Fræðigrein

Læknablaðið 2004; 90: 545-51

Ágrip

Þekking á hliðarverkunum lyfja er stór þáttur í nútíma læknisfræði en talið er að um 25% allra hliðarverkana stafi af ræsingu ónæmiskerfisins. Ólíkt flestum öðrum hliðarverkunum eru ónæmisviðbrögð við lyfjum iðulega ófyrirséð og að litlu eða engu leyti tengd skammti lyfsins. Slík ræsing er ekki einungis háð gerð lyfsins heldur líka ýmsum umhverfisþáttum og erfðauppbyggingu einstaklingsins.

Ofnæmi er samkvæmt venju skipt í fjóra meginflokka Gell og Coombs. Slíkt ofnæmi byggir oftast á sértækri virkjun vissra fruma gegnum mótefnaviðtaka á yfirborði frumanna en að auki getur ónæmiskerfið ræsts ósértækt framhjá mótefnaviðtökum gegnum lyfhrif eða eftir óþekktum leiðum. Salílyf (Non-steroidal anti inflammatory drugs, bólgueyðandi gigtarlyf) geta valdið ofnæmiseinkennum bæði með sértækum og ósértækum hætti. Vegna umfangsmikillar notkunar og notagildis salílyfja í læknisfræði er því oft um mikið og erfitt vandamál að ræða.

Í þessari grein er fjallað ítarlega um orsakir og meingerð hinna mismunandi sjúkdómsmynda sem hljótast af slíkum ónæmisviðbrögðum. Einnig er sérstaklega fjallað um helstu ástæður fyrir því að sumir einstaklingar með astma geta fengið alvarlega, tímabundna, versnun á sínum sjúkdómi eftir töku salílyfja. Að endingu er gerð grein fyrir -aðferðum sem í boði eru til greiningar salílyfjaofnæmis.

Inngangur

Hliðarverkanir af völdum lyfja eru almennt taldar vera mjög algengar, til dæmis sýndi rannsókn frá árinu 2003 tíðni hliðarverkana vegna lyfja vera 25% utan spítala (1) . Talið er að um 25% hliðarverkana stafi af óæskilegri ræsingu einhverra af bólguferlum ónæmiskerfisins en einungis hluti þessara ferla geta með réttu kallast lyfjaofnæmi (2). Nákvæma tíðni ofnæmisviðbragða er erfitt að meta þar sem tilkynningar um slíkt hafa verið gloppóttar gegnum árin. Algengasta form lyfjaofnæmis eru húðútbrot og bandarísk rannsókn sýndi að 2,2% legudeildarsjúklinga á árunum 1975-82 höfðu fengið ofnæmisútbrot sem hægt var að tengja lyfjagjöf (3). Af þeim hóp höfðu um 5% einnig verið greind með ofsakláða (urticaria).

Ólíkt flestum öðrum hliðarverkunum, þá eru ónæmisviðbrögð við lyfjum iðulega ófyrirséð og að litlu, eða engu, leyti tengd skammti lyfsins. Slíkar hliðarverkanir koma ekki alltaf fyrir í lyfjaprófunum heldur einungis eftir að lyf eru komin á markað. Hliðarverkanirnar virðast ekki einungis háðar gerð lyfsins, heldur ráða þar  umhverfisþættir og erfðauppbygging einstaklingsins einnig nokkru (4).

Óæskileg ónæmisviðbrögð af völdum lyfja má greina í þrjá megin flokka: sértækt ofnæmi, ósértæka ræsingu á ónæmiskerfinu (óþol, gerviofnæmi, pseudoallergy) og sjálfsofnæmi af völdum lyfja. Í þessari grein verður fjallað um fyrstu tvo flokkana.

Ofnæmisviðbrögðum er að öllu jöfnu síðan hægt að skipta í fjórar gerðir, samkvæmt flokkakerfi Gell og Coombs (sjá Table I (5,6). Fyrsti flokkurinn er háður sértækum IgE-mótefnum, annar flokkur byggist á frumudrepandi áhrifum, sá þriðji byggir á útfellingu ónæmisflækja og fjórði flokkurinn byggir á virkjun T-eitilfruman (6). 

Þótt þessi flokkun virðist skýr og afgerandi þá falla ofnæmisviðbrögð við lyfjum ekki alltaf vel að þessu kerfi. Sum lyf hafa áhrif framhjá venjulegum viðtökum og boðefnum og virkja þannig markfrumur sínar til ofnæmisviðbragða ósértækt (svokölluð anaphylactoid viðbrögð). Sum tilvik byggjast á versnun á ástandi sem þegar er til staðar, til dæmis asma og langvinnum ofsakláða og í mörgum tilvikum er ferli ofnæmisins lítið eða ekkert þekkt.

Öll lyf geta hugsanlega valdið ofnæmi en sum lyf eru gjarnari á það en önnur, bæði vegna þess hve oft þau eru notuð og vegna þess að þau eru betur fallin til þess að ræsa ofnæmisviðbrögð í útsettum einstaklingum. Sýklalyf eru stærsti einstaki flokkurinn í þessu sambandi (22% lyfjaofnæmis, (3)) en ofnæmi gegn salílyfjum (NSAID-lyfjum, bólgueyðandi gigtarlyfjum) er einnig áberandi vegna mikillar notkunar þeirra, viðkvæmni vissra sjúklingahópa og mismunandi birtingaforma ofnæmisins. Tilgangur þessarar greinar er að gefa skýra mynd af salílyfjaofnæmi og hugsanlegum leiðum til greiningar þess.

