Fræðigrein

doi: 10.17992/lbl.2018.03.176

Inngangur: Faraldrar af völdum lifrarbólgu A veiru (hepatitis A virus, HAV) komu endurtekið upp á Íslandi á fyrrihluta 20. aldar en síðan þá hafa fá tilfelli greinst og engir þekktir faraldrar komið upp síðan 1952. Síðustu íslensku rannsóknir á lifrarbólgu A frá því um 1990 sýndu lágt nýgengi sýkingar og lækkandi algengi mótefna. Markmið rannsóknarinnar var að kanna nýgengi og birtingarmynd lifrarbólgu A á Íslandi og uppruna smits, er­lendis eða innanlands.

Efniviður og aðferðir: Klínískum upplýsingum var safnað afturskyggnt úr sjúkraskrám um einkenni við greiningu, blóðprufuniðurstöður og mögulegar smitleiðir hjá öllum einstaklingum með jákvæð lifrarbólgu A IgM mótefni í gagnagrunni veirufræðideildar Landspítala á 11 ára tímabili, 2006-2016.

Niðurstöður: Alls greindust 12 manns með bráða lifrarbólgu A á tímabilinu en framkvæmdar voru 6691 mæling á heildarmótefnum og 1984 mælingar á IgM mótefnum. Níu (75%) höfðu verið erlendis innan 7 vikna frá upphafi einkenna. Algengustu einkennin voru gula (10/12, 83%), hiti (67%) og ógleði og/eða uppköst (58%). Alls lögðust 50% inn á sjúkrahús og 42% fengu hækkun á INR/PT. Allir lifðu af sýkinguna án fylgikvilla.

Ályktun: Að meðaltali greindist um eitt tilfelli af bráðri lifrarbólgu A árlega á Íslandi en mjög margar mótefnamælingar voru gerðar. Mikill meirihluti tilfella greindist hjá einstaklingum sem höfðu nýlega dvalið erlendis. Ef sjúklingar hafa gulu, hita og ógleði er ástæða til að kanna lifrarbólgu A sýkingu. Lifrarbólga A er ekki landlæg á Íslandi.

Barst til blaðsins 28. nóvember 2017, samþykkt til birtingar 28. janúar 2018.

 

Inngangur

Lifrarbólga A er veirusýking sem smitast með saur-munn smiti og er landlæg víða erlendis. Fá tilfelli hafa greinst á Íslandi undan-farin ár og eru þau samkvæmt reynslu oft tengd utanlandsferðum. Greining byggir fyrst og fremst á einkennum, hækkuðum lifrarprófum og mælingu mótefna gegn lifrarbólgu A veiru (hepatitis A virus, HAV). Jákvæð lifrarbólgu A heildarmótefni staðfesta sýkingu (nýja eða gamla) eða bólusetningu en jákvæð lifrarbólgu A IgM mótefni eru notuð til að staðfesta nýtt smit, það er bráða lifrarbólgu A. Meðgöngutími frá smiti þar til einkenni koma fram getur verið 2-7 vikur en er oftast um það bil mánuður.¹

Lifrarbólgu A faraldrar (eða gulufaraldrar) komu margsinnis upp á Íslandi á fyrrihluta 20. aldar en síðan þá virðist tilfellum hafa fækkað verulega og engir þekktir faraldrar hafa komið upp síðan 1952.² Á árunum 1986-1989 var nýgengi lifrarbólgu A 4,9/100.000 íbúa á ári samkvæmt mælingum á rannsóknadeild Borgarspítalans og 57% þeirra höfðu smitast erlendis.³ Rannsóknarstofa Borgar-spítalans var eini aðilinn á Íslandi sem framkvæmdi mælingar á lifrarbólgu A fram á mitt ár 1988. Á tímabilinu frá apríl 1988 til 1991 greindust 16 ný tilfelli af lifrarbólgu A á Rannsóknarstofu Háskólans í veirufræði.⁴ Af þeim 16 tilfellum var vitað að 5 höfðu nýlega verið erlendis eða verið í sambandi við einstakling sem veiktist erlendis. Á sama tíma var algengi lifrarbólgu A heildarmótefna lágt (<5%) í fólki yngra en 50 ára en hærra í þeim eldri, 67% í 75 ára og eldri. Íslensk rannsókn frá 1987 sýndi einnig marktækt lægra algengi heildarmótefna meðal 50 ára og yngri.⁵ Ekki eru til nýrri íslenskar rannsóknir um lifrarbólgu A en frá 1993 en þessar rannsóknir benda til að hún hafi þá ekki verið landlæg á Íslandi lengur.

