01. tbl. 101. árg. 2015
Fræðigrein
Yfirlitsgrein um kransæðasjúkdóm - síðari hluti: Lyfjameðferð, kransæðavíkkun og kransæðahjáveituaðgerð
Ágrip
Í þessari seinni yfirlitsgrein af tveimur um kransæðasjúkdóma er fjallað um meðferð sjúkdómsins með sérstakri áherslu á lyfjameðferð, kransæðavíkkun og skurðmeðferð. Byggt er á víðtækum heimildum og sérstaklega vísað til íslenskra rannsókna. Báðar greinarnar eru skrifaðar með breiðan hóp lækna í huga og aðra heilbrigðisstarfsmenn og nema.
Kransæðasjúkdómur er algengasta dánarorsök Íslendinga.1 Á síðustu árum hafa orðið miklar framfarir í meðferð kransæðasjúkdóms og skilningur aukist á meingerð hans. Í hnotskurn miðar meðferðin að því að stöðva framgang æðakölkunarinnar, auka framboð og/eða minnka eftirspurn eftir súrefni í hjartavöðvanum með því að leiðrétta blóðþurrð, slá á einkenni og koma í veg fyrir hjartadrep og hjartatengdan dauða.2-4 Meðferðin er aðallega þrenns konar: lyfjameðferð, kransæðavíkkun með eða án stoðnetsísetningar (percutaneous coronary intervention, PCI) og kransæðahjáveituaðgerð (coronary artery bypass grafting, CABG). Undirstaða allrar meðferðar á kransæðasjúkdómi, líkt og öðrum æðakölkunarsjúkdómum, er lífsstílsmeðferð: reykleysi, hæfileg hreyfing og hollt mataræði.
Lyfjameðferð
Lyf eru hornsteinn meðferðar við kransæðasjúkdómi og er beitt hjá öllum sjúklingum. Helstu lyfjaflokkarnir eru sýndir í töflu I en markmið lyfjameðferðar eru þríþætt. Í fyrsta lagi að hindra framvindu æðakölkunar eða snúa henni við. Mikilvægur þáttur í þessari viðleitni er að breyta samsetningu æðakölkunarskellna, draga úr bólgu í þeim og bæta starfsgetu æðaþels, samanber lyfhrif blóðfitulækkandi statína.5 Í öðru lagi er markmiðið að draga úr einkennum blóðþurrðar í hjartavöðvanum með því að auka framboð og/eða minnka eftirspurn eftir súrefni. Dæmi um þetta eru lyf gegn hjartaöng. Í þriðja lagi er reynt að meðhöndla afleiðingar og fylgikvilla æðakölkunar með blóðflöguhemlandi og segavarnandi lyfjum.
Lyf gegn hjartaöng
Súrefniskröfur hjartans ráðast fyrst og fremst af hjartsláttarhraða og eftirþjöppun sem aftur er háð blóðþrýstingi.6 Samdráttarkraftur hjartavöðvans og forþjöppun skipta einnig máli, en bæði hafa þau áhrif á veggspennu hjartans. Þótt það sé einföldun að áætla súrefnisnotkun hjartans út frá margfeldi hjartsláttarhraða og meðalblóðþrýstings er það nothæf og hagnýt nálgun.7,8
Æðavíkkandi nítröt
Nítroglýserín og skyld lyf (mónónítrat, dínítrat) eiga sér lengsta sögu í meðferð kransæðasjúkdóms og standa enn fyrir sínu.6 Því er sjúklingum með einkenni kransæðasjúkdóms ráðlagt að bera á sér nítroglýserín tungurótartöflur til að grípa til þegar hjartaöng gerir vart við sig. Lyfhrifin koma innan hálfrar mínútu og felast í skjótri víkkun bláæða og þar með lækkaðri forþjöppun og minnkaðri súrefnisþörf. Einnig lækkar blóðþrýstingur og bein víkkun verður á kransæðum, sem aftur eykur framboð á súrefni. Slík leiðrétting á misvægi framboðs og eftirspurnar súrefnis getur upphafið blóðþurrðina í hjartanu og þar með einkenni. Þessi áhrif nást í gegnum aukið framboð á köfnunarefnisoxíði (NO) sem æðaþelið framleiðir við eðlilegar aðstæður, en í sjúkum slagæðum er framleiðslan skert og nýting köfnunarefnisoxíðs í ójafnvægi.9
Langvirk nítröt (mónónítrat, dínítrat) koma í veg fyrir blóðþurrð á sama hátt og þau stuttverkandi. Þrátt fyrir ótvíræð áhrif á einkenni hefur ekki tekist að sýna fram á að nítroglýserín bæti horfur kransæðasjúklinga, ef undan eru skildir sjúklingar með hjartabilun. Nýlega hafa verið vangaveltur um það hvort notkun langvirkra nítrata kunni að skaða starfsemi æðaþelsins.10 Alþjóðlegar leiðbeiningar mæla þó enn hiklaust með notkun nítróglýserínlyfja við kransæðasjúkdómi.6,8
β-blokkar
Notkun β-blokka er grundvallarmeðferð í kransæðasjúkdómi, ekki síst fyrir veikustu sjúklingana sem nýlega hafa fengið hjartadrep eða hafa einkenni hjartabilunar.6,11 Helstu áhrif β-blokka er að hægja á hjartslætti og lækka blóðþrýsting. Við þetta minnka súrefniskröfur hjartans og um leið líkur á blóðþurrðareinkennum. Fjöldi rannsókna hefur sýnt fram á notagildi β-blokka til að fyrirbyggja blóðþurrðareinkenni og bæta horfur sjúklinga eftir hjartadrep, hvikula hjartaöng og hjartabilun.12-14
Kalsíumblokkar
Aðallega er um tvenns konar lyf að ræða í þessum lyfjaflokki. Annars vegar eru lyf af flokki díhýdrópýridína eins og amlódipín, felódípin og nifedipín. Þau koma í veg fyrir blóðþurrð með því að auka súrefnisframboð með beinni víkkun kransæða, en einnig minnka þau súrefniskröfur með því að lækka blóðþrýsting.6 Í nýjustu leiðbeiningum evrópsku hjartalæknasamtakanna, ESC, er vakin athygli á fjölmörgum rannsóknum sem sýna sambærilegan árangur af notkun díhýdrópýridína og β-blokka í langvinnum kransæðasjúkdómi, og jafnvel minni aukaverkanir.15,16 Verampamíl er af öðrum meginflokki kalsíumblokka. Auk þess að víkka æðar hægir verampamíl á hjartslætti og dregur úr samdráttarkrafti hjartans og hefur því svipuð áhrif og β-blokkar á eftirspurn eftir súrefni. Það nýtist því sem varalyf fyrir β-blokka hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm. Hugsanlega hefur verampamíl verið vannýtt því nýleg samanburðarrannsókn sýndi fram á svipaðan árangur af verapamíli og metaprólóli í meðferð á hjartaöng.17 Diltíasem er þriðji flokkur kalsíumblokka og hefur blönduð áhrif hinna tveggja flokka kalsíumblokka.18
