Ritstjórnargreinar
Krabbameinsrannsóknir á Íslandi og klínísk erfðamengisfræði
Í þessu hefti Læknablaðsins birtast ágrip rannsókna sem kynnt voru á ráðstefnu Samtaka um krabbameinsrannsóknir á Íslandi, sem haldin var á læknadögum 21. og 22. janúar síðastliðinn. Það er gleðiefni að sjá hversu víðtækar krabbameinsrannsóknir á Íslandi eru og á hve sterkum grunni þær standa. Þegar litið er yfir farinn veg og til framlags Íslendinga í grunnrannsóknum á sviði líf- og læknisfræði á undförnum tveimur áratugum kemur fljótt í ljós að rannsóknir á krabbameini hafa staðið framarlega. Ráðstefnan í janúar síðastliðnum bar þess vott að mikill metnaður er ríkjandi varðandi krabbameinsrannsóknir og fleiri eru farnir að hasla sér völl á þessum vettvangi en áður var.
Rannsóknir á sameindalíffræði krabbameins hefur rutt brautina fyrir rannsóknir á öðrum sjúkdómum. Nýverið hefur verið að þróast nýtt svið, klínísk erfðamengisfræði (clinical genomics), sem svo er gjarnan nefnt manna á meðal í vísindaheiminum og læknisfræði. Hugtak þetta er enn illa skilgreint en gott dæmi um slíkar rannsóknir eða nýtingu erfðamengisrannsókna í læknisfræði birtist nýlega í vikuritinu Nature (1). Þar er greint frá athyglisverðum rannsóknum á tjáningu gena í eitilfrumuæxlum (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) og hvernig ný nálgun og flokkun sjúkdómsins, sem sýnt var fram á með því að nota örsýnaraðir við tjáningarathuganir, gat skýrt mismunandi svörun sjúklinga við meðferð og lifun. En eitilfrumusjúkdómurinn DLBCL er algengasti undirflokkur non-Hodgkins eitilfrumuæxla en svarar misvel meðferð. Um 40% sjúklinga svara vel en hjá hinum hópnum er dánartíðni há og lifun mun skemmri.
Með því að útbúa örsmáar raðir af genabútum eða genahlutum, svokallaðar örraðir (microarrays) frá nokkur þúsund genum, er mögulegt að skoða hvort einhver þessara gena eru yfirtjáð eða illa tjáð í viðkomandi vef. Í þessu tilfelli eitilvef. Þetta er gert með því að sprauta þúsundum genabúta á glerplötu og blanda saman erfðaefni frá æxli og heilbrigðum viðmiðunarvef og kanna hvort ákveðin gen eða genaafurðir, svo sem RNA finnst í auknum eða minnkuðum mæli í æxlisvefnum samanborið við þann heilbrigða.
Best er að lýsa þessum örsýnaröðum með samlíkingu við lítið skákborð, 1 cm2 að flatarmáli. Í stað 64 reita skákborðsins eru þúsund örsmáir reitir sem innihalda DNA búta frá þekktum genum eða óþekktum erfðaefnisbútum. Hægt er að nota slíkar örraðir til að skoða hvort mismunandi tjáning er á genum í tveimur mismunandi vefjategundum, til dæmis sjúkum og heilbrigðum. Þegar gen er virkt í vef eða frumu býr það til afurðir (RNA) sem hægt er að lita með flúrljómandi litum. Til dæmis má nota rauðan lit á genaafurðir frá frumutegund A og grænan lit á frumutegund B. Þessar genaafurðir geta við réttar aðstæður bundist við samsvarandi eða móðurgenabúta sem komið er fyrir á glerplötunni, það er örröðunum. Með því að baða örraðirnar í blöndu af rauðum og grænum genaafurðum bindast afurðirnar við samsvarandi gen á örröðunum. Síðan ræður hlutfall grænu og rauðu afurðanna í blöndunni hvaða litur sést á örröðinni þegar kemur að úrlestri og túlkun niðurstaðna. Ef meira er af genaafurðinni eða ef hún finnst eingöngu í annarri frumutegundinni en ekki í hinni, verður annar liturinn yfirgnæfandi í blöndunni og þar af leiðandi á örsýnaplötunni. Ef hlutfallið er nokkuð jafnt í báðum frumutegundum er liturinn hlutlaus eða blár. Þannig má meta hvort ákveðin gen eru tjáð í frumum sem verið er að rannsaka og hvort tjáning þeirra er óeðlileg eða hvort slökkt hefur verið á mikilvægum genum. Slíkar upplýsingar geta gefið vísbendingu um þau efnaskiptaferli sem farið hafa úrskeiðis hjá sjúkri frumu og auðveldað skilning á meingerð og meinferli sjúkdómsins.
Með þessum rannsóknaraðferðum er hægt að flokka sjúkdóma á nýjan hátt og búast má við að í framtíðinni muni slíkar aðferðir, sem skima fyrir arfbreytileika í mörg þúsund genum samstundis hafa áhrif á val meðferðar. Þannig má fá betri yfirsýn yfir hvers vegna sjúklingar svara ekki hefðbundinni meðferð og hvers vegna dánartíðni getur verið mismunandi. Þannig opnast nýir möguleikar á að skilja grundvallarbreytingar sem leiða til sjúkdómsástands, sem aftur leiðir til þróunar meðferðarúrræða sem byggður er á slíkri þekkingu. Fastlega má búast við að í framtíðinni muni meðferð sjúklings taka mið af erfðfræðilegum breytingum sem skilgreina áður óþekkta undirflokka sjúkdóma eins og ofangreint dæmi sýnir. Vonandi bera íslenskir vísindamenn á krabbameinssviði gæfu til að leggja sitt af mörkum í þessum efnum með skynsamlegri samvinnu og samnýtingu rannsóknartækifæra.
