Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2018.06.188

---

Ágrip

Tilgangur: Lifrarbólga A er afar sjaldgæf á Íslandi og hefur greinst um eitt tilfelli á ári undanfarin 20 ár. Frá árinu 2016 hefur verið greint frá faraldri í Evrópu meðal karla sem hafa haft mök við karla. Tilgangur rannsóknarinnar var að skoða hugsanleg tengsl tilfella af lifrarbólgu A á Íslandi árið 2017 við þennan faraldur.

Efniviður og aðferðir: Farið var afturskyggnt yfir gögn allra sjúklinga sem greindust með lifrarbólgu A á Íslandi árið 2017.

Niðurstöður: Af 5 sjúklingum sem greindust árið 2017 voru fjórir karlar og ein kona. Þrjú tilfelli greindust á innan við viku sumarið 2017. Sjúklingarnir voru á aldrinum 25 til 39 ára. Hjá karlkyns sjúklingum var smitleið talin vera gegnum mök við karlmenn frá meginlandi Evrópu. Allir sjúklingarnir voru með klíníska mynd lifrarfrumuskaða og í þremur af tilfellunum voru merki um væga lifrarbilun. Sjúklingarnir voru allir jákvæðir fyrir lifrarbólgu A mótefnum. Aðrar orsakir lifrarbólgu voru útilokaðar með viðeigandi prófum. Myndgreiningar vöktu grun um gallblöðrubólgu hjá fjórum af 5 sjúklingum og fór einn þeirra síðar í gallblöðrutöku sem valaðgerð.

Ályktun: Faraldur lifrarbólgu A í Evrópu meðal karla sem áttu mök við karla náði til Íslands sumarið 2017. Mikilvægt er að áhættuhópar láti bólusetja sig gegn veirunni. Breytingar í gallblöðru á myndgreiningu, svo sem þykknun á gallblöðruvegg án steina, eru algengar við bráða lifrarbólgu A. Nauðsynlegt er að gera greinarmun á þessum breytingum og bráðri steinalausri gallblöðrubólgu sem getur haft alvarlega fylgikvilla í för með sér.

Barst til blaðsins 8. mars 2018, samþykkt til birtingar 16. maí 2018.

Inngangur

Bráð lifrarbólga A er sýking sem orsakast af lifrarbólgu A veirunni (HAV) sem er af RNA-gerð (picornaviridae). Sjúkdómurinn smitast með saurmengun og er meðgöngutími um það bil fjórar vikur (15-50 dagar). Mest smithætta er rétt áður en sjúklingur fær einkenni um gulu en fljótlega eftir það hættir sjúklingur að smita. Greining byggir á mótefnamælingum gegn veirunni, það er hækkun á IgM og IgG mótefnum í blóði. Sýkingin læknast yfirleitt af sjálfu sér og flestir jafna sig alfarið á tveimur til þremur mánuðum. Dánartíðni er innan við 1% en í fullorðnum og þeim sem eru ónæmisbældir er hún hærri. Bráð gallblöðrubólga og brisbólga eru sjaldgæfir fylgikvillar HAV.^1,2

Gulusótt (icterus epidemicus) gekk yfir í faröldrum á Íslandi á 20. öld og gekk sá síðasti árið 1952.³ Mótefnamælingar leiddu í ljós að gulusóttin var af völdum HAV og var algengi mótefna yfir 60% hjá þeim sem fæddir voru um og eftir aldamótin 1900.⁴ Algengi mótefna gegn HAV fór svo dvínandi þegar leið á öldina.^5,6 Á undanförnum 20 árum (1997-2016) greindist að meðaltali eitt tilfelli á ári hér á landi en í fæstum tilfellum var unnt að rekja uppruna smitsins. Heldur fleiri karlar greindust á tímabilinu (kynjahlutfall 1,8).^7,8

Frá því 2016 hefur verið greint frá faraldri í Evrópu meðal karla sem hafa mök við karla.⁹ Ekkert tilfelli af HAV greindist á Íslandi árið 2016 en árið 2017 greindust 5 einstaklingar með HAV. Sú spurning vaknaði því hvort þessi tilfelli gætu tengst ofangreindum faraldri í Evrópu.