Ný lyf við hjartaöng
Nokkur ný lyf geta komið til álita við meðferð á hjartaöng. Þessi lyf eru komin á markað víða erlendis og hafa fengið jákvæða umfjöllun í nýjustu klínísku leiðbeiningum.6 Ivabradine hægir á hjartslætti, en gagnstætt β-blokkum og kalsíumblokkum hefur það engin áhrif á samdráttarkraft hjartans. Það verkar á jónagöng í sínushnútnum og kemur sérstaklega til álita í meðferð ef β-blokkar þolast ekki eða skila ófullnægjandi árangri.19 Lyfið nicorandil örvar guanylate cyclasa og víkkar æðar á líkan hátt og nítröt. Auk þess veldur það æðavíkkun í gegnum áhrif á K-jónagöng og Ca-dælur í vöðvafrumum.20 Nicorandil lofar góðu en klínískt notagildi þess hefur lítið verið rannsakað. Trimetazidine dregur úr blóðþurrðareinkennum í gegnum áhrif á efnaskipti í hjartavöðvanum. Það hefur svipuð áhrif á hjartaöng og própranólól í lágum skömmtum.21 Trimetazidine hefur þó ekki enn verið rannsakað í stórum slembirannsóknum.6 Ranolazine er nýtt lyf sem minnkar natríumháð kalsíumstreymi inn í hjartavöðvann í blóðþurrð og hefur þannig jákvæð áhrif á slökun og súrefnisþörf. Lyfið kemur helst að notum í stöðugri hjartaöng. Vegna lítilla áhrifa á hjartsláttarhraða og blóðþrýsting hentar lyfið sjúklingum með hægan hjartslátt og/eða lágþrýsting. Sýnt hefur verið fram á að brjóstverkjaköstum fækkar en hvorki lækkaða dánartíðni eða fækkun hjartaáfalla.22
Lyf sem hindra eða snúa við framvindu æðakölkunar
Með tilkomu HMG-CoA-redúktasa blokka, svokallaðra statína, urðu straumhvörf í meðferð og forvörnum kransæðasjúkdóms.23 HMG-CoA-redúktasinn er lykilensím í myndun kólesteróls. Þegar virkni þess er hindruð dregur úr eigin kólesterólframleiðslu frumna og tjáning LDL-viðtaka á frumuyfirborðinu eykst.5 Meira er því tekið upp af LDL úr blóði þannig að styrkur þess í blóði lækkar. Þótt flestar frumur í líkamanum tjái LDL-viðtaka munar langmest um lifrina sem framleiðir fjölmörg efni sem eiga uppruna í kólesteróli, eins og gallsölt, gallsýrur og mjög eðlislétt lípó-prótein (very low density lipoprotein, VLDL).24 Megináhrif statínmeðferðar er því lækkun LDL-kólesteróls í blóði en einnig verður væg lækkun þríglýseríða og væg hækkun HDL-kólesteróls.25 Að auki hafa statín áhrif sem ekki tengjast með beinum hætti magni kólesteróls eða LDL. Þetta eru svokölluð „pleiotrófísk“ áhrif en orðið kemur úr grísku og vísar til fjöl- eða margþættra áhrifa. Þar skipta mestu máli bólguhamlandi áhrif en einnig örvandi áhrif á æðaþel, sérstaklega á myndun köfnunarefnisoxíðs.26 Ekki er fyllilega ljóst hversu miklu máli þessi áhrif skipta í meðferð sjúklinga með æðakölkun en þau eru mjög áhugaverð og í dag er margt sem bendir til að þau geti verið mikilvæg.27,28
Hvernig verka statín á æðakölkunina?
Niðurstöður úr bæði dýratilraunum og framskyggnum íhlutunarrannsóknum benda til þess að statínmeðferð geti stöðvað og í sumum tilvikum snúið við æðakölkunarferlinu.5 Sennilega skiptir þó mestu að statín breyta samsetningu æðakölkunarskellna (mynd 1).29 Fyrst eflist starfshæfni æðaþelsins, en smám saman minnkar einnig rúmtak fitukjarnans. Samhliða fækkar bólgufrumum og bandvefslagið sem skilur að fitukjarnann og æðaholið þykknar.30 Skella sem fyrir meðferð er mjúk, fiturík og bólgin þróast smám saman í bandvefsríkari og þéttari skellu sem er síður líkleg til að rofna og hleypa af stað segamyndun (mynd 1).
Frá því niðurstöður 4S-rannsóknarinnar (Scandinavian Simvastatin Survival Study) birtust 1994, hefur hver rannsóknin rekið aðra sem sýna verulegan ávinning af statínmeðferð.23 Rannsóknir þessar hafa beinst að sjúklingum með og án kransæðasjúkdóms, jafnt með háar blóðfitur sem lágar. Ávinningur er mestur fyrir sjúklinga með mikla áhættu á kransæðasjúkdómi þótt hlutfallsleg áhættuminnkun sé svipuð.31 Statínmeðferð hefur lækkað heildardánartíðni, dánartíðni vegna kransæðastíflu, nýgengi kransæðastíflu, þörf fyrir hjáveituaðgerðir og kransæðavíkkanir. Allt hefur þetta lækkað kostnað í heilbrigðiskerfinu. Til viðbótar áhrifum statína á hjarta virðist tíðni sumra krabbameina lækka32 og jafnvel tíðni ýmissa annarra sjúkdóma eins og Parkinsonssjúkdóms, segareks frá bláæðum og gáttatifs. Þessar niðurstöður þarfnast þó frekari rannsókna.5,33 Algengustu aukaverkanir statína eru vöðvaverkir sem geta verið til verulegs ama og truflað eða komið í veg fyrir lyfjagjöf.34 Statín virðast einnig hækka tíðni sykursýki af tegund tvö meðal einstaklinga sem hafa aukna áhættu á sjúkdómnum.35 Í dag mæla allar alþjóðlegar leiðbeiningar með statínum í meðferð sjúklinga með þekktan kransæðasjúkdóm6,31,36 Í nýjum bandarískum leiðbeiningum er þó til viðbótar mælt með því að setja kransæðasjúklinga á háskammta statínmeðferð, ef hún þolist, en horfið frá því að nota tiltekin tölugildi LDL-kólesteróls sem meðferðarmarkmið.37
Meðferð til að hindra fylgikvilla æðakölkunar - blóðflöguhemjandi lyf
