata.

 

 Mynd 2. Eggjaleiðarabólga af völdum geislagerla (H&E litun).

 

Umræða og yfirlit

Geislagerlabólgu (Actinomycosis) í mönnum var fyrst lýst árið 1878 (1) en 1891 var bakterían einangruð með ræktun (2). Þessar bakteríur voru í fyrstu ranglega taldar vera sveppir (3). Actinomyces eru loftfælnar eða smáloftsæknar og vaxa best þegar hlutþrýstingur koltvísýrings er aukinn og eru jafnframt lítt krefjandi á næringarefni (4). Bakteríurnar litast gram-jákvæðar, eru þráðlaga í smásjárskoðun, mynda ekki spora og eru flokkaðar í fjölskyldu Actinomycetaceae (5). Innan Actinomyces ættkvíslarinnar eru að minnsta kosti 14 mismunandi tegundir og eru í það minnsta sex þeirra þekktar af því að valda sjúkdómi í mönnum (6).

Actinomyces tilheyra eðlilegri bakteríuflóru mannsins og finnast í munnholi, ristli og leggöngum. Rof á slímhúð, til dæmis vegna tannviðgerða, tannsýkinga, sarpsbólgu, botnlangabólgu, skurðaðgerða í kviðarholi eða vegna áverka (6), getur valdið sýkingu í nánast hvar sem er í líkamanum. Birtingarmynd þessa sjúkdóms er afar fjölbreytileg og helgast af þeim eiginleika sýkilsins að geta lagst á alla vefi líkamans. Actinomyces valda hægfara sýkingu sem veldur þéttum trafkenndum vilsufylltum fyrirferðum sem dreifst geta samfellt eftir yfirborði slímhúða eða brotist gegnum vefi, oft með fistlamyndun út á húð eða inn í nærliggjandi hollíffæri (7). Sýkingin virðir engin vefjamörk og getur einnig valdið fjarlægum meinvörpum (8). Vegna þessara eiginleika bakteríunnar er geislagerlabólgu oft ruglað saman við krabbamein og skýrir hvers vegna þessi sjúkdómur getur verið erfiður í greiningu. Einstaka sinnum má greina kornótta, gulleita útferð sem vellur úr fistlum og eru kornin gjarnan nefnd brennisteinskorn (sulfur granules) (7). Brennisteinskorn eru samsöfn bakteríunnar þar sem hún hefur safnast saman í þyrpingar. Þau eru ekki sértæk fyrir geislagerlabólgu, og geta einnig sést í nókardíusýki (nocardiosis) og litmyglu (chromomycosis) (6).

Almennt er talið að aðrir sýklar séu meðvirkir í sýkingum af völdum geislagerla (7). Sumir höfundar telja að mismunandi birtingarmynd sjúkdómsins helgist af því hvaða bakteríur séu meðvirkandi í hverri sýkingu (4). Holm greindi frá því um miðja seinustu öld að hann hefði greint meðal annars Actinobacillus actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens, Enterbacteriaceae, Fusobacterium, Bacteroides, Capnocytophaga, staphylokokka og streptókokka í sýnum með Actinomyces (9, 10). Jordan og félagar sýndu fram á að sýkingar urðu þrálátari þegar mýs voru smitaðar með A. actinomycetemcomitans og A. israelii saman (11). Sami rannsóknarhópur sýndi einnig fram á að meinvirkni Actinomyces virtist aukast þegar E. corrodens var með í spilinu (12). Svo virðist að sampil streptókokka og Actinomyces baktería auki viðnám þeirra síðarnefndu gegn ónæmiskerfinu (13). Lýst hefur verið sýkingum í miðtaugakerfi þar Haemophilus paraphrophilus var í för með Actinomyces (14). Í rannsókn Pulverer og félaga þar sem skoðuð voru sýni frá tæplega 2000 tilfellum af staðfestri geislagerlabólgu á höfði og hálsi ræktaðist fjöldi annarra baktería, svo sem staphýlokokkar, streptókokkar og fusobakteríur auk fjölda annarra. Í aðeins 4,5% tilvika ræktuðust einungis Actinomyces (4). Álitu þeir félagar að geislagerlabólga væri nær alltaf blönduð sýking (4).