 

Efniviður og aðferðir

Þessi samantekt nær til sjúklinga sem leituðu á Landspítala árið 2017 og voru greindir með bráða lifrarbólgu af völdum HAV. Kannað var hvort önnur tilfelli með jákvæð mótefni hefðu greinst á rannsóknarstofu spítalans í veirufræði. Ekki hafði verið tilkynnt um önnur tilfelli utan Landspítala á árinu. Farið var yfir sjúkraskýrslur og kannaðar upplýsingar um heilsufar, áhættuhegðun, utanlandsferðir, neyslu áfengis, lyfja og náttúruefna. Við uppvinnslu sjúklinganna höfðu að jafnaði verið gerðar eftirfarandi rannsóknir til útilokunar á öðrum lifrarsjúkdómum: Blóðvatnspróf fyrir lifrarbólguveirum B og C, cýtómegalóveiru (CMV) og Epstein Barr-veiru (EBV); sjálfsnæmispróf með tilliti til sjálfsnæmislifrarbólgu (kjarnamótefni, sléttvöðvamótefni og orkukornamótefni); myndgreiningar, þar með talið ómskoðun af lifur, brisi og gallvegum, tölvusneiðmynd af kvið og segulómun af lifur og gallvegum.

Hvarfefni og tæki til mælinga á lifrarbólguveirumótefnum og mótefnavökum voru fengin frá Roche, Þýskalandi. Aðferðirnar byggjast á „enzyme immunoassay“.

Fengin voru tilskilin leyfi vísindasiðanefndar og framkvæmdastjóra lækninga á Landspítala.

 

Niðurstöður

Af 5 tilfellum af bráðri lifrarbólgu A sem greindust á Íslandi árið 2017 voru fjórir karlar og ein kona. Þrjú tilfellanna greindust í júlí og ágústmánuði á innan við viku (tilfelli 1, 2 og 3). Aldur sjúklinga var á bilinu 25-39 ára.

Tilfelli 1

35 ára gamall heilsuhraustur samkynhneigður karlmaður var lagður inn með 6 daga sögu um verk í hægri efri fjórðungi kviðar, gulu og slappleika. Hann kvaðst ekki hafa tekið nein lyf en hafði drukkið óvenjumikið áfengi síðustu þrjá mánuði vegna streitu, tvo til þrjá bjóra daglega virka daga og meira um helgar. Hann hafði ekki ferðast erlendis nýlega og neitaði notkun sprautunála. Tveimur vikum fyrir komu sagðist hann hafa stundað kynlíf með karlmanni frá meginlandi Evrópu. Við komu var hann gulur með 37,8°C hita. Kviður var mjúkur en væg eymsli voru við djúpa þreifingu í efri hluta kviðar. Murphys-teikn var neikvætt. Blóðprufur sýndu hækkun á lifrarprófum, INR og ferritíni en lækkun á albúmíni ( tafla I ). Lípasi var lítillega hækkaður, eða 83 U/L (eðlilegt 30-60 U/L). Mótefnamælingar gegn veirusýkingum leiddu í ljós hækkun á mótefnum gegn HAV, bæði af IgM-gerð og heildarmótefnum. Einnig voru merki um fyrri sýkingar af völdum EBV og CMV. Mótefni gegn lifrarbólgu B og C og HIV 1 og 2 voru neikvæð. Ónæmisfræðileg mótefni voru öll neikvæð. Ómun af lifur, brisi og gallvegum við komu sýndi þykkveggja samandregna gallblöðru og víða gallganga, en enga steina. Í framhaldi af því var gerð segulómun af lifur og gallvegum sem sýndi þykkveggja gallblöðru sem ekki var þanin og bólguíferðir aðlægt gallblöðrubeð. Grunur var um lokustein í gallblöðruhálsi. Transamínasar og ferritín lækkuðu hratt eftir innlögn og voru nær eðlileg mánuði eftir að hann var lagður inn. Bílirúbín hækkaði fyrstu dagana og var hæst 337 µmól/L en lækkaði eftir það. Lípasi mældist eingöngu hækkaður við komu. Sjúklingur fékk meðferð með Augmentíni vegna gruns um gallblöðrubólgu og var gallblaðran síðar fjarlægð sem valaðgerð gegnum kviðsjá. Enginn steinn fannst en vefja-rannsókn sýndi krónískar bólgubreytingar.