Eitt helsta markmið í meðferð kransæðasjúkdóms er að hindra eða meðhöndla fylgikvilla æðakölkunar. Margir þessara fylgikvilla, og meðferð við þeim, eru raktir í köflum um brátt kransæðaheilkenni, kransæðavíkkanir og hjáveituaðgerðir. Hér er aðeins minnst á hið gamalgróna lyf acetýlsalisýlsýru eða aspirín. Í tengslum við æðakölkunarsjúkdóm er það notað í litlum skömmtum, 75-150 mg/dag, og er mikilvægi þess áréttað í öllum klínískum leiðbeiningum.38 Þótt aspirín hindri cyclóoxygenasa í æðaþeli, og dragi þar með úr framleiðslu prostacýklíns sem hindrar segamyndun, vegur þyngra að lyfið letur myndun thromboxans A2 í blóðflögum en það er segahvetjandi.39,40 Blóðflögur hafa ekki kjarna. Eftir að cyclóoxygenasi í blóðflögum hefur verið acetýleraður geta blóðflögurnar ekki endurheimt getu til thromboxanframleiðslu. Æðaþelsfrumur framleiða hins vegar nýjan cyclóoxygenasa. Í þessu sambandi skiptir einnig máli að framleiðsla á prostacýklíni er verulega skert í kalkaðri æð, sem raskar jafnvægi milli prostacyklíns og thromboxans. Áhrif aspiríns á thromboxan A2 vegur því þyngra en áhrif þess á framleiðslu prostacyklíns og þannig fæst segavörn sem munar um. Ef aspirín þolist ekki koma aðrir blóðflöguhemlar eins og klópidrógel og skyld lyf til greina. Þessi lyf eru mikilvæg viðbót við aspirín þegar segahætta er mikil, til dæmis fyrstu mánuðina eftir að stoðneti hefur verið komið fyrir í kransæð.41
Með vaxandi skilningi á meinþróun æðakölkunar er líklegt að þróun nýrra lyfja fái byr undir báða vængi. Lyfjaprófanir eru þegar í gangi sem lúta að því að lækka LDL-kólesteról umfram það sem statínin megna, til dæmis með mótefnum gegn PCSK-9 próteini.42 Einnig er reynt að hemja bólgu með margvíslegum hætti43 og gætu rannsóknir á ónæmisfræði bólgufrumna sem taka þátt í meinþróun æðakölkunar leitt til árangursríkrar lyfjaþróunar.44 Loks eru bundnar vonir við að rannsóknir á erfðafræði kransæðasjúkdóms geti leitt til þróunar nýrra lyfja.45
Kransæðavíkkun
Við alvarlegri tilfelli kransæðasjúkdóms eins og kransæðastíflu, hvikula hjartaöng eða útbreidd kransæðaþrengsl nægir lyfjameðferð oftast ekki ein og sér. Er þá þörf á frekari inngripum, oftast kransæðavíkkun (með eða án stoðnets) eða kransæðahjáveituaðgerð.
Fyrsta kransæðavíkkun í heiminum var gerð í Sviss árið 197746 en hér á landi var meðferðinni fyrst beitt áratug síðar.47 Á síðustu árum hafa orðið miklar framfarir í kransæðavíkkunum. Í fyrstu var aðeins víkkað með belg en með þróun kransæðastoðneta úr málmblöndum, sem halda kransæðaþrengslum betur opnum, fjölgaði ábendingum og árangur batnaði.47,48 Hér á landi hafa nú verið gerðar hátt í 12.000 kransæðavíkkanir, eða um 600-700 víkkanir árlega hin síðari ár.49
Við hjartaþræðingu er komist að kransæðaopum í rishluta ósæðar með æðalegg sem þræddur er í gegnum úlnliðsslagæð (radial artery) eða náraslagæð (femoral artery). Síðan er skuggaefni sprautað í gegnum æðalegginnn í kransæðina þannig að holrúm hennar sést sem skuggamynd á tölvuskjá (mynd 2a). Við kransæðavíkkun er grannur stýrivír síðan þræddur í gegnum kransæðaþrengslin og eftir honum grannur æðaleggur með belg á endanum. Belgurinn er staðsettur í þrengslunum og þau víkkuð (mynd 2b). Í flestum tilvikum er síðan komið fyrir kransæðastoðneti í þrengslunum, oft lyfjahúðuðu, en 72% stoðneta sem notuð voru á Landspítala árið 2012 voru lyfjahúðuð.49
Stoðnet eru gerð úr málmblöndum úr ryðfríu stáli, kóbalti, krómi, tantalum og nitanóli (mynd 3). Notkun þeirra fór vaxandi upp úr 1995 eftir að rannsóknir sýndu að stoðnetin drógu úr endurþrengslum.50 Vandamálið var þó ekki úr sögunni og því var farið að húða stoðnetin með ónæmisbælandi lyfjum eins og sirolimus, paclitaxel, zotarolimus og everolimus. Þessi lyf minnka örverfsmyndun í stoðnetinu og fækka þannig endurþrengingum.51 Nú eru einnig í þróun lyfjahúðuð stoðnet úr lífrænum efnum sem leysast smám saman upp.52
Kransæðavíkkun hjá sjúklingum með stöðugan kransæðasjúkdóm
Ef útlit og staðsetning þrenginga við kransæðamyndatöku leyfa, eru þrengslin oft víkkuð í sömu þræðingu (ad hoc). Þetta á sérstaklega við þegar marktæk þrengsli eru eingöngu í einni eða tveimur kransæðum. Ef um þriggja æða kransæðasjúkdóm er að ræða, eða kransæð er alveg lokuð, er hjáveituaðgerð oftar talinn fýsilegri kostur.6 Rannsókninni er þá hætt og frekari meðferðarmöguleikar ræddir á sameiginlegum fundi hjartateymis.
Æskilegt er að gefa 75 mg af aspiríni í minnst þrjá daga fyrir kransæðamyndatöku. Að öðrum kosti er gefinn 300 mg hleðsluskammtur daginn fyrir rannsóknina, eða sama dag og hún er gerð.6,53 Einn alvarlegasti fylgikvilli kransæðavíkkunar er segamyndun á víkkunarstað, ekki síst í stoðneti.54 Því er mælt með frekari blóðflöguhamlandi meðferð ef gera á víkkun í sömu atrennu. Þá er hafin blóðþynning með heparíni í þræðingunni. Eftir kransæðavíkkun fá síðan allir sjúklingar blóðflöguhemjandi meðferð með tveimur lyfjum, oftast aspiríni ásamt klópidrogreli, prasugreli eða ticagrelor.6 Tímalengd blóðflöguhemjandi meðferðar ræðst af umfangi kransæðavíkkunar, tegund stoðnets og því hvort aðrir áhættuþættir, eins og sykursýki, eru til staðar. Við belgvíkkun án stoðnets, eða þegar notast er við hefðbundið málmstoðnet, eru tvö blóðflöguhemjandi lyf gefin að lágmarki í fjórar vikur. Þegar notað er lyfjahúðað stoðnet er ráðlagt að beita slíkri meðferð að minnsta kosti í þrjá en oft upp í 12 mánuði. Mælt er með því að sjúklingar sem gangast undir kransæðavíkkun taki aspirín ævilangt, óháð því hvers konar stoðnet var notað.6Þegar kransæðavíkkun er gerð í gegnum úlnliðsslagæð hjá sjúklingum með stöðuga hjartaöng geta þeir útskrifast samdægurs eða daginn eftir þræðingu.