Virkni, gagnsemi og útbreiðsla salílyfja

Eiginleikar salicýlata hafa verið að nokkru kunn í þúsundir ára og fyrstu heimildir um notkun safa úr víðiberki til verkjastillingar eru frá Forn-Egyptum (7). Asetýlsalicýlsýra (aspirín) var fyrst búin til úr salicýlsýru af Felix Hoffmann árið 1897 og hefur síðan verið notað af milljónum einstaklinga sem bólgu-, hita- og verkjastillandi lyf. Undanfarin 40 ár eða svo hefur gildi þess sem blóðþynningarlyf komið í ljós og er það helsta notagildi þess í dag á vesturlöndum og víðar (8). Síðan á sjöunda áratugnum hafa fjöldamörg mismunandi salílyf verið hönnuð og má skipta þeim í nokkrar fjölskyldur líkra lyfja og eru sum lyfjanna einungis fáanleg gegn lyfseðli en önnur eru fáanleg í lausasölu (9).

Salílyf hemja öll cýklóoxigenasa (COX) sem breytir arakídónsýru í forefni prostaglandína (PG), prostacyclíns (PGI2) og þromboxans (TX). Til eru COX-1 og COX-2 ensím og eru COX-1 til staðar í öllum frumum en COX-2 finnast fyrst og fremst í frumum ræstum í bólguferli, svo sem makrófögum og granúlocýtum. Bæling COX-2 er ábyrg fyrir bólgu-, verkja-, og hitaminnkandi áhrifum lyfjanna en COX-1 bæling tengist blóðþynnandi áhrifum og einnig almennum hliðarverkunum salílyfja sem verða ekki tíundaðar frekar hér (7). Bent er á nýlega grein Þorkels Jóhannessonar í Læknablaðinu til frekari fróðleiks um hliðarverkanir salílyfja (10). 

Salílyf eru í gríðarlega víðtækri notkun (11) og má nefna því til stuðnings að á Íslandi var notkun þeirra 66 dagskammtar á 1000 íbúa árið 2001 (12). Ofan á þá tölu bætast síðan 18 dagskammtar af sérhæfðum COX-2 lyfjum sem Íslendingar nota mest Norðurlandabúa samkvæmt grein sem birtist í júní 2003 í Læknablaðinu (13). Sjúklingar með gigt af öllum gerðum taka slík lyf þar sem þau minnka einkenni bólgu og verkja en auk þess eru þau hitalækkandi og eru notuð eftir minniháttar aðgerðir, svo sem tanntöku, við höfuðverk, og tíðaverkjum (9).  Aspirín hefur svo að auki þann mikla kost að það hemur myndun þromboxans í blóðflögum óafturkræft í skömmtum sem eru einn hundraðasti af þeim styrk sem þarf til verkja- eða bólgustillingar (12). Þessi áhrif aspiríns á þromboxan minnka samloðun blóðflagna og hættu á segamyndun í æðum en auka einnig blæðingartíma (9). 

Bakgrunnur salílyfjaofnæmis.

Salílyf eru sem heild nokkuð mismunandi að sameindagerð og það ólík að sjaldgæft er að tvö mismunandi lyf geti tengst sama sértæka IgE-mótefninu. Þetta er gagnstætt til dæmis beta-laktamlyfjum, sem hafa að talsverðum hluta sömu sameindagerð (4). Krossofnæmi er verulegt vandamál í salílyfjaofnæmi, þar sem salílyf virkja líka ónæmissvarið óháð sértækum IgE-mótefnum. Svo virðist sem áhrif salílyfja til myndunar ósértæks ofnæmis séu aðallega tengd hömlun COX-1 ensímsins, líkt og aðrar hliðarverkanir lyfjanna (14,15)  IgE-miðlað ofnæmi (sjátöflu I) gegn salílyfjum er sambærilegt öðru IgE-miðluðu ofnæmi og byggir á myndun sértækra mótefna gegn lyfinu sem bindast því og viðtökum á vissum ónæmisfrumum (sjá síðar).

  Í raun má deila um hvort öll þau áhrif sem hafa verið titluð salílyfjaofnæmi í klínískri vinnu teljist ofnæmisáhrif fremur en rökréttar og fyrirsjáanlegar hliðarverkanir salílyfjanna, enda eru þessi áhrif réttar nefnd gerviofnæmi (pseudoallergy). Þannig er til dæmis eitt af algengari ofnæmisviðbrögðunum nefnt salílyfjaofurnæmi (NSAID-hypersensitivity), sem getur komið fram sem versnun astma og almennir öndunarerfiðleikar eftir töku salílyfja og byggist hún aðallega á lyfhrifum salílyfjanna (sjá síðar). Önnur áhrif, eins og til dæmis hin svokallaða bráðaofnæmislíka svörun (anaphylactoid reaction), sem lýsir sér oft sem húðútbrot og kláði, hefur sömu klínísku mynd og klassísk Gell og Coombs ofnæmissvör, þó svo hún byggi ekki á nákvæmlega sama ferli og hefðbundin ofnæmissvör.1