Tilfelli 2

39 ára gamall hraustur samkynhneigður karlmaður var lagður inn með 12 daga sögu um hita og slappleika. Það var vikusaga um ógleði, uppköst og verkjaseiðing í hægri efri fjórðungi kviðar. Daginn fyrir komu tók hann eftir að augnhvítur voru gular. Að sögn hafði hann ekki tekið nein lyf og áfengisneysla var í hófi. Engin saga var um notkun annarra vímuefna. Hann var í föstu sambandi og sagðist ekki hafa stundað kynlíf utan sambandsins. Fjórum vikum áður en hann veiktist hafði hann verið í einni af stórborgum Evrópu í 10 daga. Við komu var hann áberandi gulur og með 37,1°C hita. Kviður var mjúkur en væg þreifieymsli voru um ofanverðan kviðinn, einkum hægra megin. Murphys-teikn var neikvætt. Blóðprufur sýndu hækkun á lifrarprófum og INR en lækkun á albúmíni ( tafla I ). Mótefnamælingar gegn veirusýkingum leiddu í ljós hækkun á mótefnum gegn HAV, bæði af IgM- gerð og heildarmótefnum. Einnig voru merki um fyrri sýkingar af völdum EBV og CMV. Mótefni gegn lifrarbólgu B og C og HIV 1 og 2 voru neikvæð. Ónæmisfræðileg mótefni voru öll neikvæð. Tölvusneiðmynd af kviðarholi við komu sýndi samandregna gallblöðru og bólgubreytingar sem bentu til gallblöðrubólgu. Var því gerð segulómun af lifur og gallvegum sem sýndi samfallna gallblöðru með vökva í gallblöðrubeð og var það talið geta samrýmst rofi á gallblöðru ( mynd 1 ). Þar sem einkenni samrýmdust ekki gallblöðrubólgu með rofi var ekki talin ástæða til inngrips af hálfu skurðlækna. Sýklalyfjagjöf var hafin vegna bólgubreytinganna en var stöðvuð þegar niðurstöður veirurannsókna lágu fyrir. Bílirúbín hækkaði fyrstu dagana og var hæst 252 µmól/L en lækkaði eftir það. Transamínasar lækkuðu hratt eftir innlögn. Eiginmanni var ráðlagt að fá örvunarskammt af bóluefni en hann hafði verið bólusettur gegn HAV fyrir 20 árum.

Tilfelli 3

25 ára gamall heilsuhraustur samkynhneigður, franskur karlmaður sem kom til landsins með skemmtiferðaskipi var lagður inn vegna gulu. Einkenni hófust þremur dögum fyrir komu með uppköstum og daginn fyrir komu varð hann var við gulu í augnhvítum. Að sögn hafði hann haft samræði við karlmenn en alltaf notað verjur. Á undanförnum 6 mánuðum hafði hann ferðast til Ítalíu, Frakklands, Noregs, Grænlands og Íslands. Ekki var saga um misnotkun á áfengi eða öðrum vímuefnum. Hann notaði engin lyf að staðaldri. Við komu var hann gulur og með eymsli yfir hægra rifjabarði. Murphys-teikn var neikvætt. Blóðprufur sýndu hækkun á lifrarprófum ( tafla I ). Mótefnamælingar voru jákvæðar fyrir HAV með hækkun á mótefnum af IgM-gerð ásamt heildarmótefnum. Einnig voru merki um eldri sýkingar af völdum EBV og CMV. Mótefni gegn lifrarbólgu B og C voru neikvæð. Ómun af lifur, brisi og gallvegum sýndi litla þykkveggja gallblöðru ( mynd 2 ). Engir steinar greindust í gallblöðru. Sjúklingur útskrifaðist við góða líðan á öðrum degi með eftirfylgni í sínu heimalandi.