Bráð kransæðavíkkun
Bráð kransæðavíkkun er kjörmeðferð við hjartadrepi sem veldur ST-hækkun á hjartarafriti (STEMI).6,55,56 Mikilvægt er að gera víkkunina sem fyrst eftir greiningu, helst innan 90 mínútna frá því brjóstverkur gerir fyrst vart við sig. Ef líkur eru á að sjúklingur komist ekki í þræðingu innan 90 mínútna, er mælt með því að gefa segaleysandi meðferð tafarlaust. Síðan á jafnan að flytja sjúklinginn á sjúkrahús þar sem tækjabúnaður til hjartaþræðingar er til staðar.56 Samkvæmt klínískum leiðbeiningum eiga þessir sjúklingar allir að fá blóðflöguhemjandi meðferð strax við greiningu.6,56,57 Er þá gefinn 300 mg hleðsluskammtur af aspiríni auk blóðflöguhemils eins og klópidogrels (600 mg) eða ticagrelors (180 mg). Ef líkur eru á að biðtími eftir hjartaþræðingu sé lengri en 30 mínútur er einnig hafin blóðþynning með heparíni í æð (60 einingar/kg). Þótt segaleysandi meðferð sé hafin er mælt með því að gefa áfram blóðflöguhemjandi lyf og blóðþynningu með heparíni fram að þræðingu.56 Oftast eru aðeins víkkuð þau þrengsli sem talin eru orsaka bráðaástandið (culprit lesion) og aðrar þrengingar látnar bíða. Samkvæmt nýlegum rannsóknum getur þó komið til greina að víkka einnig önnur kransæðaþrengsli í sömu lotu.58 Auk meðferðar með tveimur blóðflöguhemjandi lyfjum er blóðþynningarmeðferð hafin á þræðingarborði, oftast með heparíni eða bivalirudini.56 Sé mikið af segum í æðinni kemur til álita að gefa kröftugri blóðflöguhemla í æð sem viðbótarmeðferð, til dæmis glycoprótein 2b/3a hemlana abciximab eða eptifibatide.56 Langflestir sjúklingar sem fá stoðnet eftir brátt hjartadrep eru settir á tvö blóðflöguhemjandi lyf í 9-12 mánuði.56
Kransæðavíkkun er stundum gerð hjá sjúklingum sem eru í losti eða hafa fengið hjartastopp vegna stórs hjartadreps. Í slíka sjúklinga er oft sett ósæðardæla (intra aortic balloon pump, IABP) fyrir eða eftir víkkunina. Það kemur ekki á óvart að 30 daga dánartíðni sjúklinga sem koma á sjúkrahús í losti er mun hærri (í kringum 50%) en dánartíðni sjúklinga sem eru í stöðugu ástandi þegar þeir gangast undir bráða kransæðavíkkun (dánartíðni <1%).59
Hálfbráð kransæðavíkkun
Við hjartadrep án ST-hækkunar (NSTEMI) eða hvikula hjartaöng (hækkanir á troponin T ekki til staðar) er kransæðamyndataka jafnan gerð innan 72 klukkustunda frá komu á sjúkrahús, en þó fyrr ef einkenni eru óstöðug.60 Slíkir sjúklingar hafa í flestum tilvikum þegar fengið bráðameðferð með aspiríni og fleiri blóðflöguhemlum, auk fondaparinux eða léttheparíns. Ef svo er ekki er heparín-meðferð hafin á þræðingarborði.60 Leiði kransæðamyndataka í ljós þrengsli sem hægt er að víkka, eru þrengslin sem talin eru valda blóðþurrðinni víkkuð. Síðan er metið hvort einnig eigi að víkka önnur þrengsli í sömu atrennu. Í flestum tilvikum er komið fyrir stoðneti, oftast lyfjahúðuðu, sem kallar á meðferð með tveimur blóðflöguhemjandi lyfjum næstu 9-12 mánuði. Meðferð með aspiríni er síðan haldið áfram ævilangt.60
Víkkun á græðlingum eftir kransæðahjáveitu
Bláæðagræðlingar sem notaðir eru við hjáveituaðgerð hrörna og kalka með tímanum og geta þrengst. Sama á við um slagæðagræðlinga þótt endurþrengingar í þeim séu sjaldgæfari.61,62 Í dag eru endurhjáveituaðgerðir innan við 2% hjáveituaðgerða, en fyrir rúmum áratug var næstum því tíunda hver kransæðahjáveituaðgerð enduraðgerð. Meginástæðan er sú að hægt er að víkka flesta þrengda græðlinga, og á seinni árum hafa um 10% allra víkkana á Landspítala verið gerðar á bláæðagræðlingum.49,63
Fylgikvillar við kransæðavíkkun
Í langflestum tilvikum fer kransæðavíkkun fram án alvarlegra fylgikvilla. Fylgikvillar eru þó vel þekktir (tafla II).64 Blæðing frá stungustað er langalgengust65,66 en þær stöðvast yfirleitt með þrýstingi yfir stungustað. Gerviæðagúll (pseudoaneurysma) getur myndast frá náraslagað og má oftast loka honum með því að sprauta í hann thrombíni,64 annars er gerð skurðaðgerð.65,66 Þegar stýrivír eða æðaleggur rýfur gat á slagæð í nára eða grindarholi getur blætt inn í aftanskinnurými (retroperioneum) eða út í kviðarhol. Slíkar blæðingar eru sem betur fer sjaldgæfar (<0,5%) en geta valdið blæðingarlosti og dregið sjúklinga til dauða.65,66 Með vaxandi notkun úlnliðsslagæðar hefur alvarlegum blæðingum frá stungustað fækkað verulega, en yfir 80% kransæðaþræðinga hér á landi eru nú gerðar með þeirri aðferð.49 Sýkingar á stungustað, einkum í nára, eru þekktar en tiltölulega fátíðar.65,66
Stýrivír, æða- og belgleggir geta skemmt innlag kransæða og valdið spasma. Einnig getur orðið flysjun í æðinni sem veldur bráðri lokun, hjartadrepi og í versta falli dauða.64 Fyrir tíma stoðneta þurfti yfirleitt að bregðast við slíkum vanda með bráðri hjáveituaðgerð. Með tilkomu stoðneta er oftast hægt að gera við kransæðaflysjunina og hefur hætta af þessum fylgikvilla því minnkað verulega.