 

Mynd 3. Geislagerlasamsafn (sulphur granule) með ígerð í legvöðva (H&E litun).

Mynd 4. Gramslitun sýnir greinóttar gram-jákvæðar bakteríur sem samrýmast Actinomyces.

 

Faraldsfræði geislagerlabólgu

Erfitt er að henda reiður á algengi sjúkdómsins. Helstu ástæður þess eru fyrst og fremst þær að Actinomyces tilheyra eðlilegri bakteríuflóru mannsins. Einnig er geislagerlabólga ekki tilkynningarskyld til heilbrigðisyfirvalda og getur það haft áhrif á mat manna á algengi hennar. Eldri rannsóknir benda til að algengi sjúkdómsins sé nálægt 1-2,5 tilfelli/100.000 íbúa (15, 16). Þrátt fyrir að faraldsfræðilegar upplýsingar séu að einhverju leyti óáreiðanlegar virðist tíðnin hafa lækkað mikið á undanförnum þremur til fjórum áratugum og er talið að sú lækkun stafi af aukinni notkun á sýklalyfjum og bættri tannheilsu (7).

Þekkt er að geislagerlabólga er algengari í körlum (15) og er hlutfallið milli kynja 3:1 (7). Áverkar á andlit og verri tannhirða er talin vera ástæða þessa (7). Algengi sjúkdómsins hér á landi er með öllu óþekkt. Áður hefur verið greint frá geislagerlabólgu hérlendis, en þar var um að ræða tilfellaröð frá Barnadeild Landakotsspítala frá árinu 1968 sem birtist í Læknablaðinu (8).

 

Geislagerlabólga í andliti og hálsi

Sýkingar í andliti og hálsi eru algengastar af sýkingum af völdum geislagerla (6) en talið er að 55% sýkinga leggist á höfuð og háls (15). Actinomyces finnast í miklu magni í kokeitlum og í tannholds- og tannsprungum (gingivodental crevices) og er talið að þetta skýri hvers vegna svo margar slíkar sýkingar koma fram í munnholi. Helstu áhættuþættir sýkinga eru léleg tannheilsa (15), nýlegar tannaðgerðir og þrálátar kokeitlabólgur (6). Einnig er talið að áverkar á andlit kunni að auka hættu á sýkingum (7). Oftast er um langvinna og hægfara sýkingu að ræða (17), en einkenni geta einnig verið bráð (6, 7). Birtingarmynd geislagerlabólgu í andliti og hálsi getur verið bólga í mjúkvefjum, ígerð eða verkjalaus fyrirferð (4, 6, 7).

 

Geislagerlabólga í brjóstholi

Actinomyces getur valdið sýkingum í lungum, fleiðru, miðmæti eða í brjóstvegg (6). Lungnasýkingar eru um 15% af öllum sýkingum af völdum þessara baktería (7). Sýking í lungum kemur fyrir í öllum aldurshópum en er sjaldgæf í börnum (18).

Talið er að aðalsýkingarleiðir séu ásvelging frá munnholi eða maga (6). Fyrir tíma sýklalyfja gat sýking náð til lungna með því að komast í gegnum þind frá sýkingarstað í kviðarholi, til dæmis framhjá þind eða aftan lífhimnu (retroperitonealt) (6), en það er talið afar sjaldgæft í dag (7). Jafnframt er mögulegt að sýkingin geti borist beina leið um fellabrautir (fasciuplön) frá hálsi niður í brjósthol (6).

Hærri tíðni sýkinga í lungum virðist vera hjá þeim sem eru með lungnasjúkdóma eins og langvinna lungnateppu eða berkjuskúlk (bronchiectasis) (19, 20) og einnig meðal þeirra sem eiga við áfengisvandamál að stríða (21). Actinomyces sýking í gollurshúsi er alvarlegur en sjaldgæfur sjúkdómur. Einungis hefur rúmlega 20 tilfellum verið lýst síðan 1950 (22). Eitt slíkt tilfelli er þekkt á Íslandi en það var í átta ára gamalli stúlku sem lagðist inn á Barnadeild Landakotsspítala (8).