Tilfelli 4

37 ára gömul kona með fyrri sögu um bólgur í grindarholi (pelvic inflammatory disease) var lögð inn með 9 daga sögu um kviðverki í hægri neðri fjórðungi, slappleika, hita, beinverki, ógleði og uppköst. Hún hafði tekið eftir gulu í augnhvítum daginn fyrir komu. Vegna verkja hafði hún tekið íbúfen og parasetamól í venjulegum skömmtum í tvo til þrjá daga. Hún hafði ekki notað fæðubótarefni og ekki ferðast utanlands nýlega. Um tveimur vikum fyrir komu kvaðst hún hafa borðað innflutt bláber. Ættarsaga var um járngeymdarkvilla (haemochromatosis). Við komu var hún hitalaus, með gulu í augnhvítum og þreifieymsli í hægri neðri fjórðungi kviðar. Blóðprufur sýndu hækkun á lifrarprófum og INR ( tafla I ). Ómun af lifur, brisi og gallvegum sýndi samfallna gallblöðru. Gallsteinar sáust ekki. Tölvusneiðmynd af kviðarholi næsta dag sýndi mjög þykkveggja gallblöðruvegg (10-11 mm) með bjúg og upphleðslu á skuggaefni í slímhúð gallblöðru ( mynd 3 ). Það voru engar bólgubreytingar í fitu aðlægt gallblöðru. Frír vökvi sást í grindarholi. Mótefnapróf voru jákvæð fyrir HAV, bæði IgM- gerð og heildarmótefni. Einnig voru merki um fyrri sýkingar af völdum EBV og CMV. Sjálfsnæmismótefni voru neikvæð. Lifrarpróf fóru hækkandi fyrstu dagana eftir komu og INR fór hæst í 1,7. Eftir það fóru þau lækkandi og voru orðin eðlileg eftir um tvo mánuði.

Tilfelli 5

39 ára gamall heilsuhraustur, samkynhneigður karlmaður lagðist inn með 5 daga sögu um háan hita og hósta. Ógleði en ekki uppköst daginn fyrir komu. Hann hafði verið á meginlandi Evrópu í þrjár vikur og kom heim tæpum fjórum vikum áður en veikindi hófust. Að sögn hafði hann haft samræði við karlmenn en notað verjur. Ekki var saga um misnotkun á áfengi eða öðrum vímuefnum. Hann notaði engin lyf að staðaldri. Skoðun við komu var ómarkverð en væg eymsli voru í neðri vinstri fjórðungi kviðar. Blóðprufur sýndu hækkun á lifrarprófum (tafla I). Mótefnamælingar voru jákvæðar fyrir HAV með hækkun á mótefnum af IgM- gerð ásamt heildarmótefnum. Engin merki voru um virka sýkingu af völdum lifrarbólgu B en hins vegar voru merki um gamla sýkingu af völdum sjúkdómsins (mótefni gegn HBc mældust en mótefnavakinn HBsAg mældist ekki). Mótefni gegn lifrarbólgu C og HIV 1 og 2 voru neikvæð. Ómun af lifur, brisi og gallvegum var ómarkverð. Sjúklingur útskrifaðist samdægurs við góða líðan.

Miðgildi allra sjúklinga fyrir eftirfarandi lifrargildi við komu voru:

ALAT 3081 U/L (spönn: 1521-4391; eðlilegt 70 og 45 U/L fyrir karla og konur)

ALP 189 U/L (spönn: 143-193; eðlilegt 35-105 U/L)

bílirúbín 129 µmol/L (spönn: 93-213; eðlilegt 5-25 µmol/L)

 

Umræða

Fimm tilfelli af bráðri lifrarbólgu A (HAV) greindust á Íslandi árið 2017. Í öllum sjúklingum samræmdust hækkuð lifrarpróf í blóði bráðum lifrarskaða og í þremur af 5 sjúklingum var INR hækkað sem merki um lifrarbilun. Mótefnamælingar voru jákvæðar fyrir HAV, bæði IgM og heildarmótefni. Sjúklingarnir voru rannsakaðir með venjubundnum hætti með tilliti til annarra mögulegra lifrarsjúkdóma og voru þær rannsóknir allar neikvæðar. Lifrarpróf gengu til baka hjá öllum sjúklingunum án sérstakrar meðferðar.