Heimild
1. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, Ma C, Lossos IS, Rosenwald A, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403, 503-11.
Rannsóknir á sameindalíffræði krabbameins hefur rutt brautina fyrir rannsóknir á öðrum sjúkdómum. Nýverið hefur verið að þróast nýtt svið, klínísk erfðamengisfræði (clinical genomics), sem svo er gjarnan nefnt manna á meðal í vísindaheiminum og læknisfræði. Hugtak þetta er enn illa skilgreint en gott dæmi um slíkar rannsóknir eða nýtingu erfðamengisrannsókna í læknisfræði birtist nýlega í vikuritinu Nature (1). Þar er greint frá athyglisverðum rannsóknum á tjáningu gena í eitilfrumuæxlum (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) og hvernig ný nálgun og flokkun sjúkdómsins, sem sýnt var fram á með því að nota örsýnaraðir við tjáningarathuganir, gat skýrt mismunandi svörun sjúklinga við meðferð og lifun. En eitilfrumusjúkdómurinn DLBCL er algengasti undirflokkur non-Hodgkins eitilfrumuæxla en svarar misvel meðferð. Um 40% sjúklinga svara vel en hjá hinum hópnum er dánartíðni há og lifun mun skemmri.
Með því að útbúa örsmáar raðir af genabútum eða genahlutum, svokallaðar örraðir (microarrays) frá nokkur þúsund genum, er mögulegt að skoða hvort einhver þessara gena eru yfirtjáð eða illa tjáð í viðkomandi vef. Í þessu tilfelli eitilvef. Þetta er gert með því að sprauta þúsundum genabúta á glerplötu og blanda saman erfðaefni frá æxli og heilbrigðum viðmiðunarvef og kanna hvort ákveðin gen eða genaafurðir, svo sem RNA finnst í auknum eða minnkuðum mæli í æxlisvefnum samanborið við þann heilbrigða.
Best er að lýsa þessum örsýnaröðum með samlíkingu við lítið skákborð, 1 cm2 að flatarmáli. Í stað 64 reita skákborðsins eru þúsund örsmáir reitir sem innihalda DNA búta frá þekktum genum eða óþekktum erfðaefnisbútum. Hægt er að nota slíkar örraðir til að skoða hvort mismunandi tjáning er á genum í tveimur mismunandi vefjategundum, til dæmis sjúkum og heilbrigðum. Þegar gen er virkt í vef eða frumu býr það til afurðir (RNA) sem hægt er að lita með flúrljómandi litum. Til dæmis má nota rauðan lit á genaafurðir frá frumutegund A og grænan lit á frumutegund B. Þessar genaafurðir geta við réttar aðstæður bundist við samsvarandi eða móðurgenabúta sem komið er fyrir á glerplötunni, það er örröðunum. Með því að baða örraðirnar í blöndu af rauðum og grænum genaafurðum bindast afurðirnar við samsvarandi gen á örröðunum. Síðan ræður hlutfall grænu og rauðu afurðanna í blöndunni hvaða litur sést á örröðinni þegar kemur að úrlestri og túlkun niðurstaðna. Ef meira er af genaafurðinni eða ef hún finnst eingöngu í annarri frumutegundinni en ekki í hinni, verður annar liturinn yfirgnæfandi í blöndunni og þar af leiðandi á örsýnaplötunni. Ef hlutfallið er nokkuð jafnt í báðum frumutegundum er liturinn hlutlaus eða blár. Þannig má meta hvort ákveðin gen eru tjáð í frumum sem verið er að rannsaka og hvort tjáning þeirra er óeðlileg eða hvort slökkt hefur verið á mikilvægum genum. Slíkar upplýsingar geta gefið vísbendingu um þau efnaskiptaferli sem farið hafa úrskeiðis hjá sjúkri frumu og auðveldað skilning á meingerð og meinferli sjúkdómsins.
Með þessum rannsóknaraðferðum er hægt að flokka sjúkdóma á nýjan hátt og búast má við að í framtíðinni muni slíkar aðferðir, sem skima fyrir arfbreytileika í mörg þúsund genum samstundis hafa áhrif á val meðferðar. Þannig má fá betri yfirsýn yfir hvers vegna sjúklingar svara ekki hefðbundinni meðferð og hvers vegna dánartíðni getur verið mismunandi. Þannig opnast nýir möguleikar á að skilja grundvallarbreytingar sem leiða til sjúkdómsástands, sem aftur leiðir til þróunar meðferðarúrræða sem byggður er á slíkri þekkingu. Fastlega má búast við að í framtíðinni muni meðferð sjúklings taka mið af erfðfræðilegum breytingum sem skilgreina áður óþekkta undirflokka sjúkdóma eins og ofangreint dæmi sýnir. Vonandi bera íslenskir vísindamenn á krabbameinssviði gæfu til að leggja sitt af mörkum í þessum efnum með skynsamlegri samvinnu og samnýtingu rannsóknartækifæra.