Markmið rannsóknarinnar var að kanna faraldsfræðilegar upplýsingar og birtingarmynd lifrarbólgu A á Íslandi. Það er að kanna nýgengi, einkenni við greiningu, niðurstöður blóðprufa, horfur, uppruna smits með áherslu á hvort það varð erlendis eða innanlands, auk þess að meta gróflega fjölda bólusettra á Íslandi. Nýta mætti þessar upplýsingar til að beita rannsóknaraðferðum á hagkvæmari hátt.

 

Efniviður og aðferðir

Rannsóknin var afturskyggn. Með í rannsókninni voru allir einstaklingar með jákvæð IgM mótefni gegn lifrarbólgu A veiru í gagnagrunni veirufræðideildar Landspítala á tímabilinu 28.03.2006 - 31.12.2016. Einnig fengust úr gagnagrunninum upplýsingar um heildarfjölda mótefnamælinga gegn lifrarbólgu A veiru á sama tímabili.

Klínískum upplýsingum var safnað úr sjúkraskrám um aldur, kyn, gulu, sem skilgreind var sem bilirúbín yfir tvöföldum efri viðmiðunarmörkum, önnur einkenni, nýlega dvöl erlendis (ef
innan 50 daga eða 7 vikna) og þá hvar, aðrar mögulegar smitleiðir og innlögn á sjúkrahús. Einnig var upplýsingum safnað um blóðgildi eftirfarandi lifrarprófa: aspartat amínótransferasa (ASAT), alanín amínótransferasa (ALAT), alkalísks fosfatasa (ALP), bilirúbíns og INR (international normalized ratio) eða próþrombín tíma (PT) þegar það var eingöngu mælt en ekki INR. Skráð voru hæstu gildi sem mældust í sjúkdómsganginum. Upplýsingar um mannfjölda á Íslandi voru fengnar frá Hagstofu Íslands.⁶ Upplýsingar um sölutölur bóluefna gegn lifrarbólgu A (Havrix, Vaqta og Twinrix) voru fengnar frá Lyfjastofnun.

Upplýsingum var safnað í Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft, Redmond, Washington, USA) og notast var við lýsandi tölfræði.

Rannsóknin var gerð með samþykki siðanefndar Landspítala (leyfisnúmer 49/2015).

 

Niðurstöður

Á tímabilinu 2006-2016 greindust 12 einstaklingar með lifrarbólgu A á veirufræðideild Landspítala ( tafla I). Árlegt nýgengi á tíma-bilinu var því að meðaltali 0,34 tilfelli á 100.000 íbúa (mynd 1).

Alls 9 af 12 (75%) höfðu verið erlendis innan 7 vikna frá upphafi einkenna. Í tveimur tilvikum var tekið fram að viðkomandi hafi ekki ferðast nýlega. Í öðru þeirra var smitleið óþekkt. Í hinu tilvikinu var neysla á innfluttu dádýrakjöti það eina athyglisverða sem skráð var og samkvæmt sjúkraskrá talið að þaðan hefði smitið líklegast borist, en kjöt hefur að jafnaði ekki verið tengt lifrarbólgu A smiti. Í einu tilviki var ekki tekið fram hvort viðkomandi hefði dvalið erlendis eða hvort smitleið væri þekkt. Af þeim 12 sem greindust á tímabilinu voru foreldri og barn sem veiktust á sama tíma en höfðu dvalið hvort í sínu landi innan 7 vikna frá upphafi einkenna og því líklegt að smit hafi orðið innan fjölskyldu. Lönd sem dvalið var í fyrir greiningu lifrarbólgu A voru: Bandaríkin (þrír einstaklingar), Úkraína/Þýskaland, Filippseyjar, Malasía, Ítalía/Kanaríeyjar, Indland og Noregur.

Langflestir, eða 10 af 12 (83%), fengu gulu, 8 (67%) fengu hita, 7 (58%) voru í sjúkraskrá sagðir vera með ógleði og/eða uppköst og 5 (42%) flensulík einkenni (þó ekki öndunarfæraeinkenni). Allir sjúklingar, þar sem upplýsingar fundust um einkenni (11/12), voru með að minnsta kosti tvö af þessum einkennum eða teiknum. Helmingur (6/12) lagðist inn á sjúkrahús vegna lifrarbólgunnar. Alls 5 af 12 (42%) voru með hækkun á INR eða PT, fjórir af þeim lögðust inn á sjúkrahús. Allir lifðu af sýkinguna án fylgikvilla og engum þurfti að vísa til uppvinnslu fyrir lifrarígræðslu.