Þótt eingöngu sé um 5 tilfelli að ræða verður að skoða það í því samhengi að á árinu 2016 var ekki tilkynnt um neitt tilfelli af HAV á Íslandi og næstu 20 árin þar á undan greindist að meðaltali eitt tilfelli á ári. Því er hér greinilega um fjölgun að ræða. Einnig er athyglisvert að af 5 tilfellum voru fjórir karlar sem höfðu haft mök við karla (KMK) en árin 2006-2016 var kynjahlutfall jafnt (12 tilfelli).⁸ Af 12 tilfellum sem greint var frá árin 2006-2016, höfðu 9 (75%) verið erlendis innan 7 vikna frá upphafi einkenna. Í tilfellunum sem lýst er í þessari grein áttu þrír karlmenn það sameiginlegt að þeir greindust í júlí og ágústmánuði, á tímabili sem var innan við vika. Allir karlkyns sjúklingarnir höfðu verið í Evrópu og/eða stundað kynlíf með einstaklingi af sama kyni frá Evrópu skömmu áður. Því er líklegt að tilfellin tengist faraldri meðal karla sem lýst hefur verið í Evrópu og hófst á miðju ári 2016. Ári síðar hafði Sóttvarnastofnun Evrópusambandsins verið tilkynnt um á annað þúsund tilfelli í mörgum ríkjum sambandsins og Evrópska efnahagssvæðisins.⁹ Í einu tilfellinu sem lýst er í þessari grein var óvíst með smitleið en um var að ræða kvenkyns sjúkling.

Engin sérhæfð meðferð er til við HAV en fyrirbyggja má smit með bólusetningu. Sóttvarnalæknir hefur hvatt til þess á heimasíðu Embættis landlæknis að áhættuhópar, og þá sérstaklega karlar, láti bólusetja sig gegn HAV.¹⁰ Niðurstöður þessarar samantektar styðja þær ráðleggingar enn frekar. Bóluefni gegn lifrarbólgu A eru mjög ónæmishvetjandi og veita vörn í nánast 100% tilvika eftir tvo skammta.¹¹ Hálfum mánuði eftir frumbólusetningu eru mótefni mælanleg í allt 90% tilvika og getur hún því gagnast sem vörn þeim sem orðið hafa fyrir smiti (post-exposure prophylaxis). Þótt maki eins sjúklings í þessari samantekt hafi verið bólusettur fyrir 20 árum, sem ætti að gefa ævilanga vernd, þótti vissara að gefa þessum einstaklingi örvunarskammt.

Athyglisvert er að í fjórum tilfellum af 5 voru merki um þykknaðan gallblöðruvegg sem er eitt skilmerkja bráðrar gallblöðrubólgu og í einu tilfellanna var grunur um rof á gallblöðru sem ekki var staðfest. Einn sjúklingur fór í gallblöðrutöku sem valaðgerð en þar vakti segulómun grun um stein. Enginn steinn fannst við gallblöðrutökuna en vefjarannsókn sýndi krónískar bólgubreytingar. Allir sjúklingar voru með einkenni sem gátu stutt gallblöðrubólgu, það er verk hægra megin í kvið og eymsli við þreifingu. Klínísk einkenni voru þó ekki í fullu samræmi við niðurstöður myndgreininga.