Finnsk rannsókn frá 1999 fann að 5,7% einstaklinga fá hliðarverkanir af einhverjum toga vegna salílyfja (16). Almennt eru ofnæmisáhrif talin orsök 6-10% allra hliðarverkana lyfja en líklegt má telja að það hlutfall sé nokkuð hærra fyrir salílyf sem sést til dæmis á því að 1,2% allra einstaklinga fá öndunarerfiðleika eftir töku salílyfja samkvæmt áðurnefndri rannsókn frá Finnlandi (16). Mjög margar mismunandi birtingarmyndir salílyfjaofnæmis hafa verið skráðar en svo virðist sem versnun asma, húðútbrot og kláði séu algengustu einkenni salílyfjaofnæmis (17,18).

Birtingarmyndir salílyfjaofnæmis

I. Versnun atma vegna salílyfja

Versnun asma eftir töku salílyfja er sérstök sjúkdómsmynd salílyfjaofnæmis. Einkenni sjúkdómsins eru gjarnan kölluð Samters triad eftir þeim Samter og Beers sem stuðluðu að víðtækri vitneskju um þau á sjöunda áratug síðustu aldar (19).  Þessi þrennd inniheldur sepa í nefholi, astma og versnun astma eftir töku salílyfja. Nú nýlega var langvarandi nef- og skútabólgu (rhinosinusitis) bætt við þennan hóp (20).

Náttúrulega sjúkdómsferlið er ekki háð töku salílyfja en þau geta þó líklega valdið hröðun ferlisins. Algengast er að fólk finni fyrst fyrir einkennunum um þrítugt, yfirleitt eru fyrstu einkenni nefholsbólga sem bregst lítt við lyfjum og er óháð öðrum þáttum svo sem árstíma. Tveimur árum síðar, að meðaltali, koma fram asmaeinkenni og um fjórum árum síðar, að meðaltali, koma fram separ í nefholi, skútabólga (sinusitis) með miklu magni eosinofíla í vefnum, lyktarskynstap og ofurnæmi fyrir salílyfjum. Í sumum tilfellum er þó stutt á milli fyrstu einkenna og salílyfjaofurnæmisins. Öfugt línulegt samband virðist vera milli aldurs við fyrstu einkenni og alvarleika asmans. Við töku salílyfja hjá einstaklingum sem sýna einkenni Samters triad koma fljótlega (innan tveggja tíma) fram einhver eða öll eftirtalinna einkenna (auk nokkurra sjaldgæfari): öndunarerfiðleikar (með falli á FEV1)(88% heildartilvika), nefrennsli og nefstíflur (42%), ofsakláði og/eða roði á húð (20%), hornhimnuóþægindi ýmiss konar (15%), ofsabjúgur (8%) og ofnæmislíkt (anaphylactoid) lost með blóðþrýstingsfalli og meðvitundarleysi (6%).[21]

Sjúkdómnum hafa verið gefin ýmis nöfn, meðal annars aspirin-induced asthma, aspirin-sensitive-asthma, aspirin hypersensitivity og aspirin-exacerbated-respiratory-disease (AERD) og verður það nafn notað hér. Talið er að AERD hrjái 9-20 % fullorðinna asmasjúklinga en sjúkdómurinn er líklegast vangreindur (22, 23). Einungis mjög lítill hluti asmaveikra barna þjást af AERD og þau börn hafa þá yfirleitt slæman undirliggjandi astma (21). Flest salílyf geta valdið AERD, en aspirín er algengasti skaðvaldurinn. Frumorsök sjúkdómsins er enn að miklu leyti ókunn en talað hefur verið um samspil erfða og umhverfis, svo sem veirusýkingar, sem líklegustu hvata heilkennisins (2).

Sameindafræði AERD er farin að skýrast nokkuð og fullvíst þykir að hömlun salílyfja á COX-1 sé frumorsök þeirrar versnunar sem verður hjá einstaklingunum (25, 26. Hömlunin veldur því að mikil minnkun verður á framleiðslu prostaglandína í frumum líkamans, meðal annars í öndunarvegi. PGE2 er eitt af prostaglandínunum og það hemur að hluta myndun LTA4 (leukotriene A4) sem svo verður að LTB4,-C4,-D4 og -E4 í vissum frumum svo sem monócýtum og granúlócýtum. Bæði prostaglandín og leukótríen hafa arakídónsýru sem forstig og svo virðist sem lokun myndunarleiðar prostaglandíns valdi yfirflæðiáhrifum yfir í leukótríen, með tilheyrandi aukningu þess. 