Klínísk einkenni geislagerlabólgu í brjóstholi eru gjarnan hósti, hitavella og þyngdartap, stundum með brjóstverkjum (20, 23). Sýking í lungum getur einnig birst sem fyrirferð sem vex inn í berkju (24). Sýkingu í lungum getur fylgt vökvasöfnun í fleiðru (25), fleiðruholsígerð, skemmdir á nærlægum rifjum eða bringubeini (26). Greining getur verið snúin því einkenni eru oft ósértæk og geta líkst fjölda annarra sjúkdóma (18).

 

Geislagerlabólga í kviðarholi

Talið er að um 20% af öllum sýkingum með Actinomyces komi fyrir í kviðarholi (7). Athygli vekur að greining á sýkingum í grindar- og kviðarholi virðist færast í vöxt en tíðni sýkingarinnar virðist vera á undanhaldi annars staðar (27). Mánuðir og jafnvel ár geta liðið frá því sýkill nær bólfestu í kviðarholi þar til fullnægjandi greining liggur fyrir (17).

Algengast er að geislagerlabólga í kviðarholi komi í kjölfar gegnumsmjúgandi áverka, líffæra-rofs eða eftir skurðaðgerð á kviðarholslíffærum (28). Botnlangabólga, sérstaklega með rofi, er algeng orsök og er talin tengjast allt að 65% allra Actinomyces sýkinga í kviðarholi og er hægri mjaðmargrófin þess vegna algengur sýkingarstaður (7).

Þrálátri geislagerlabólgu er auðvelt að rugla saman við aðra sjúkdóma á borð við berkla, amöbusýkingu, þráláta botnlangabólgu, Crohns sjúkdóm eða krabbamein í nærenda digurgirnis (coecum) (6, 29). Actinomyces getur valdið sýkingu í lifur sem erfitt getur verið að greina frá krabbameini (30). Í uppgjöri á 181 tilfelli af Actinomyces sýkingum var lifur sýkt í 5% tilfella (17). Jafnframt getur sýkingin komið fram í gallgöngum (31). Geislagerlabólga getur valdið þrengingu í endaþarmi, ígerðum í kringum endaþarm eða fistilmyndunum (6) sem jafnvel geta opnast í þvagblöðru (32). Sýkingin getur einnig komið fram í þvagfærum þar sem hún getur valdið rennslishindrun í þvagleiðurum (33, 34) og orsakað vatnsnýra (35).

 

Geislagerlabólga í grindarholi

Actinomyces sýkingar í grindarholi eru taldar sjaldgæfar (36). Í úttekt sem gerð var á Strong Memorial sjúkrahúsinu í Bandaríkjunum á nær 7000 innlögnum vegna grindarholsbólgu á árunum 1952-1972 voru einungis tveir sjúklingar greindir með sjúkdóm af völdum Actinomyces (37). Vísbendingar eru þó um að algengi þessa sjúkdóms kunni að vera að aukast (38). Actinomycosis í grindarholi er fágætari sýking í körlum en í konum, en lýst hefur verið sýkingum í pung (39, 40) og blöðruhálskirtli (41). Áður var talið að sjúkdómur í grindarbotni væri oftast útgenginn frá sjúkdómi í kviðarholi en síðustu áratugi hefur notkun getnaðarvarnalykkju verið tengd þessu vandamáli í vaxandi mæli (37, 42, 43). Almennt er talið að legholið sé laust við bakteríur (44, 45), en sýnt hefur verið fram að ísetning lykkju sýklar legholið tímabundið (46, 47). Rannsóknir frá áttunda áratugnum, þar sem konur með lykkju voru bornar saman við konur án hennar, bentu til að um 3-8% kvenna með lykkju væru sýklaðar með Actinomyces, en engar konur án lykkju (48, 49). Langoftast eru þessar konur einkennalausar. Ekki þarf að gefa sýklalyf eða fjarlæga lykkju hjá einkennalausum sjúklingi með jákvæða ræktun (36). Þrátt fyrir þetta hlýtur þó að teljast öruggt að sýklun legholsins vegna lykkjunnar hljóti vera mikilvæg forsenda Actinomyces sýkingar í grindarholi (7). Hættan eykst eftir því sem lykkjan er lengur til staðar í leginu (50, 51). Allar tegundir getnaðarvarnalykkja hafa verið tengdar sýkingum í grindarholi (51).