Á tímabilinu voru framkvæmdar 6691 mæling á heildarmót-efnum gegn lifrarbólgu A og 1984 mælingar á IgM mótefnum gegn lifrarbólgu A, eða samtals 8675 mælingar (tafla II).

Samkvæmt sölutölum frá Lyfjastofnun til og með 2016 hafa selst um 62.000 skammtar af eingildum bóluefnum gegn lifrarbólgu A (Havrix og Vaqta) frá því þau komu á markað 1994 og um 72.000 skammtar af samsettum bóluefnum gegn lifrarbólgu A og B (Twinrix) frá því þau komu á markað 1999 ( mynd 2 ). Ef gert væri ráð fyrir að allir sem voru bólusettir hafi klárað bólusetningar -sínar væru um 55.000 einstaklingar bólusettir á Íslandi, miðað við tvo skammta af eingildu bóluefni og þrjá skammta af samsettu bóluefni.

 

Umræða

Nýgengi bráðrar lifrarbólgu A hefur lækkað verulega á Íslandi frá því um 1990 og er nú að meðaltali 0,34 tilfelli á 100.000 íbúa á ári. Til samanburðar var árlegt nýgengi á Íslandi 4,9 á 100.000 íbúa á Íslandi í lok níunda áratugar síðustu aldar³ og í Evrópu árið 2014 3,0 tilfelli á 100.000 íbúa.⁷ Nýgengi virðist einnig vera lækkandi í Evrópu miðað við að á tímabilinu 1975-1989 voru 5 lönd með mjög lágt algengi anti-HAV IgG samanborið við 24 lönd á tímabilinu 2000-2014.⁸ Nýlega hafa þó komið upp faraldrar í Evrópu, þar á meðal á Norðurlöndunum.⁹ Til dæmis komu upp þrír faraldrar í Evrópusambandslöndum árið 2013, einn þeirra var talinn upprunninn frá frosnum jarðarberjum frá Egyptalandi og Marokkó, annar frá ferðamönnum sem komu heim frá Egyptalandi og sá þriðji var rakinn til frosinnar berjablöndu frá Austur-Evrópu.⁹ Einnig hafa komið upp nokkrir faraldrar meðal karla sem stunda kynlíf með körlum, til dæmis í Hollandi, Bretlandi og á Spáni.^10-13 Athyglisvert er að árið 2017, árið eftir að rannsóknartímabili þessarar greinar lauk, greindust óvenju mörg tilfelli af lifrarbólgu A á Íslandi, eða 5 talsins samkvæmt fréttabréfi sóttvarnarlæknis. Þar af voru fjórir karlar sem stunda kynlíf með körlum og tengdust tilfellin faraldri í Evrópu einkum meðal karla sem stunda kynlíf með körlum.¹⁴

Mjög fá tilfelli greindust á rannsóknartímabilinu samanborið við fjölda mótefnamælinga sem voru framkvæmdar á tímabilinu sem bendir til þess að mælingarnar séu óþarflega algengar miðað við sjaldgæfi sjúkdómsins hér á landi. Ef til vill ætti að nota sterkari ábendingar til að leita að lifrarbólgu A, til dæmis höfðu flestir (75%) sem greindust í þessari rannsókn verið erlendis nýlega og allir höfðu að minnsta kosti tvö af eftirfarandi þremur einkennum eða teiknum: gula, hiti eða ógleði og/eða uppköst.