Leukótríenlosun í öndunarvegi veldur síðan astmaeinkennum: samdrætti sléttvöðva í berkjum, aukinni slímseytrun, bjúgmyndun og kallar að auki á eosinofíla sem svo auka enn astmaeinkennin (27) (sjá mynd 1(28)). PGE2 minnkar einnig losun histamíns og tryptasa úr mastfrumum og basófílum. Histamín veldur staðbundinni bólgusvörun, til dæmis í öndunarvegi, og almennum ofnæmisviðbrögðum og tryptasi er próteasi sem endurmyndar og breytir uppsetningu millifrumuvefja, svo sem gerist í bandvef lungna í astmasjúklingum. Þannig er talið að leukótríenin valdi helstu einkennum neðri öndunarvegs en histamín og leukótríen valdi saman helstu einkennum efri öndunarvegs (24). Þessar kenningar eru studdar af klínískri gagnsemi leukótríenhamla (svo sem montelukast) við astmaversnun í AERD sjúklingum (29) og gagnsemi þess að nota andhistamínlyf og leukótríenhamla saman, við almennum ofnæmiseinkennum í efri öndunarvegi (30).

Ástæða þess að einungis hluti astmasjúkra sýnir sterk viðbrögð við salílyfjunum er margþætt en líklegast er það að stórum hluta vegna breytileika í COX-1-ensímunum sjálfum en ekki vegna aukins blóðstyrks salílyfjanna, enda sýna rannsóknir að hann er sá sami og hjá heilbrigðum (31). Þannig er talið að COX-1 ensímin í AERD sjúklingum hindrist hraðar, meira og/eða lengur en hjá meðalmanni auk þess sem þau valda ef til vill minni myndun PGE2 að staðaldri (24). Einnig eru til rannsóknir sem sýna aukna verkun leukótríena á frumur öndunarvegs AERD sjúklinga auk þess sem CysLT1-viðtakinn er tjáður í meira magni, en verkun histamíns virðist óbreytt (32, 33). Að auki mynda AERD sjúklingar meira LTC4,-D4 og -E4 en heilbrigðir, óháð töku salílyfja, og líklega er það stór, undirliggjandi þáttur í bæði langvinnu og bráðu ferli sjúkdómsins (34). Nýjar rannsóknir hafa að auki sýnt að myndun 15-HETE, sem er hýdroxýleruð afleiða arakídónsýru, er verulega aukin í AERD sjúklingum miðað við heilbrigða. 15-HETE er myndað af blóðflögum, neutrófílum og eosínófílum og veldur meðal annars frumutogi (chemotaxis) á granúlócýta og aukinni virkni þeirra í vefjum, til dæmis í berkjum (35).

Þar sem versnunin byggist á  COX-1 hömlun er óþolið algert milli mismunandi salílyfja og því nauðsyn fyrir sjúklinginn að forðast öll hefðbundin salílyf. Sýnt hefur verið fram á öryggi þess að nota sérhæfða COX-2 hemla, svo sem rofecoxíb og celecoxíb (36), og meirihluti sjúklinga sýnir engin eða lítil viðbrögð við venjulegum (1000mg) skömmtum af parasetamól (37). Parasetamól telst formlega vera salílyf, en verkun þess á COX-1 er mjög lítil. Parasetamól virðist fremur virka gegnum nýuppgötvaðan viðtaka, COX-3, sem er splæsingarafurð út frá mRNA COX-1 (38).

II. Húðeinkenni vegna salílyfja

Útbrot og ofsakláði eru algeng ofnæmisviðbrögð við ýmsum lyfjum. Sýklalyf, krampalyf og salílyf eru algengustu orsakavaldarnir og eru salílyfin stærsti einstaki flokkurinn (39).  Talið er að 20% einstaklinga fái ofsakláða einhvern tímann á ævinni og 19% þess hóps fær ofsakláða vegna lyfja, eða um 4% allra einstaklinga (18).

Útbrot og ofsakláði geta komið fram eftir nokkrum mismunandi leiðum, en svo virðist sem lokastig meinferlisins sé alltaf það sama: losun histamíns, leukótríena og fleiri boðefna í húð sem valda æðavíkkun, áreiti á taugaenda og staðbundinni bólgu. Því þarf ekki að koma á óvart að salílyfin séu einn helsti valdur slíkra viðbragða þar sem þau koma beint inní ferli leukótríena og histamíns, eins og kom fram hér að ofan. Algengi húðeinkenna af völdum salílyfja hefur verið metið um 0,3%-1% hjá almenningi (40). Konur fá oftar einkenni en karlar auk þess sem salílyfjanotkun er yfirleitt meiri hjá konum en körlum (39)

Mörgum mismunandi húðeinkennum hefur verið lýst.  Algengust eru einfaldur ofsakláði og/eða ofsabjúgur (sem kemur fyrst fram kringum augun) en einnig eru mörg dæmi um mislingalík (morbilliform) útbrot, bletta-bólu (maculopapular) útbrot, regnbogaroða (erythema multiforme), snertihúðbólgu (contact dermatitis), hnútarós (erythema nodosum) og æðabólgur. Nokkur dæmi eru um alvarlegri einkenni svo sem Steven-Johnson heilkenni og Lyell heilkenni (Toxic epidermal necrolysis) (39).

Meinferli útbrota eftir töku salílyfja eru af þrennum toga: versnun langvarandi ofsakláða, IgE-ofnæmissvörun og ofnæmislík svörun.

III. Versnun langvarandi ofsakláða

Langvarandi ofsakláði (chronic urticaria) er skilgreindur sem útbrot með kláða daglega eða nær daglega í sex vikur eða lengur. Einstaklingar geta þjáðst af sjúkdómnum ævilangt, með hléum. Algengi sjúkdómsins er um 0,1-3% á vesturlöndum og hann er oftast af óþekktum uppruna, en sjálfsofnæmi er í þeim tilvikum talin líklegasta frumorsökin (41).