Klínísk birtingarmynd geislagerlabólgu í grindarholi er oftast hægfara og einkennist af kvið- verkjum, hita, þyngdartapi og útferð frá leggöngum (7). Í tilfellaröð frá 2005 var algengasta kvörtun sjúklinga kviðverkir (35). Í annarri tilfellaröð þar sem skoðuð voru 92 tilfelli af ígerðum af völdum geislagerlabólgu sem tengdust notkun lykkjunnar kvörtuðu 85% kvennanna undan kviðverkjum, 60% voru með hita, þyngdartap hafði átt sér stað hjá tæpum helmingi þeirra og útferð var til staðar hjá fjórðungi kvennanna (51). Tölvusneiðmynd af geislagerlabólgu í grindarholi sýnir gjarnan þéttar fyrirferðir sem hlaða upp skuggaefni eða blöðrukenndar þykkveggja fyrirferðir (35) eins og raunin var í því tilfelli sem hér var lýst. Greining fæst sjaldnast nema eftir að skurðaðgerð hefur verið framkvæmd og sýktur vefur fjarlægður (51, 52).

 

Æxlisvísar í grindarholssjúkdómum

Æxlisvísar geta verið gagnlegir í greiningu krabbameina, eftirliti með sjúkdómsgangi, geta spáð fyrir um endurkomu sjúkdóms og gagnsemi meðferðar (53). Fjölmörgum æxlisvísum hefur verið lýst í tengslum við mismunandi krabbamein.

CA 125 er hækkað í 80% sjúklinga með eggjastokkakrabbamein (54, 55). CA 125 getur einnig verið hækkað við góðkynja sjúkdóma í grindarholi, til dæmis blöðrur í eggjastokkum, ígerð í eggjaleiðurum, grindarholsbólgu og legslímuflakk (56).

CEA er oft hækkað hjá sjúklingum með ristilkrabbamein (53) enda framleitt af 90% slíkra krabbameina (57). CEA getur einnig verið hækkað hjá sjúklingum með góðkynja sjúkdóma í ristli (58).

CA 19-9 er æxlisvísir sem oft er hækkaður í ristil- og briskrabbameinum (53). Jafnframt er þekkt að CA 19-9 getur verið hækkað í krabbameinum sem gengin eru út frá gallvegum (59). CA 19-9 getur einnig verið hækkað í langvinnri bris- og gallblöðrubólgu (60). Almennt er talið að æxlisvísar henti illa til skimunar illkynja sjúkdóma þar sem næmi þeirra og sértæki er lágt (53, 60, 61).

 

Meðferð

Meðferð á Actinomyces sýkingum byggir að miklu leyti á notkun penicillíns en tilkoma þess gerbreytti gangi sjúkdómsins. Nauðsynlegt er að meðhöndla með háum skömmtum og til langs tíma (7). Það er vegna þess að erfitt er að ná hárri þéttni lyfsins í trafkenndum og æðalitlum sýktum vef (15). Enda þótt litið sé á penicillín sem kjörlyf í meðferð geislagerlabólgu er til fjöldi heimilda um árangursríka meðferð með erytrómýcíni, tetracýklínum og klindamýcini (7). Skurðaðgerð eða hreinsun á sýktum vef er talin vera mikilvægur þáttur í meðferð (62) en þó er til fjöldi tilfellalýsinga þar sem jafnvel útbreidd geislagerlabólga hefur verið meðhöndluð með sýklalyfjum einvörðungu (7).