Umdeilt hefur verið hvaða nálgun sé best við uppvinnslu sjúklinga með hækkuð lifrarpróf, víðtæk: það er að prófa fyrir öllum sjúkdómum í einu, eða markviss: það er að byrja á þeim algengu. Samkvæmt rannsókn þar sem líkt var eftir uppvinnslu á 10.000 einstaklingum með hækkun á ALAT með báðum aðferðum¹⁵ reyndist kostnaður við víðtæka nálgun lægri á hvern sjúkling og tími sparaðist ef engar vísbendingar um greiningu lágu fyrir en sú aðferð leiddi þó til fleiri falskt jákvæðra greininga. Hins vegar ef til staðar voru sterkar vísbendingar um líkur á ákveðnum sjúkdómi þá sparaði markviss nálgun tíma og fjármuni auk þess að fyrirbyggja falskt jákvæðar niðurstöður.¹⁵ Rannsóknin tók þó ekki til lifrarbólgu A. Í mjög fáum tilfellum hefur læknirinn engar vísbendingar um greininguna og samkvæmt þessum niðurstöðum ætti því oftast að velja markvissa nálgun við uppvinnslu hækkaðra lifrarprófa. Einnig hefur verið sýnt fram á að lifrarbólgu A mótefnapróf eru ofnotuð í Bandaríkjunum þegar ekki eru merki um klíníska bráða lifrarbólgu.¹⁶

Ekki er til sértæk meðferð við lifrarbólgu A heldur er stuðnings-meðferð eina úrræðið svo snemmgreining hefur lítil áhrif á meðferð. Þar sem lifrarbólgu A IgM mótefni haldast yfirleitt jákvæð í 3-6 mánuði¹⁷ væri einnig töluvert svigrúm til að bíða með lifrarbólgu A rannsókn ef önnur greining kæmi í ljós á undan, án þess að missa af lifrarbólgu A greiningu. Á móti kemur að lifrarbólga A er tilkynningaskyldur sjúkdómur svo mikilvægt er að greina þau tilfelli sem koma upp til að fylgjast með og fyrirbyggja útbreiðslu. Gjöf bóluefnis eða mótefna eftir útsetningu fyrir lifrarbólgu A lækkar tíðni lifrarbólgu A sýkinga^18,19 og er ráðlögð sem fyrst ef útsetning hefur orðið innan tveggja vikna.²⁰ Mælt er með að hraustir einstaklingar á aldrinum 1-40 ára fái bóluefni en eldri en 40 ára fái mótefni og einnig börn yngri en eins árs, ónæmisbældir, einstaklingar með langvinna lifrarsjúkdóma og þeir sem hafa frábendingu fyrir bóluefninu.

Í íslensku rannsókninni frá 1993 er talið að lækkunin á algengi heildarmótefna frá því um 1940 hafi að mestu stafað af framförum í hreinlæti.⁴ Vera má að bætt hreinlæti hafi stuðlað að áframhaldandi lækkun síðan þá en einnig er líklegt að frekari lækkun á nýgengi skýrist af tilkomu bóluefna gegn lifrarbólgu A sem ekki voru komin á markað 1993. Almennt er mælt með að Íslendingar fái bólusetningu gegn lifrarbólgu A áður en þeir ferðast til svæða þar sem lifrarbólga A er landlæg og einnig að samkynhneigðir karlar og fíkniefnaneytendur fái bólusetningu. Í Sviss er einnig mælt með bólusetningum fyrir áhættuhópa en í þarlendri rannsókn á lifrarbólgu A meðal ferðamanna til meðal- eða hááhættusvæða á tímabilinu 1988-2004 var áætlað að lækkun á nýgengi sem rekja mætti til bólusetninga eftir innleiðingu þeirra hafi numið um 35-62%, eftir því til hvaða lands var ferðast.²¹ Margt bendir sterklega til þess að lifrarbólga A hafi ekki verið landlæg á Íslandi í áratugi sem stuðlar þá enn frekar að því að viðhalda lágu nýgengi. Þótt þessi rannsókn hafi ekki sýnt fram á að öll smit hafi orðið erlendis þá hafa afar fá tilfelli af lifrarbólgu A greinst á Íslandi síðustu ár og þar af hafa flest tengst dvöl erlendis, faraldrar hafa ekki komið upp í rúm 60 ár og fyrri rannsóknir hafa sýnt mikla lækkun á algengi heildarmótefna. Einnig getur sýking borist erlendis frá með innfluttum matvælum samanber fyrrgreinda nýlega faraldra í Evrópu⁹ en innflutningur matvæla, sem mögulega gætu borið smit, hefur aukist á síðustu árum. Í fleira en einu tilviki meðal rannsóknarhópsins var grunur um þess háttar smit samkvæmt sjúkraskrám. Lækkun á nýgengi gæti einnig skýrst af því að misst hafi verið af greiningum en miðað við fjölda mótefnamælinga virðist ólíklegt að margir gætu hafa verið ógreindir. Með lækkandi nýgengi fækkar einnig þeim sem hafa mótefni og þar með minnkar hjarðónæmi svo ef lifrarbólgu A faraldur kæmi upp á Íslandi væru mjög margir útsettir. Þó ætti nokkur hluti landsmanna að vera varinn vegna bólusetningum en samkvæmt sölutölum frá Lyfjastofnun til og með 2016 gætu það verið um 55.000 einstaklingar, eða um 16% íbúa. Inn í þá áætlun koma þó margar skekkjur, þá helst að óvíst er hve marga skammta hver einstaklingur fékk. Þessi nýlega fjölgun á tilfellum árið 2017 ítrekar einnig mikilvægi þess að fylgjast með faröldrum erlendis og að læknar séu meðvitaðir um smitleiðina milli karla sem stunda kynlíf með körlum og ráðleggi fólki í áhættuhópi viðeigandi bólusetningar.