Sterk tengsl eru milli salílyfjanotkunar og versnunar langvarandi ofsakláða. 70% einstaklinga með langvarandi ofsakláða sem hafa virk einkenni fá versnun einkenna eftir töku salílyfja en um 6% þeirra sem hafa óvirk einkenni (42). Meinferlið tengist helst mastfrumum og losun þeirra á histamíni í húð ásamt fleiri efnum svo sem kínínum, leukótríenum og taugapeptíðum (41). Í þessu ferli valda salílyfin minnkun framleiðslu PGE2 og aukningu í myndun leukótríena og histamíns. Í móttækilegum einstaklingum leiðir þetta til einkenna ofsakláða eða veldur versnun á einkennum sem voru fyrir. Einkennin koma fram frá 15 mínútum uppí 24 klukkustundum eftir salílyfjaáreiti, vara mislengi og eru oft misslæm eftir magni salílyfjanna og virkni þeirra gagnvart COX-1 ensíminu (40).

Sértækir COX-2 hamlar, sem og parasetamól, virka yfirleitt vel á þá einstaklinga með langvarandi ofsakláða sem þurfa að taka einhver verkja- og bólgulyf en þó eru fleiri dæmi um krossofnæmi milli slíkra lyfja og salílyfja heldur en eru hjá AERD sjúklingum. Þetta tengist ef til vill mismunandi COX-2 viðtökum í húð og í öndunarvegi. H1-viðtakahamlar og leukótríenhamlar geta slegið á einkennin auk stera, en langvarandi ofsakláði er oft tormeðhöndlaður (39).

IV. IgE-ofnæmissvörun vegna salílyfja

Ein af birtingarmyndum IgE ofnæmissvörunar er húðútbrot.  Slík svörun er háð sameindabyggingu eins ákveðins salílyfs og kemur ekki fram gegn öðru salílyfi nema bygging þess sé nær sams konar. Þá binst salílyfjasameind fyrst einhverju próteini í blóði (ferli sem nefnist haptenization) og síðan sértæku mótefni af IgE gerð á yfirborði mastfruma, basófíla eða eosínófíla. Í fyrsta sinn sem slíkt gerist verður svo kölluð næming líkamans fyrir þeirri sameind og þá oftast án þess að einstaklingur finni fyrir nokkrum óþægindum. Mjög fáir einstaklingar næmast á þennan hátt, en þeir sem gera það eru oft næmir í marga mánuði eða jafnvel ár. Við næstu inntöku sama salílyfs í næmum einstaklingi eru mun fleiri sértækar IgE sameindir gegn salílyfinu til staðar í blóði og vefjum. Ef nokkrar IgE-sameindir ná að krosstengja nokkrar salílyfjasameindir ræsast frumurnar og losa tilbúnar innanfrumubólur (endosome) sem innihalda meðal annars histamín, tryptasa, IL-4, TNF-, og leukótríen (5).

Viðbrögðin geta verið í smáum stíl og valdið minniháttar einkennum, svo sem staðbundnum útbrotum eða óþægindum í meltingarvegi en einnig er möguleiki á víðtækum útbrotum, ofsakláða, ofsabjúg eða ofnæmislosti sem getur leitt til dauða.  Lesa má nánar um lífshættuleg IgE-miðluð ofnæmisviðbrögð í tveimur greinum í Læknablaðinu frá árinu 2002 (43, 44). Salílyf virðast vera mismunandi líkleg til þess að valda IgE-ofnæmissvörun. Lyfin diclofenac, ibuprofen og nabumetone auk salílyfsins propyphenazone virðast valda slíku oftar en önnur (45).

V. Ofnæmislík útbrot vegna salílyfja og fleiri einkenni

Þessi flokkur byggir á sömu forsendum og bæði versnun astma og versnun langvarandi ofsakláða, það er virkni salílyfja til að bæla COX-1 ferli og auka þannig myndun histamíns, leukótríena og ef til vill fleiri efna sem geta valdið húðeinkennum af ýmsum gerðum og ofsabjúg samanber upptalningu hér að ofan. Þannig er fullkomið krossofnæmi milli salílyfjategunda, líkt og í AERD og langvarandi ofsakláða en COX-2-hamlar og parasetamól þolast yfirleitt vel hjá þessum einstaklingum. Þó er æskilegt að sérfræðingur í ónæmissjúkdómum ráðleggi einstaklingum um slíkt. Tíðni þessara einkenna er talin um 0,3% hjá almenningi (46) en hún er minni hjá börnum líkt og í AERD sem bendir til þess að næmnin sé bæði háð áunnum og erfðafræðilegum þáttum og komi einungis fram eftir einhvers konar ræsingu (til dæmis sýkingu). 

Ekki er vitað hvers vegna sumir eru næmir fyrir húðofnæmisáhrifum salílyfja en aðrir ekki, en líklegast eru svipaðar ástæður þar að baki og má finna í AERD (39). Einnig er athyglisvert að AERD og ofnæmislík húðeinkenni fara sjaldan saman í einum einstaklingi (47).