Ef rof verður á kransæð sem verið er að víkka, til dæmis vegna þess að stýrivír stingst út úr æðinni, getur blætt inn í gollurshúsið og hjartaþröng (percicardial tamponade) hlotist af.65,66 Áður voru þessir sjúklingar teknir beint í skurðaðgerð en slíkum aðgerðum hefur fækkað mjög. Í staðinn er rofið í kransæðinni þétt að innanverðu með stoðneti og blóð í gollurshúsi tæmt með kera.65,66
Hjartsláttaróregla er algengur fylgikvilli kransæðavíkkunar, einkum hjá sjúklingum með brátt hjartadrep. Spasmi í kransæð sem verið er að víkka getur einnig valdið blóðþurrð og alvarlegri hjartsláttaróreglu.64 Ekki er óalgengt að sjúklingar fái brjóstverki eftir kransæðavíkkun. Orsakirnar geta verið blóðþurrð vegna segamyndunar á víkkunarstað, lokunar á hliðargrein, æðarofs, eða spasma í æðinni.65,66
Skuggaefni gefið við kransæðamyndatöku getur valdið ofnæmisviðbrögðum og truflað nýrnastarfsemi. Sérstaklega þarf að gæta þess að sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða sykursýki sé ekki gefið of mikið skuggaefni, en tímabundin væg skerðing á nýrnastarfsemi sést þó oft.65,66
Heilaáfall getur orðið í tengslum við hjartaþræðingar þótt sjaldgæft sé. Æðakölkunarhröngl getur losnað frá ósæðarboga þegar æðaleggir fara þar um og loft eða segar í æðaleggjum geta einnig verið orsakavaldar. Sýkingar í stoðnetum eru afar sjaldgæfar.65,66
Árangur eftir kransæðavíkkun
Hér á landi er dánartíðni innan 30 daga eftir kransæðavíkkun, bæði bráða- og valaðgerðir, 0,4% sem þykir mjög góður árangur.65,67 Í rúmlega 90% tilfella tekst að víkka þrengslin með belg og fóðra þau með stoðneti.47,65 Í íslenskri rannsókn reyndust sjálfstæðir forspárþættir sjúkrahússdauða eftir kransæðavíkkun vera hár aldur, sykursýki, fyrri saga um hjartaáfall, dreifður kransæðasjúkdómur og bráð kransæðavíkkun hjá sjúklingum með kransæðastíflu.47,65,67
Endurþrengsli eru helsta vandamálið eftir kransæðavíkkun og gera oftast vart við sig innan þriggja mánaða, en stundum síðar. Líkur á endurþrengslum og endurteknu hjartadrepi eru meiri hjá sykursjúkum. Því er hjáveituaðgerð kjörmeðferð hjá sykursjúkum með útbreiddan kransæðasjúkdóm.68 Líkur á endurþrengslum 6 mánuðum eftir belgvíkkun voru lengst af um 30-50%. Með tilkomu hefðbundinna stoðneta lækkaði tíðnin í 15% og með notkun lyfjahúðaðra stoðneta er hún komin undir 10%.51,69 Nýlega kom á markað ný gerð stoðneta úr lífrænum efnum sem leysast upp á nokkrum vikum en óvíst er um endingu þeirra.70
Kransæðahjáveituaðgerð
Fyrsta kransæðahjáveituaðgerðin var framkvæmd í Bandaríkjunum fyrir meira en fjórum áratugum. Íslenskir sjúklingar fóru utan í hjáveituaðgerðir, aðallega til Bretlands, en fyrsta aðgerðin hér á landi var gerð á Landspítalanum í júní 1986. Síðan hafa tæplega 6000 opnar hjartaskurðaðgerðir verið framkvæmdar á Landspítala og eru kransæðahjáveituaðgerðir um tveir þriðju hlutar aðgerðanna.63
Ábendingar og árangur
Helsta ábending kransæðahjáveituaðgerðar er kransæðasjúkdómur sem tekur til allra þriggja meginkransæða, sérstaklega ef um er að ræða vinstri höfuðstofnsþrengsli eða þrengsli ofarlega í framveggsgrein hjarta (left anterior descending, LAD). Ávinningur af skurðaðgerð í samanburði við önnur meðferðarúrræði hefur reynst mestur hjá sjúklingum með útbreiddan kransæðasjúkdóm sem jafnframt hafa sykursýki og/eða skertan vinstri slegil.71 Yfirleitt slær kransæðahjáveituaðgerð mjög vel á einkenni og um 90% sjúklinganna verða brjóstverkjalausir. Fjöldi rannsókna, sumar allt að 30 ára gamlar, sem hafa borið saman hjáveitu og lyfjameðferð, hafa staðfest góðar langtímahorfur eftir aðgerð.72Nýrri rannsóknir hafa síðan borið saman árangur af kransæðavíkkun og hjáveituaðgerð hjá sjúklingum með útbreiddan kransæðasjúkdóm. Fimm ára lifun hefur í flestum rannsóknanna verið áþekk en þörf fyrir enduraðgerðir er hærri í víkkunarhópum, aðallega vegna endurþrengsla á víkkunarstað. Með vaxandi notkun lyfjahúðaðra stoðneta hefur dregið verulega úr endurþrengslum,73,74 enda þótt þau séu enn vandamál, sérstaklega hjá sykursýkisjúklingum.68 Í SYNTAX-rannsókninni var borinn saman árangur kransæðahjáveitu og kransæðavíkkana með lyfjahúðuðum stoðnetum hjá sjúklingum með þriggja æða sjúkdóm, þrengsli í höfuðstofni, eða hvort tveggja.75Notað var sérstakt stigakerfi, SYNTAX-skor, byggt á niðurstöðum kransæðamyndatöku. Því útbreiddari og flóknari kransæðasjúkómur, þeim mun hærra skor. Eftir 12 mánuði var dánartíðni svipuð í hópunum (3,5% í hjáveituhópi en 4,4% í víkkunarhópnum) en einnig samanlögð tíðni dauðsfalla, heilablóðfalla og kransæðastíflu. Vegna endurþrengsla voru enduraðgerðir algengari í víkkunarhópnum (13,5% á móti 5,9%, p=0,001), sem einnig skýrði hærri tíðni stærri áfalla í víkkunarhópnum (17,8% á móti 12,4%, p=0,002). Mestur munur sást á afdrifum sjúklinga sem höfðu hátt SYNTAX-skor, það er flókinn kransæðasjúkdóm.75
Byggt á niðurstöðum SYNTAX-rannsóknarinnar er talið að fyrir tvo af hverjum þremur sjúklingum með dreifðan kransæðasjúkdóm séu langtímahorfur betri eftir hjáveituaðgerð.75,76 Þetta á sérstaklega við um sjúklinga með hátt SYNTAX-skor (≥33) og þriggja æða sjúkdóm, eða sjúkdóm í vinstri höfuðstofni. Einnig er mælt með hjáveituaðgerð hjá sjúklingum með þriggja æða sjúkdóm og SYNTAX-skor á bilinu 23 til 32.75,76