 

Lokaorð

Í þessari grein segir frá konu sem fékk getnaðarvarnarlykkju uppsetta í kringum 1960 og hafði ekki verið í reglubundnu eftirliti um langt árabil. Af þessum sökum gleymdist lykkjan og var því í leginu í ríflega fjóra áratugi. Klínísk mynd okkar sjúklings er talsvert frábrugðin því sem lýst hefur verið í læknaritum þar sem hún hafði hvorki haft kviðverki, hita né fundið fyrir þyngdartapi sem eru algengustu einkenni geislagerlabólgu í grindarholi (51). Ekki var unnt að greina hvaða tegund Actinomyces var hér á ferðinni. Þar sem væg hækkun var á æxlisvísum var ekki hægt að útiloka illkynja sjúkdóm. Þess fundust þó engin merki við vefjarannsókn. Því er ljóst að bæta má geislagerlabólgu á lista yfir góðkynja sjúkdóma sem valdið geta hækkun á CA 125, CA 19-9 og CEA. Þetta tilfelli minnir einnig á nauðsyn þess að lykkjur séu fjarlægðar hjá konum sem komnar eru yfir tíðahvörf. Síðast en ekki síst sýnir það að árangur meðferðar er góður ef beitt er í senn skurðaðgerð og lyfjameðferð.

 

 

Heimildir

1. Israel J. Neue beobachtungen auf dem gebiete der mykosen des Menschen. Archiv Path Anat Physiol Klin Med 1878; 74: 15-33.

2. Wolfe M, Israel J. Ueber Reincultur des Actinomyces and seine Uebertragbarkheit auf thiere. Virchows Arch Pathol Anatomie 1891; 126: 11-59.

3. Rippon JW. The Pathogenic Fungi and the Pathogenic Actinomycetes. In: Wonsiewicz M, editor. Medical Mycology. 3rd ed. W.B. Saunders Co; Philadelpia 1988: 30-52.

4. Pulverer G, Schutt-Gerowitt H, Schaal KP. Human cervicofacial actinomycoses: microbiological data for 1997 cases. Clin Infect Dis 2003; 37: 490-7.

5. Stackebrandt E, Rainey F, Ward-Rainey N. Proposal for a new hierarchic classifications system, Actinobacteria classis nov. Int J Syst Microbiol 1997; 47: 479-91.

6. Smego RA, Jr., Foglia G. Actinomycosis. Clin Infect Dis 1998; 26: 1255-61.

7. Russo TA. Agents of Actinomycosis. Í: Mandell, Bennett & Dolin (ritstj.): Principles and Practice of Infectious Diseases 6th ed: Churchill Livingstone 2005: 2246-53.

8. Laxdal Þ. Actinomycosis - 4 tilfelli af Barnadeild Landakotsspítala. Læknablaðið 1978: fylgirit 5: 68-76.

9. Holm P. Studies on the etiology of human Actinomycosis. I. The „other microbes“ of actinomycosis and their importance. Acta Pathol Microbiol Scand 1950; 27: 736-51.

10. Holm P. Studies on the etiology of human Actinomycosis. II. The „other microbes“ of actinomycosis and their importance. Acta Pathol Microbiol Scand 1951; 28: 391-406.

11. Jordan HV, Kelly DM. Persistence of associated gram-negative bacteria in experimental actinomycotic lesions in mice. Infect Immun 1983; 40: 847-9.

12. Jordan HV, Kelly DM, Heeley JD. Enhancement of experimental actinomycosis in mice by Eikenella corrodens. Infect Immun 1984; 46: 367-71.

13. Ochiai K, Kurita-Ochiai T, Kamino Y, Ikeda T. Effect of co-aggregation on the pathogenicity of oral bacteria. J Med Microbiol 1993; 39: 183-90.

14. Simpson AJ, Das SS, Mitchelmore IJ. Polymicrobial brain abscess involving Haemophilus paraphrophilus and Actinomyces odontolyticus. Postgrad Med J 1996; 72: 297-8.

15. Bennhoff DF. Actinomycosis: Diagnostic and therapeutic considerations and a review of 32 cases. Laryngoscope 1984; 94: 1198-217.