Ofnæmislík einkenni vegna salílyfja einskorðast síður en svo við húðina og öndunarfærin. Þau einkenni sem nefnd eru við IgE-ofnæmissvörun hér að ofan geta öll komið fram samkvæmt COX- hemjunarkenningunni sem rætt hefur verið um í þessari grein. Þannig getur ósértæk losun áhrifafruma (effector cells) á boðefnum sínum, svo sem histamíni, jafnvel valdið lífshættulegu ofnæmislosti og dauða. Slík viðbrögð krefjast engrar næmingar, samanber IgE-ofnæmissvörun, heldur geta þau orðið mínútum eftir töku fyrstu salílyfjatöflunnar. Slíkt er sem betur fer mjög sjaldgæft miðað við þann gríðarlega fjölda sem tekur inn salílyf einhvern tímann á ævinni.

Önnur einkenni salílyfjaofnæmis eru mun sjaldgæfari. Dæmi eru um krampa hjá annars heilbrigðum einstaklingi eftir töku salílyfsins indómetasíns (48). Einnig eru nokkur dæmi um heilahimnubólgu sem komið hefur fram fram hjá einstaklingum sem taka salílyf yfir langt tímabil. Þessi ferli eru óútskýrð en kunna að tengjast ónæmisflækjum (immune-complexes) í miðtaugakerfinu eða þá óeðlilegri eitilfrumusvörun (23, 49).  Einnig eru dæmi um salílyfjaofnæmistengd lungnaeinkenni óskyld asma, svo sem ofnæmislungnabólgu (hypersensitivity pneumonitis, allergic alveolitis). Þau ferli eru líklega margbreytilegt sambland af flokki I, II og IV ofnæmisviðbragða. Aspirín virðist ekki geta valdið ofangreindum, sjaldgæfari einkennum en skráð eru dæmi um slíkt við töku margra annarra salílyfja. Krossofnæmi á sér ekki stað (23).

Greiningar salílyfjaofnæmis

Greining salílyfjaofnæmis er nokkrum vandkvæðum háð. Fyrir það fyrsta er ekki til nein hættulaus greiningaraðferð sem framkvæmd er in vivo og í öðru lagi eru flestar in vitro greiningaraðferðir verulega takmarkaðar bæði í sértækni og næmni. 

Greining IgE-miðlaðs salílyfjaofnæmis er möguleg in vitro.  Hægt er að notast við ýmis sameindafræðileg próf, svo sem mælingu magns sértæks IgE eða aukningu í magni leukótríena í blóðvökva eftir viðbót salílyfs (50).

Notkun húðprófs er sértæk og næm leið til þess að prófa IgE-miðlað ofnæmi. Staðreyndin er þó sú að ekkert húðpróf er til á almennum markaði fyrir salílyfjaofnæmi af neinu tagi. Stundum er þörf á að framkvæma áreitispróf, þar sem einstaklingur grunaður um ofnæmi fær ofnæmisvaka (í þessu tilviki salílyf) til inntöku eða þá hann andar að sér lofti blönduðu ofnæmisvakanum og fylgst er með viðbrögðunum. Hjá AERD sjúklingum er prófið jákvætt ef FEV1 (magn útandaðs lofts á einni sekúndu í upphafi kröftugs útblásturs) fellur um að minnsta kosti 15% frá grunngildi þess einstaklings. Einnig má greina hækkun leukótríena í blóði og hækkun LTE4 í þvagi umfram það sem sést hjá þeim sem ekki hafa gerviofnæmi fyrir salílyfjum (51). 

Greining annars gerviofnæmis, svo sem útbrota og ofsabjúgs, er einnig hægt að gera með áreitisprófi og einkenni sem fylgja lyfjatökunni metin. Einnig er hægt að meta magn leukótríena líkt og í asmaversnun. 

Þótt áreitispróf séu gagnleg til greiningar eru þau undantekningarlaust óþægileg fyrir einstakling með ofnæmi og stundum lífshættuleg þar sem þeir sem eru mjög næmir fyrir áhrifum lyfjanna geta farið í ofnæmislost. Slík próf á því eingöngu að framkvæma á spítölum eða í nánd við nauðsynlegan bráðabúnað og af læknum með sérþekkingu á slíkum prófunum (39).

Af þessari stuttu útlistun á greiningarprófum má ráða það að nokkur þörf er á að finna næmt og sértækt próf sem jafnframt er hættulaust. Slík próf þyrftu að vera framkvæmd á blóði in vitro en ekki á einstaklingnum sjálfum.

Nú er í gangi rannsókn greinarhöfunda ásamt Ingu Skaftadóttur líffræðingi á rannsóknarstofnun ónæmisfræðideildar, sem miðar að því að þróa sértækt og næmt in vitro próf fyrir salílyfjaofnæmi. Markmið rannsóknarinnar er að athuga hvort nota megi útliti og hegðun frumna, við virkjun með ofnæmisvaka, til greiningar á ofnæmi. 

Ef rannsóknirnar reynast gagnlegar fyrir salílyf er það von okkar að sambærilegar aðferðir mætti nota til greiningar á hvers konar ofnæmi þar sem in vivo rannsóknir eru ófullnægjandi kostur, til dæmis til greiningar á skuggaefnaofnæmi.