Nýlega birtust niðurstöður úr FREEDOM-rannsókninni. Þar var borinn saman árangur hjáveituaðgerða og kransæðavíkkunar með lyfjastoðneti hjá sjúklingum með sykursýki og dreifðan kransæðasjúkdóm.77 Niðurstöður voru mjög áþekkar SYNTAX-rannsókninni.75,76 Þannig reyndist samanlögð tíðni dauðsfalla, heilablóðfalla og kransæðastíflu eftir 5 ár töluvert lægri hjá sjúklingum sem gengust undir hjáveituaðgerð (18,7% á móti 26,6%, p=0,005).77 Tíðni dauðsfalla og tíðni enduraðgerða var einnig marktækt lægri í hjáveituhópnum. Hins vegar var tíðni heilablóðfalla 5 árum eftir aðgerð hærri í hjáveituhópnum (5,2% á móti 2,4%; p=0,03). Hjá sykursjúkum virtist SYNTAX-skor ekki skipta jafn miklu máli, þar sem betri árangur náðist í hjáveituhópnum óháð SYNTAX-skori. Kransæðahjáveita virðist því kjörmeðferð hjá sykursjúkum með fjölæða kransæðasjúkdóm.77
Aðgerðartækni og tegundir kransæðahjáveitu
Við kransæðahjáveitu er bringubein opnað endilangt og þannig komist að hjartanu. Síðan er innri vinstri brjóstholsslagæð (left internal mammary artery – LIMA) tengd á vinstri framveggsgrein hjartans (left anterior descending artery – LAD) (mynd 6a) og bláæð úr fæti tengd frá ósæð til annarra kransæðagreina sem þurfa hjáveitu (mynd 4 og 6b). Þannig er súrefnisríku blóði veitt til hjartans framhjá kransæðaþrengslunum.78,79 Af græðlingum sem notaðir eru við þessar aðgerðir endist innri brjóstholsslagæðin best, en rúmlega 95% þeirra eru opnar eftir 10 ár.80,81 Því er yfirleitt reynt að nota hana við kransæðahjáveitu ef unnt er. Til samanburðar er áætlað að um 60-70% bláæðagræðlinga séu opnir eftir 10 ár.80,81 Einnig er hægt að nota aðra græðlinga, eins og bláæð aftan á kálfa (lesser saphenous vein), en betri kostir eru hægri brjóstholsslagæð (RIMA) eða slagæð úr framhandlegg (radial artery).82
Kransæðahjáveitu er bæði hægt að framkvæma með aðstoð hjarta- og lungnavélar (HLV) eða á sláandi hjarta (off pump coronar artery bypass surgery – OPCAB). Flestar aðgerðirnar eru gerðar með aðstoð HLV sem mettar blóð sjúklingsins utan líkamans og heldur uppi blóðrás og blóðþrýstingi (mynd 5a). Hjartað er síðan stöðvað með kaldri kalíumríkri lausn (cardioplegia) og æðatengingar saumaðar með fíngerðum þræði. Þegar aðgerðin er gerð á sláandi hjarta sér hjartað sjálft um að halda uppi blóðrás til líkamans. Reynt er að minnka hreyfingar hjartans staðbundið með sérhönnuðum göfflum og auðvelda þannig gerð æðatenginga (mynd 5b).83
Fjölmargar rannsóknir hafa borið saman árangur þessara aðgerðategunda og eru niðurstöður þeirra nokkuð misvísandi. Fyrstu rannsóknirnar bentu til þess að tíðni ýmissa fylgikvilla væri lægri eftir aðgerðir á sláandi hjarta. Þetta átti ekki síst við um alvarlega fylgikvilla sem taldir voru tengjast notkun HLV, eins og blæðingavandamál og blóðþurrð í heila. Fjöldi sjúklinga í þessum rannsóknum var hins vegar takmarkaður og þær flestar óslembaðar.84 Síðan hefur fjöldi slembirannsókna sýnt að skammtímaárangur eftir aðgerð á sláandi hjarta er sambærilegur og við hefðbundna aðgerð,85-87 og jafnvel lakari þegar til lengri tíma er litið.88 Í vissum hópum sjúklinga hentar aðgerðin þó vel, til dæmis hjá öldruðum einstaklingum með skerta nýrnastarsemi eða þegar miklar kalkanir eru í rishluta ósæðar.89,90
Fylgikvillar
Margs konar fylgikvillar geta komið upp eftir kransæðahjáveituaðgerð og er tíðnin hæst hjá eldri sjúklingum með alvarlegan hjartasjúkdóm.91 Fylgikvillar eru í aðalatriðum tvenns konar; snemmkomnir og langtíma og eru þeir helstu sýndir í töflu II.63
Snemmkomnir fylgikvillar eru þeir sem greinast innan 30 daga frá aðgerð og skiptast í alvarlega og minniháttar fylgikvilla (tafla III). Minniháttar fylgikvillar eru algengari en sjaldnast lífshættulegir. Samkvæmt íslenskum rannsóknum eru nýtilkomið gáttatif/flökt, sýkingar, uppsöfnun á fleiðruvökva og vægur nýrnaskaði algengastir.63,92 Tíðni nýtilkomins gáttatifs er yfirleitt á bilinu 25-40%.93 Orsök þess er ekki þekkt, en bólga í gollurshúsi, offramleiðsla á katekólamínum og truflun í dultaugakerfinu eru talin koma við sögu.93 Tíðnin eykst einnig með aldri.94,95 Nýtilkomið gáttatif greinist oftast á 2.-5. degi eftir aðgerð, lengir oft dvöl á sjúkrahúsi92,96 og getur aukið hættu á blóðsegareki og heilablóðfalli.93 Því er sem fyrst reynt að koma sjúklingnum í sínustakt, annaðhvort með lyfjum eins og amíódaroni og β-blokkum, eða með rafvendingu. Slík fyrirbyggjandi meðferð hefur verið töluvert rannsökuð og árangur reynst misjafn. β-blokkar eru nær alltaf gefnir á fyrstu dögum eftir kransæðahjáveituaðgerð og hafa talsverð áhrif á tíðni gáttatifs. Önnur lyf, svo sem amíódarone og digoxin, hafa tiltölulega lítil fyrirbyggjandi áhrif og sama á við um bólgueyðandi stera.97
Uppsöfnun á fleiðruvökva eftir aðgerð er algengt vandamál, sérstaklega í vinstri fleiðru ef LIMA-græðlingur er notaður (mynd 6a).63,98 Einkenni eru oftast væg, aðallega mæði. Hjá 10% sjúklinga er vökvinn það mikill að þvagræsilyf duga ekki til. Er þá gerð aftöppun á fleiðruholinu eða komið fyrir brjóstholskera.98