Helsti styrkleiki rannsóknarinnar er sá að veirufræðideild Landspítala er eina rannsóknarstofan á Íslandi sem framkvæmir mótefnamælingar á lifrarbólgu A svo rannsóknin nær til allra sem greindust með lifrarbólgu A á rannsóknartímabilinu á öllu landinu.

Rannsóknin er háð nokkrum takmörkunum. Í fyrsta lagi var um afturskyggna rannsókn að ræða svo upplýsingar um einkenni, dvöl erlendis og lifrarpróf voru misnákvæmar, óstaðlaðar og ekki alltaf aðgengilegar. Þó komu fram upplýsingar um flestar breytur hjá nær öllum sjúklingum. Helst vantaði INR eða PT gildi, eða hjá fjórum sjúklingum, en þrír þeirra þurftu ekki innlögn. Yfirleitt þarf ekki að mæla INR nema um gulu sé að ræða.

Í öðru lagi getur verið snúið að rekja smitleið sér í lagi þar sem meðgöngutími getur verið mislangur. Þó að einstaklingur hafi til dæmis dvalið erlendis nýlega er ekki hægt að gera ráð fyrir að hann hafi smitast þar. Það hve sjaldgæf tilfellin eru í þessari rannsókn og fyrri rannsóknum bendir þó til þess að sýkingin sé ekki landlæg hér og þar með líklegast að einstaklingar hafi smitast erlendis eða þá með innfluttum vörum.

Síðast en ekki síst vantar upplýsingar um þá einstaklinga sem fóru í mótefnamælingu sem reyndist neikvæð, svo sem ábendingu sýnatöku, hvaða einkenni þeir höfðu og hvort þeir höfðu dvalið erlendis. Ekki er hægt að fullyrða að mælingarnar séu ofnotaðar nema sá hópur sé greinilega frábrugðinn þeim sem reyndist vera með sýkingu.

 

Samantekt

Lifrarbólga A er mjög sjaldgæf á Íslandi enda hefur lifrarbólga A ekki verið landlæg hér í áratugi. Á tímabilinu 2006-2016 greindist að meðaltali um eitt tilfelli af bráðri lifrarbólgu A árlega og nýgengi var að meðaltali 0,34 tilfelli á 100.000 íbúa á ári og hefur því lækkað frá því um 1990. Á sama tímabili voru þó mjög margar mótefnamælingar gerðar. Mikill meirihluti tilfella, eða 75%, greindist hjá einstaklingum sem höfðu nýlega dvalið erlendis. Ef sjúklingar hafa gulu, hita og ógleði er ástæða til að kanna lifrarbólgu A.

 

Heimildir

 