Þakkir

Höfundar vilja þakka Ingu Skaftadóttur, líffræðingi fyrir aðstoð við rannsóknarvinnu. Einnig fá Brynja Jónsdóttir, læknanemi, og dr. Alda Möller, matvæla-fræðingur, þakkir fyrir yfirlestur textans.

 

Heimildir

[1] Ghandi TKG, Weingart SN, Borus J, Seger AC, Peterson J, Burdick E, et al. Adverse Drug Events in Ambulatory Care. N Engl J Med 2003; 348: 1556-64.

[2] The Joint Council of Allergy, Asthma, and Immunology. Annals of Allergy. Vol 83, Dec 1999. http://jcaai.org/param/Drugs

[3] Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,238 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986; 256: 3358-63.

[4] Gruchalla RS. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S548-59.

[5] Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M. Allergy and Hypersensitivity. In:  Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M. Immunobiology: The immune system in health and disease. 5th ed. New York: Garland Publishing 2001: 471-500.

[6] Coombs R, Gell PG. Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease. Gell P, Coombs RR, Lachman PJ, editors. Clinical aspects of immunology. Oxford UK. Blackwell Scientific Publications; 1975; 761.

[7] Cabral LDR, Hoffman B. NSAIDS and COX-2 Inhibitors. Internet On-line Medical Monographseries 1999; VOL. 9, NUM 3.

http://webcampus.med.mcphu.edu/cme/medicine/nsaids/introduc.htm

[8] Stevenson DD. Drug hypersensitivity: adverse reaction to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Immunol Allergy Clin North Am 1998; 18 (4).

[9] Sérlyfjaskrá Lyfjastofnunar Íslands. www.lyfjastofnun.is

[10] Jóhannesson Þ. Aspirín. Acetýlsalicýlsýra og önnur salílyf. Læknablaðið 2000; 86: 755-68.

[11] Committee E. Sales of analgesics and opioids (ACT-group MO1A, NO2A and NO2B) 2001. Health Statistics in the Nordic Countries. NOMESCO Publication 2002:168-9. Tilvitnun frá Þjóðleifsson B (12).

[12] Þjóðleifsson B. Ný og gömul gigtarlyf. Áhætta og ávinningur. Læknablaðið 2003; 89: 849-56.

[13] Sigfússon E. Lyfjamál 115: Læknar COX Gífurleg aukning kostnaðar vegna bólgueyðandi lyfja og gigtarlyfja. Læknablaðið 2003; 89: 545.

[14] Berkes EA. Anaphylactic and anaphylactoid reactions to aspirin and other NSAIDs. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 24: 137-48.

[15] Szceklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: Advances in pathogenesis, diagnosis, and [sic]  management. J Allergy Clin Immunol 2003 May; 111: 913-21.

[16] Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int J Epidemiol 1999 Aug; 28: 717-22.

[17] Faich GA. Adverse drug-reaction monitoring. N Engl J Med 1986; 65: 448-453.

[18] Nettis E, Pannofino A, Daprile C, Ferrannini A, Tursi A. Clinical and aetiological aspects in urticaria and angio-oedema. Brit J Derm 2003; 148: 501-6.

[19] Samter M, Beers RF Jr. Concerning the nature of intolerance to aspirin. J Allergy 1967; 40: 281-93.

[20] Fahrenholz JM. Natural History and Clinical Features of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Clin Rev All Imm 2003; 24: 113-24.

[21] Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000; 16: 432-6.

[22] Quiralte J, Blanco C, Castillo R, Ortega, N, Carillo T. Anaphylactoid reactions due to nonsteroidal antiinflammatory drugs: clinical and cross-reactive studies. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78: 93-296.

[23] Stevenson DD. Adverse reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Am Clin Allergy Immunol 1998; 18: 773-98.

[24] Stevenson DD, Zuraw BL. Pathogenesis of Aspirin-Exacerbated-Respiratory-Disease. Clin Rev All Imm 2003; 24: 169-88.

[25] Lee TH, Mechanism of bronchospasm in aspirin-sensitive asthma [editorial].  Am Rev Resp Dis 1993; 148: 1442.

[26] Ferreri NR, Howland WC, Stevenson DD, Spiegelberg HL. Release of leukotrienes, prostaglandins, and histamine into nasal secretions of aspirin-sensitive asthmatics during reaction to aspirin. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 847-54.

[27] Drazen JM. Leukotrienes as mediators of airway obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 193-200.

[28] Funk, CD. Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in Eicosanoid Biology. Science 2001; 294: 1871-5.

[29] Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, Dahlen B, Kuna P, Kowalski M, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 9-14.

[30] Ciprandi G, Tosca MA, Milanese M, Schenone G, Ricca V. Antihistamines added to an antileukotriene in treating seasonal allergic rhinitis: histamine and leukotriene antagonism. Allerg Immunol 2004; 36: 67-70, 72.

[31] Dahlen B, Boreus LO, Anderson P, Andersson R, Zetterstrom O. Plasma acetylsalicylic acid and salicylic acid levels during aspirin provocation in aspirin-sensitive subjects. Allergy 1994; 49: 43-9.