Sýkingar eru algengt vandamál eftir kransæðahjáveituaðgerð, einkum þvagfærasýkingar og lungnabólgur. Því er reynt að fjarlægja þvag- og æðaleggi eins fljótt og unnt er eftir aðgerðina og stytta meðferð í öndunarvél. Skurðsýkingar eru flestar grunnar og svara oftast meðferð með sýklalyfjum eða opnun á yfirborði sýkta hluta sársins. Yfirborðssýkingar greinast í 5-6% tilfella í bringubeinsskurði en eru helmingi algengari á fæti eftir bláæðatöku (10-15% tilfella) (mynd 6b). Hjá sjúklingum með skert blóðflæði í fótum, sykursýki og offituvandamál, er tíðnin hærri.99 Sé bláæð tekin út með skurðsjá (endoscopic vein harvesting) er tíðni sýkinga lægri.100 Einnota verkfæri sem notuð eru við aðgerðina kosta hins vegar mikið og þessi tækni hefur ekki verið notuð hér á landi. Alvarlegustu skurðsýkingar eftir kransæðahjáveituaðgerðir eru djúpar sýkingar í bringubeini (mynd 6c) en þeim fylgir oftast miðmætisbólga (poststernotomy mediastinitis) sem er lífshættulegt ástand. Tíðni djúpra bringubeinssýkinga er lág hér á landi, eða 2,5%,101 en sjúklingar með sykursýki eða lungnateppu og ofþyngdarsjúklingar eru í aukinni hættu.102 Meðferð er oft flókin og kostnaðarsöm en með tilkomu sárasogsmeðferðar (negative pressure wound therapy, NPWT) hefur árangur batnað verulega og langflestir sjúklingar lifa af sýkinguna.103,104
Hjartadrep í tengslum við aðgerð (perioperative myocardial infarction) getur valdið hjartabilun og kallað á æðahvetjandi lyfjameðferð eða jafnvel ósæðardælu.105 Oftast er þó um lítið hjartadrep að ræða sem ekki hefur mikil áhrif á dæluvirkni hjartans. Orsakir hjartadreps geta verið af tæknilegum orsökum, til dæmis ef græðlingur lokast eða ef hjartað er ekki stöðvað nægilega vel í aðgerðinni. Eldri sjúklingar eru í aukinni hættu á hjartadrepi og þeir sem gangast undir langar aðgerðir, sérstaklega ef hjartað er stöðvað lengi.105,106
Nýrnaskaði (acute renal injury) eftir aðgerð er alvarlegur fylgikvilli og getur dregið sjúklinga til dauða.107,108 Í dag er RIFLE-flokkun oftast notuð til að meta nýrnaskaða eftir aðgerð. Sjúklingar eru flokkaðir í áhættu-, (R=risk), skaða- (I=injury) eða bilunarflokk (F=failure) eftir því hversu alvarleg nýrnabilunin er.109 Rannsóknir sýna að líkurnar á að fá bráðan nýrnaskaða samkvæmt RIFLE-skilmerkjunum eftir opna hjartaaðgerð er á bilinu 15-45%.110 Konur, sykursjúkir og sjúklingar með hjartabilun, sérstaklega þeir sem hafa þekkta nýrnabilun fyrir aðgerð, eru í aukinni áhættu.107
Tíðni heilaáfalla (peroperative stroke) eftir hjartaaðgerðir er í kringum 1-5%111,112 og er mjög alvarlegur fylgikvilli þar sem 30 daga dánartíðni nálgast 15%.113Auk þess eru lífsgæði sjúklinga sem lifa áfallið oft verulega skert.112 Aldraðir, konur, sykursjúkir og sjúklingar með nýtilkomið gáttatif eru í aukinni hættu að fá heilaáfall eftir aðgerð, en einnig sjúklingar með fyrri sögu um slíkt áfall.111-114
Blóðtap er óhjákvæmilegt eftir hjartaaðgerð, enda er stór hluti sjúklinga á blóðflöguhemjandi lyfjum fyrir aðgerð. Auk þess er heparín notað sem blóðþynning í aðgerðinni. Í flestum tilvikum stöðvast blæðing af sjálfu sér, en stundum þarf að gefa blóðhluta og blóðstorkuhvetjandi lyf til að örva blóðstorku. Við miklar blæðingar eru sjúklingar teknir í enduraðgerð, oftast á fyrstu klukkustundum eftir aðgerð, og er þess þörf í 3-8% tilfella.63,115 Í íslenskri rannsókn var dánartíðni fimmfalt hærri hjá sjúklingum sem gengust undir enduraðgerð vegna blæðingar, en þar voru bæði teknar með kransæða- og lokuaðgerðir.115 Í erlendum rannsóknum hafa helstu áhættuþættir mikilla blæðinga reynst vera bráðaaðgerðir, nýrnabilun og notkun kröftugra blóðflöguhemjandi lyfja eins og klópídógrels.116
Langtímafylgikvillar eru mun sjaldgæfari eftir hjáveituaðgerð en hinir snemmkomnu. Algengastir eru verkir frá bringubeini en einnig langvinnar sýkingar með fistilmyndun í beininu.117,118 Lokun eða þrengsli í græðlingum er algengastur langtímafylgikvilla. Hjá 10-12% sjúklinga þarf að grípa til kransæðaþræðingar innan 10 ára frá aðgerð en í einstaka tilfellum (<2%) þarf að grípa til endurhjáveituaðgerðar.119 Áhættuþættir enduraðgerðar eru hinir sömu og áhættuþættir kransæðasjúkdóms. Því eru lyfjameðferð og lífsstílsbreytingar mikilvægir þættir í eftirmeðferð eftir hjáveituaðgerð. Notkun slagæðagræðlinga minnkar líkur á enduraðgerð. Endurtekin hjáveituaðgerð er mun hættulegri en fyrsta aðgerð og dánarhlutfall að minnsta kosti tvöfalt hærra.120,121
Dánartíðni innan 30 daga
Hlutfall sjúklinga sem látast innan 30 daga eftir kransæðahjáveitu er oftast á bilinu 2-4%.121-124 Eldri sjúklingar, sérstaklega þeir sem hafa aðra samhliða sjúkdóma, eru í mestri hættu á að látast innan 30 daga.121,122 Mest er þó áhættan hjá sjúklingum með alvarlegan kransæðasjúkdóm og þeim sem koma til aðgerðar í losti vegna bráðs hjartadreps.121,125
Lifun og forspárþættir
Rannsóknir á árangri kransæðahjáveituaðgerða hafa flestar beinst að 30 daga dánartíðni (skurðdauða) fremur en langtímalifun. Þó eru nokkrar rannsóknir sem sérstaklega hafa beinst að afdrifum þessara sjúklinga til lengri tíma.126 Í bandarískri rannsókn reyndist heildarlifun 5 árum eftir kransæðahjáveitu 86%,127 sem er heldur lakari árangur en í íslenskri rannsókn þar sem 5 ára heildarlifun var 90% (mynd 7).128 Sterkustu forspárþættir dauða innan 30 daga frá aðgerð eru skert útfallsbrot, langur aðgerðartími, bráðaaðgerð, langur legutími á gjörgæslu, óstöðug hjartaöng, sykursýki og háþrýstingur.129 Í íslenskri rannsókn sem tók til sjúklinga eldri en 75 ára voru mikilvægustu forspárþættir dauða innan 30 daga insúlínháð sykursýki og alvarleg nýrnabilun.130 Í sömu rannsókn reyndist lifun einu ári frá aðgerð vera 92%.