Bráð gallblöðrubólga án steina er sjaldgæft sértækt sjúkdómsástand og tengist oft alvarlegu undirliggjandi ástandi, svo sem alvarlegum áverkum, bruna eða skurðaðgerðum með langvarandi gjöf næringar í æð. Klínísk einkenni eins og verkir og eymsli undir hægra rifjabarði auk hita vekja grun um gallblöðrubólgu. Greiningin er yfirleitt gerð með ómskoðun sem sýnir stækkaða steinalausa og þykkveggja gallblöðru auk þess sem hægt er að fá fram eymsli við ómskoðunina. Gallvegir eru ekki víkkaðir en oft er vökvi aðlægt gallblöðrunni. Lýst hefur verið tilfellum af bráðri gallblöðrubólgu án steina við bráða lifrarbólgu A og við bráða lifrarbólgu B.^1,12-19 Ástæðan er ekki vel þekkt en getur verið bjúgur vegna bólgu í aðlægri lifur en einnig hefur einu tilfelli verið lýst þar sem sýnt var fram á veiruna í gallblöðruvegg, sem gæti bent til þess að veiran valdi gallblöðrubólgu gegnum íferð í sjálfa gallblöðruna.¹ Breytingar í samdrætti gallblöðru eru líklegar til að hafa áhrif á útlit og meingerð breytinganna en minnkað gallflæði getur leitt til aukinnar hættu á sýkingu í gallblöðru. Steinalaus gallblöðrubólga sem fylgikvilli við HAV gengur oftast til baka af sjálfu sér en getur leitt til dreps og rofs.¹⁵  Framskyggnar rannsóknir þar sem sjúklingar með bráða lifrarbólgu hafa verið skoðaðir með ómun hafa sýnt fram á að breytingar í gallblöðruvegg eru algengar án þess að um steinalausa gallblöðrubólgu sé að ræða.^13,14 Niðurstöður okkar styðja þetta. Hugsanlegt er að lágur þröskuldur fyrir myndgreiningu og það að rannsóknir voru gerðar snemma í sjúkdómsferlinu hafi leitt til þess að hátt hlutfall tilfellanna var með breytingar í gallblöðru hér á landi. Afdrif sjúklinganna benda ekki til þess að breytingarnar hafi verið marktækar hvað varðar sjúkdóm í gallblöðru. Nauðsynlegt er að gera greinarmun á algengum breytingum í gallblöðru hjá sjúklingum með lifrarbólgu þar sem gallblaðran er eðlilega stór eða samfallin og steinalausri gallblöðrubólgu með þaninni gallblöðru sem er sjúkdómsástand sem getur haft afdrifaríkar afleiðingar. Útiloka þarf bráða lifrarbólgu af völdum veira með mótefnamælingum hjá sjúklingum sem eru með merki um bráða gallblöðrubólgu án steina. Í þeim tilvikum sem breytingar í gallblöðru tengjast bráðri lifrarbólgu er yfirleitt ekki um marktæka gallblöðrubólgu að ræða og ber að forðast óþarfa inngrip þar sem ástandið gengur langoftast til baka af sjálfu sér jafnhliða því sem bólga í lifur hjaðnar. Þó ber að hafa í huga skilmerki steinalausrar gallblöðrubólgu.

Bráðri brisbólgu hefur verið lýst við HAV sýkingu.^2,20 Af þeim 5 tilfellum sem hér er lýst var eingöngu einn sjúklingur með væga hækkun á lípasa við komu og var gildið orðið eðlilegt við endurtekna mælingu. Enginn sjúklinganna var með breytingar í brisi á myndgreiningu.

 

Ályktun

Faraldur lifrarbólgu A í Evrópu meðal karla sem áttu mök við karla náði til Íslands sumarið 2017. Mikilvægt er að áhættuhópar láti bólusetja sig gegn veirunni. Breytingar í gallblöðru á myndgreiningu, svo sem þykknun á gallblöðruvegg án steina, eru algengar við bráða lifrarbólgu A. Nauðsynlegt er að gera greinarmun á þessum breytingum og bráðri steinalausri gallblöðrubólgu sem getur haft alvarlega fylgikvilla í för með sér.