16. Pulverer G, Schaal KP. Human Actinomycosis. Drugs Exp Clin Res 1984; 10: 187-96.

17. Brown JR. Human actinomycosis. A study of 181 subjects. Hum Pathology 1973; 4: 319-30.

18. Mabeza GF, Macfarlane J. Pulmonary actinomycosis. Eur Respir J 2003; 21: 545-51.

19. Schaal KP, Lee HJ. Actinomycete infections in humans--a review. Gene 1992; 115: 201-11.

20. Heffner JE. Pleuropulmonary manifestations of actinomycosis and nocardiosis. Semin Respir Infect 1988; 3: 352-61.

21. Apotheloz C, Regamey C. Disseminated infection due to Actinomyces meyeri: case report and review. Clin Infect Dis 1996; 22: 621-5.

22. Makaryus AN, Latzman J, Yang R, Rosman D. A rare case of Actinomyces israelii presenting as pericarditis in a 75-year-old man. Cardiology Rev 2005; 13: 125-7.

23. Kinnear WJ, MacFarlane JT. A survey of thoracic actinomycosis. Respir Med 1990; 84: 57-9.

24. Ariel I, Breuer R, Kamal NS, Ben-Dov I, Mogel P, Rosenmann E. Endobronchial actinomycosis simulating bronchogenic carcinoma. Diagnosis by bronchial biopsy. Chest 1991; 99: 493-5.

25. Coodley EL, Yoshinaka R. Pleural effusion as the major manifestation of actinomycosis. Chest 1994; 106: 1615-7.

26. Bassiri AG, Girgis RE, Theodore J. Actinomyces odontolyticus thoracopulmonary infections. Two cases in lung and heart-lung transplant recipients and a review of the literature. Chest 1996; 109: 1109-11.

27. Yeguez JF, Martinez SA, Sands LR, Hellinger MD. Pelvic actinomycosis presenting as malignant large bowel obstruction: a case report and a review of the literature. Am Surg 2000; 66: 85-90.

28. Cintron JR, Del Pino A, Duarte B, Wood D. Abdominal actinomycosis. Dis Colon Rectum 1996; 39: 105-8.

29. Harris LA, DeCosse JJ, Dannenberg A. Abdominal actinomycosis: evaluation by computed tomography. Am J Gastroenterol 1989; 84: 198-200.

30. Sharma M, Briski LE, Khatib R. Hepatic actinomycosis: an overview of salient features and outcome of therapy. Scand J Infect Dis 2002; 34: 386-91.

31. Hadley DA, Porschen RK, Juler GL. Actinomycosis of the common bile duct presenting as chronic cholecystitis. Surgery 1981; 90: 117-9.

32. Deshmukh AS, Kropp KA. Spontaneous vesicocutaneous fistula caused by actinomycosis: case report. J Urol 1974; 112: 192-4.

33. Maeda H, Shichiri Y, Kinoshita H, Okubo K, Okada T, Aoki Y, et al. Urinary undiversion for pelvic actinomycosis: a long-term follow up. Int J Urol 1999; 6: 111-3.

34. Ord J, Mishra V, Hudd C, Reginald P, Charig M. Ureteric obstruction caused by pelvic actinomycosis. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 87-8.

35. Kayikcioglu F, Akif Akgul M, Haberal A, Faruk Demir O. Actinomyces infection in female genital tract. Eur J Obst Gynecol Reprod Biol 2005; 118: 77-80.

36. Lippes J. Pelvic actinomycosis: a review and preliminary look at prevalence. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 265-9.

37. Henderson SR. Pelvic actinomycosis associated with an intrauterine device. Obstet Gynecol 1973; 41: 726-32.

38. Stringer MD, Cameron AE. Abdominal actinomycosis: a forgotten disease? Brit J Hosp Med 1987; 38: 125-7.

39. Jani AN, Casibang V, Mufarrij WA. Disseminated actinomycosis presenting as a testicular mass: a case report. J Urol 1990; 143: 1012-4.