[32] Arm JP, OHickey SP, Hawksworth RJ, Fong CY, Crea AE, Spur BW, et al. Asthmatic airways have a disproportionate hyperresponsiveness to LTE4, as compared with normal airways, but not to LTC4, LTD4, methacholine, and histamine. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1112.

[33] Sousa AR, Parikh A, Scadding G, Corrigan CJ, Lee TH. Leukotriene-receptor exression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhinosinitis. N Engl J Med 2002; 347: 1493-9.

[34] Christie PE, Tagari P, Ford-Hutchinson AW, Charlesson S, Chee P, Arm JP, et al. Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challenge in aspirin-sensitive asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1025-9.

[35] Kowalski ML, Ptasinska A, Bienkiewicz B, Pawliczak R, DuBuske L.  Differential effects of aspirin and misoprostol on 15-hydroxyeicosatetraenoic acid generation by leukocytes from aspirin-sensitive patients. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 505-12.

[36] Gyllfors P, Bochenek G, Overholt J, Drupka D, Kumlin M, Sheller J, et al. Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgetic drug celecoxib. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1116-21.

[37] Settipane RA, Stevenson DD. Cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin sensitive subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 26-33.

[38] Chandrasekharan NV, Hu Dai, Lamar Turepu Roos K, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 13926-31.

[39] Sánchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. Cutaneous reactions to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 24: 125-36.

[40] Grattan CEH.  Aspirin Sensitivity and Urticaria. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 123-7.

[41] Greaves MW. Chronic Urticaria. N Engl J Med 1995; 332: 1767-72.

[42] Mathison DA, Lumry WR, Stevenson DD. Aspirin in chronic urticaria and/or angioedema: Studies of sensitivity and desensitization. J Allergy Clin Immunol 1982; 69: 135.

[43] Björnsdóttir US, Sigurðardóttir SÞ, Lúðvíksson BR. Ofnæmislost - meingerð, algengi og meðferð. Læknablaðið 2002; 88: 551-9.

[44] Gíslason D. Lífshættuleg ofnæmisviðbrögð. Læknablaðið 2002; 88: 547-8.

[45] van der Klauw MM, Wilson JH, Stricker BH. Drug-associated anaphylaxis: 20 years of reporting in The Netherlands (1974-1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355-63.

[46] Settipane RA, Constantine HP, Settipane GA. Aspirin intolerance and recurrent urticaria in normal adults and children. Epidemiol Rev Allergy 1980; 35:149-54.

[47] Stevenson DD. Diagnosis, prevention, and [sic] treatment of adverse reactions to aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin Immunol 1984; 74: 617-22.

[48] Sanchez-Hernandez MC, Delgado J, Navarro AM, Orta JC, Hernandez M, Conde J.  Seizures induced by NSAID. Allergy 1999; 54: 90-1.

[49] Greenberg GN. Recurrent sulindac-induced aseptic meningitis in a patient tolerant to the other NSAIDs. South Med J 1988; 81: 1463-4.

[50] Erdmann SM, Heussen N, Moll-Slodowy S, Merk HF, Sachs B. CD63 expression on basophils as a tool for the diagnosis of pollen-associated food allergy: sensitivity and specificity. Clin Exp Allergy 2003; 33: 607-14.

[51] Bochenek G, Niz Ankowska E, Szczeklik A. Testing for aspirin hypersensitivity. Allergy 2002; 57: 562-5.

Table I. Hypersensitivity reactons to drugs; Gell and Coombs classification
Type	Immune mechanism	Drug Example
I	Soluble antigen binds to IgE on mast cells and granulocytes causing them to exocytose preformed granules	Any drug may hypothetically have this effect
II	Cell-, or matrix-associated antigen serves as a target for IgG antibody and, subsequentially, phagocytes and NK-Cells	Penicillin
III	Soluble antigen and corresponding IgG antibody creates immune complexes that activate the complement pathway	Streptokinase and some other foreign proteins
IV	Soluble or cell bound antigen activates antigen-specific T-cells that release chemokines and cytokines	Tuberculin, as per the Mantoux-test
The table shows the definitions of the four hypersensitivity types with an example of drugs causing allergy applicable to each of the four types. Based on Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M (5) and on Coombs R, Gell PG (6).

Figure 1: The generation of leukotrienes by inflammatory cells as well as their target cells and asthma related effects.
This diagram shows how the cell is first activated by some type of mechanism, i.e. IgE molecules. This causes an intracellular cascade of effects that bring together FLAP, 5-LO and CPLA2 on the nuclear membrane.  Together they convert arachidonic acid into LTA4 that is itself converted into either LTB4 or LTC4. LTC4 can then be further augmented to produce LTD4 or LTE4. 
Prostaglandins synthesis (not shown) occurs by a similar mechanism. Nuclear membrane-bound cyclooxigenase enzymes and CPLA2 create prostaglandin H2 from arachidonic acid. Prostaglandin H2 is further converted into prostaglandin D,E or F, prostacyclin or thromboxane, resulting in various biological effects.
FLAP: 5-Lipoxygenase-Activated Protein. 5-LO:  5-Lipoxegenase.  CPLA2: Cytosolic Phospholipase A2.  AA: Arachidonic Acid. LT: Leukotriene. SMC: Smooth Muscle Cell. PCV: Post-Capillary Venule. 
Redrawn from Funk, CD. Science. 2001 (28).