 

Heimildir

1. Mourani S, Dobbs SM, Genta RM, Tandon AK, Yoffe B. Hepatitis A Virus-associated Cholecystitis. Ann Intern Med 1994; 120: 398-400. https://doi.org/10.7326/0003-4819-120-5-199403010-00008 PMid:8304658
2. Davis TV, Keeffe EB. Acute pancreatitis associated with acute hepatitis A. Am J Gastroenterol 1992; 87: 1648-50. PMid:1442693
3. Heilbrigðisskýrslur. Landlæknisembættið 1900-1979.
4. Briem H, Weiland O, Fridriksson I, Berg R. Prevalence of antibody to hepatitis A in Iceland in relation to age, sex and number of notified cases of hepatitis. Am J Epidemiol 1982; 116: 451-5. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a113429 PMid:7124712
5. Briem H. Declining prevalence of hepatitis A virus infection in Iceland. Scand J Infect Dis 1991; 23: 135-8. https://doi.org/10.3109/00365549109023390 PMid:1649491
6. Högnadottir H, Löve A. Greining lifrarbólguveiru A. Læknablaðið 1993; 79: 223-6.
7. Farsóttaskýrslur sóttvarnalæknis-tilkynningarskyldir sjúkdómar 1997-2016. Embætti landlæknis. landlaeknir.is/smit-og-sottvarnir/smitsjukdomar/tilkynningarskyldir- sjukdomar / - nóvember 2017.
8. Kristinsdóttir H, Löve A, Björnsson ES. Lifrarbólga A á Íslandi. Læknablaðið 2018; 104: 127-31. https://doi.org/10.17992/lbl.2018.03.176 PMid:29493530
9. Hepatitis A outbreak in the EU/EEA mostly affecting men who have sex with men. Rapid risk assessment. ECDC. Third update, 28 June 2017.
10. landlaeknir.is/um-embaettid/frettir/frett/item32603/Lifrarbolgu-A-faraldur-i-Evropu - nóvember 2017
11. Briem H, Safary A. Immunogenicity and Safety in Adults of Hepatitis A Virus Vaccine Administered as a Single Dose with a Booster 6 Months later. J Med Virol 1994; 44: 443-5. https://doi.org/10.1002/jmv.1890440424 PMid:7897378
12. Mohammed RA, Ghadban W, Mohammed O. Acute acalculus cholecystitis induced by hepatitis B virus infection. Case Reports Hepatol 2012: 132345. PMid:25374703 PMCid:PMC4208425
13. Giorgio A, Francica G, Amorosos P, Fico P, de Stefano G, Pierri P, et al. Morphologic and motility changes of the gallbladder in response to acute liver injury. A prospective real-time sonographic study in 255 patients with acute viral hepatitis. J Ultrasound Med 1989; 8: 499-506. https://doi.org/10.7863/jum.1989.8.9.499 PMid:2674472
14. Maudgal DP, Wansbrough-Jones MH, Joseph AE. Gallbladder abnormalities in acute infectious hepatitis. A prospective study. Dig Dis Sci 1984; 29: 257-60. https://doi.org/10.1007/BF01296260 PMid:6697864
15. Cuk P, Iqbal M, Lykke J. Perforated acute acalculus cholecystitis caused by hepatitis A. Ugeskr Læger 2014; 176: V12130701. PMid:25351402
16. Black MM, Mann NP. Gangrenous cholecystitis due to hepatitis A infection. J Trop Med Hyg 1992; 95: 73-4. PMid:1740824
17. Ozaras R, Mert A, Yilmaz MH, Celik AD, Tabak F, Bilir M, et al. Acute viral cholecystitis due to hepatitis A virus infection. J Clin Gastroenterol 2003; 37: 79-81. https://doi.org/10.1097/00004836-200307000-00020 PMid:12811216
18. Souza LJ, Braga LC, Rocha Nde S, Tavares RR. Acute acalculus cholecystitis in a teenager with hepatitis A virus infection – a case report. Braz J Infect Dis 2009; 13: 74-6. https://doi.org/10.1590/S1413-86702009000100017 PMid:19578636
19. Kaya S, Eskazan AE, Ay N, Baysal B, Bahadir MV, Onur A, et al. Acute Acalculus Cholecystitis due to Viral Hepatitis A. Case Rep Infect Dis 2013: 407182. PMid:24106622 PMCid:PMC3784234
20. Haffar S, Bazerbachi F, Prokop L, Watt KD, Murad MH, Chari ST. Frequency and prognosis of acute pancreatitis associated with fulminant or non-fulminant acute hepatitis A: A systematic review. Pancreatology 2017; 17: 166-75. https://doi.org/10.1016/j.pan.2017.02.008 PMid:28236520