40. Sarosdy MF, Brock WA, Parsons CL. Scrotal actinomycosis. J Urol 1979; 121: 256-7.

41. de Souza E, Katz DA, Dworzack DL, Longo G. Actinomycosis of the prostate. J Urol 1985; 133: 290-1.

42. Bhagavan BS, Gupta PK. Genital actinomycosis and intrauterine contraceptive devices. Cytopathologic diagnosis and clinical significance. Hum Pathol 1978; 9: 567-78.

43. Cleghorn AG, Wilkinson RG. The IUCD-associated incidence of Actinomyces israelii in the female genital tract. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1989; 29: 445-9.

44. Sparks RA, Purrier BG, Watt PJ, Elstein M. Bacteriological colonisation of uterine cavity: role of tailed intrauterine contraceptive device. Brit Med J Clin Res Ed 1981; 282: 1189-91.

45. Mishell DR, Jr., Moyer DL. Association of pelvic inflammatory disease with the intrauterine device. Clin Obstet Gynecol 1969; 12: 179-97.

46. Mishell DR, Jr., Bell JH, Good RG, Moyer DL. The intrauterine device: a bacteriologic study of the endometrial cavity. Am J Obstet Gynecol 1966; 96: 119-26.

47. Curtis EM, Pine L. Actinomyces in the vaginas of women with and without intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol 1981; 140: 880-4.

48. Hager WD, Douglas B, Majmudar B, Naib ZM, Williams OJ, Ramsey C, et al. Pelvic colonization with Actinomyces in women using intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol 1979; 135: 680-4.

49. Aubert JM, Gobeaux-Castadot MJ, Boria MC. Actinomyces in the endometrium of IUD users. Contraception 1980; 21: 577-83.

50. Schmidt WA, Bedrossian CW, Ali V, Webb JA, Bastian FO. Actinomycins and intrauterine contraceptive devices: the clinicopathologic study. Diagn Gynecol Obstet 1980; 2: 165-77.

51. Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device-associated actinomycotic abscess and Actinomyces detection on cervical smear. Obstet Gynecol 1996; 87: 142-9.

52. Marella VK, Hakimian O, Wise GJ, Silver DA. Pelvic actinomycosis. Urologic perspective. Int Braz J Urol 2004; 30: 367-76.

53. Chatterjee SK, Zetter BR. Cancer biomarkers: knowing the present and predicting the future. Future Oncology 2005; 1: 37-50.

54. Carlson K. Screening for ovarian cancer. Uptodate.com; 2006.

55. Bast RC, Jr., Badgwell D, Lu Z, Marquez R, Rosen D, Liu J, et al. New tumor markers: CA125 and beyond. Int J Gynecol Cancer 2005; 15 Suppl 3: 274-81.

56. Meden H, Fattahi-Meibodi A. CA 125 in benign gynecological conditions. Int J Biol Markers 1998; 13: 231-7.

57. Goldstein MJ, Mitchell EP. Carcinoembryonic antigen in the staging and follow-up of patients with colorectal cancer. Cancer Invest 2005; 23: 338-51.

58. van der Schouw YT, Verbeek AL, Wobbes T, Segers MF, Thomas CM. Comparison of four serum tumour markers in the diagnosis of colorectal carcinoma. Brit J Cancer 1992; 66: 148-54.

59. Strom BL, Maislin G, West SL, Atkinson B, Herlyn M, Saul S, et al. Serum CEA and CA 19-9: potential future diagnostic or screening tests for gallbladder cancer? Int J Cancer 1990; 45: 821-4.

60. Michl P, Pauls S, Gress T. Evidence-based diagnosis and staging of pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 227-51.

61. Bast RC, Jr., Ravdin P, Hayes DF, Bates S, Fritsche H, Jr., Jessup JM, et al. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology.[erratum appears in J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185-8]. J Clin Oncol 2001; 19: 1865-78.

62. Sumer Y, Yilmaz B, Emre B, Ugur C. Abdominal mass secondary to actinomyces infection: an unusual presentation and its treatment. J Postgrad Med 2004; 50: 115-7.