1. Richardson M, Elliman D, Maguire H, Simpson J, Nicoll A. Evidence base of incubation periods, periods of infectiousness and exclusion policies for the control of communicable diseases in schools and preschools. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 380-91. https://doi.org/10.1097/00006454-200104000-00004 PMid:11332662
2. Briem H, Weiland O, Fridriksson I, Berg R. Prevalence of antibody to hepatitis A in Iceland in relation to age, sex, and number of notified cases of hepatitis. Am J Epidemiol 1982; 116: 451-5. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a113429 PMid:7124712
3. Jónsdóttir O, Einarsson ET, Guðmundsson S, Briem H. Smitandi lifrarbólgur A og B greindar á rannsóknadeild Borgarspítalans 1986-1989 og tengsl þeirra við fíkniefnaneyslu. Læknablaðið 1991; 77: 127-30.
4. Högnadóttir HD, Löve A. Greining lifrarbólguveiru A. Læknablaðið 1993; 79: 223-6.
5. Briem H. Declining prevalence of antibodies to hepatitis A virus infection in Iceland. Scand J Infect Dis 1991; 23: 135-8. https://doi.org/10.3109/00365549109023390 PMid:1649491
6. Hagstofa Íslands. 2017; px.hagstofa.is/pxis/pxweb/is/Ibuar/Ibuar__mannfjoldi__1_yfirlit__Yfirlit_mannfjolda/MAN00101.px/ - nóvember 2017.
7. Annual Epidemiological Report 2016 – Hepatitis A. European Centre for Disease Prevention and Control, Stokkhólmi 2016.
8. Carrillo-Santisteve P, Tavoschi L, Severi E, Bonfigli S, Edelstein M, Byström E, et al. Seroprevalence and susceptibility to hepatitis A in the European Union and European Economic Area: a systematic review. Lancet Infect Dis 2017; 17: E306-E319. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30392-4
9. Gossner CM, Severi E. Three simultaneous, food-borne, multi-country outbreaks of hepatitis A virus infection reported in EPIS-FWD in 2013: what does it mean for the European Union? Eurosurveillance 2014; 19: 29-33. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES2014.19.43.20941
10. Freidl GS, Sonder GJ, Bovee LP, Friesema IH, van Rijckevorsel GG, Ruijs WL, et al. Hepatitis A outbreak among men who have sex with men (MSM) predominantly linked with the EuroPride, the Netherlands, July 2016 to February 2017. Eurosurveillance 2017; 22: 2-6. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2017.22.8.30468 PMid:28251892 PMCid:PMC5356436
11. Beebeejaun K, Degala S, Balogun K, Simms I, Woodhall SC, Heinsbroek E, et al. Outbreak of hepatitis A associated with men who have sex with men (MSM), England, July 2016 to January 2017. Eurosurveillance 2017; 22: 7-12. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2017.22.5.30454 PMid:28183392 PMCid:PMC5388117
12. Tortajada C, de Olalla PG, Pinto RM, Bosch A, Cayla J. Outbreak of hepatitis A among men who have sex with men in Barcelona, Spain, September 2008-March 2009. Eurosurveillance 2009; 14: 3-5.
13. Sfetcu O, Irvine N, Ngui SL, Emerson C, McCaughey C, Donaghy P. Hepatitis A outbreak predominantly affecting men who have sex with men in Northern Ireland, October 2008 to July 2009. Eurosurveillance 2011; 16: 11-16.
14. Tilkynningaskyldir sjúkdómar haustið 2017. Farsóttafréttir 2018; 11: 1-3. landlaeknir.is/servlet/file/store93/item34086/Farsottafrettir_januar_2018.pdf. - nóvember 2017.
15. Tapper EB, Saini SD, Sengupta N. Extensive testing or focused testing of patients with elevated liver enzymes. J Hepatol 2017; 66: 313-9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.017 PMid:27717864
16. Alatoom A, Ansari MQ, Cuthbert J. Multiple Factors Contribute to Positive Results for Hepatitis A Virus Immunoglobulin M Antibody. Arch Pathol Lab Med 2013; 137: 90-5. https://doi.org/10.5858/arpa.2011-0693-OA PMid:23276180
17. Kao HW, Ashcavai M, Redeker AG. The persistence of hepatitis A IgM antibody after acute clinical hepatitis A. Hepatology 1984; 4: 933-6. https://doi.org/10.1002/hep.1840040525 PMid:6090293
18. Sagliocca L, Amoroso P, Stroffolini T, Adamo B, Tosti ME, Lettieri G, et al. Efficacy of hepatitis A vaccine in prevention of secondary hepatitis A infection: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 1136-9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)08139-2
19. Victor JC, Monto AS, Surdina TY, Suleimenova SZ, Vaughan G, Nainan OV, et al. Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. N Engl J Med 2007; 357: 1685-94. https://doi.org/10.1056/NEJMoa070546 PMid:17947390
20. (CDC) ACoIPACfDCaP. Update: Prevention of hepatitis A after exposure to hepatitis A virus and in international travelers. Updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007; 56: 1080-4. PMid:17947967
21. Mutsch M, Spicher VM, Gut C, Steffen R. Hepatitis A virus infections in travelers, 1988-2004. Clin Infect Dis 2006; 42: 490-7. https://doi.org/10.1086/499816 PMid:16421793