Lokaorð
Árangur meðferðar við kransæðasjúkdómi hefur stórbatnað á síðustu áratugum. Þessa þróun má rekja til ýmissa framfara, ekki síst notkun statína, öflugri blóðflöguhemjandi lyfja og framfara í kransæðavíkkunum, sérstaklega notkun nýrri stoðneta. Auk þess hefur árangur hjáveituaðgerða batnað og eftirmeðferð er markvissari. Nýjungar í meðferð hafa einnig fækkað fylgikvillum og aukið lífsgæði sjúklinga, ekki síst í hópi aldraðra. Forvarnir og bætt lýðheilsa eiga þó stærstan þátt í lækkandi dánartíðni kransæðasjúkdóms. Samvinna ýmissa sérgreina er lykilatriði að bættum árangri, ekki síst náið samstarf hjartalækna, hjartaskurðlækna og svæfinga- og gjörgæslulækna. Ekki má heldur gleyma hlutverki heilsugæslulækna og fjölmargra annarra heilbrigðisstétta í forvarnastarfi og eftirmeðferð, en öflugar forvarnir eru lykilatriði í að koma frekari böndum á þetta umfangsmikla heilsufarsvandamál.
Heimildir
1. Aspelund T, Gudnason V, Magnusdottir BT, Andersen K, Sigurdsson G, Thorsson B, et al. Analysing the Large Decline in Coronary Heart Disease Mortality in the Icelandic Population Aged 25-74 between the Years 1981 and 2006. PLoS One 2010 ; 5: e13957.
2. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007; 356: 1503-16.
3. Pursnani S, Korley F, Gopaul R, Kanade P, Chandra N, Shaw RE, et al. Percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy in stable coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Circ Cardiovasc Interv 2012 Aug 1;5: 476-90.
4. Shaw LJ, Berman DS, Maron DJ, Mancini GB, Hayes SW, Hartigan PM, et al. Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the clinical outcomes utilizing revascularization and aggressive drug evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy. Circulation. 2008; 117: 1283-91.
5. Blaha MJ, Martin SS: How do statins work?: changing paradigms with implications for statin allocation. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 2392-4.
6. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003.
7. Braunwald E. 50th anniversary historical article. Myocardial oxygen consumption: the quest for its determinants and some clinical fallout. J Am Coll Cardiol. 2000; 35 (5 Suppl B): 45B-48B.
8. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, Douglas JS, Fihn SD, Gardin JM, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 1999; 33: 2092-197.
9. Widlansky ME, Gokce N, Keaney JF, Jr., Vita JA. The clinical implications of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1149-60.
10. Henderson RA, O'Flynn N, Guideline Development Group: Management of stable angina: summary of NICE guidance. Heart 2012; 98: 500-7.
11. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group JAMA 2000; 283: 1295-302.
12. Bangalore S, Steg PG, Bhatt DL. beta-Blocker use for patients with or at risk for coronary artery disease--reply. JAMA 2013; 309: 439-40.
13. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA. 1988; 260: 2088-93.
14. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J. 1985; 6: 199-226.
15. Frishman WH, Glasser S, Stone P, Deedwania PC, Johnson M, Fakouhi TD. Comparison of controlled-onset, extended-release verapamil with amlodipine and amlodipine plus atenolol on exercise performance and ambulatory ischemia in patients with chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1999; 83: 507-14.
16. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-25.
17. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, Bjorkander I, Eriksson SV, Forslund L, et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J. 1996; 17: 76-81.
18. Steffensen R, Grande P, Pedersen F, Haunso S. Effects of atenolol and diltiazem on exercise tolerance and ambulatory ischaemia. Int J Cardiol. 1993; 40: 143-53.
19. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K, Investigators I. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005; 26: 2529-36.
20. Group IS: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1269-75.
21. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, Cokkinos D, Dargie H, Mathes P: Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol. 1994; 37: 279-88.
22. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, Skopal J, Chumakova G, Kuch J, et al. Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina I: Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 309-16.
23. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
24. Brown MS, Goldstein JL: Biomedicine. Lowering LDL--not only how low, but how long? Science. 2006; 311: 1721-3.
25. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
26. Libby P: Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy. N Engl J Med 2013; 368: 2004-13.
27. Schonbeck U, Libby P. Inflammation, immunity, and HMG-CoA reductase inhibitors: statins as antiinflammatory agents? Circulation. 2004; 109 (21 Suppl 1): II18-26.
28. Oddsson SJ, Sigurdsson MI, Helgadottir S, Sigurjonsson H, Viktorsson S, Arnorsson T, et al. Lower mortality following coronary arterial revascularization in patients taking statins. Scand Cardiovasc J 2012; 46: 353-8.
29. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, Yano J, Zhu J, Nilsson J. Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content, inflammation, metalloproteinases, and cell death in human carotid plaques: implications for plaque stabilization. Circulation. 2001; 103: 926-33.
30. Hattori K, Ozaki Y, Ismail TF, Okumura M, Naruse H, Kan S, Iet al. Impact of statin therapy on plaque characteristics as assessed by serial OCT, grayscale and integrated backscatter-IVUS. JACC Cardiovasc Imaging. 2012; 5: 169-77.
31. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (25 Suppl 2): S1-45.
32. Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Statin use and reduced cancer-related mortality. N Engl J Med 2012; 367: 1792-802.
33. Lee YC, Lin CH, Wu RM, Lin MS, Lin JW, Chang CH, Lai MS. Discontinuation of statin therapy associates with Parkinson disease: a population-based study. Neurology. 2013; 81: 410-6.
34. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Begaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-14.
35. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010; 375: 735-42.
36. Genest J, McPherson R, Frohlich J, Anderson T, Campbell N, Carpentier A, et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult - 2009 recommendations. Can J Cardiol. 2009; 25: 567-79.
37. Keaney JF Jr, Curfman GD, Jarcho JA. A pragmatic view of the new cholesterol treatment guidelines. N Engl J Med 2014; 370: 275-8.
38. Wallentin LC. Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: long-term effects on the risk for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascularization. Research Group on Instability in Coronary Artery Disease in Southeast Sweden. J Am Coll Cardiol. 1991; 18: 1587-93.
39. Gaglia MA Jr., Clavijo L. Cardiovascular pharmacology core reviews: aspirin. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013; 18: 505-13.
40. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren WM, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) : the fifth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Int J Behav Med 2012; 19: 403-88.
41. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
42. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, Rogers WJ, Somaratne R, Huang F, Liu T, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012; 380: 2007-17.
43. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 404-10.
44. Lahoute C, Herbin O, Mallat Z, Tedgui A: Adaptive immunity in atherosclerosis: mechanisms and future therapeutic targets. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 348-58.
45. Roberts R, Stewart AF: 9p21 and the genetic revolution for coronary artery disease. Clin Chem 2012; 58: 104-12.
46. Gruntzig A. Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis. Lancet. 1978; 1: 263.
47. Danielsen R, Eyjolfsson K, Sigurdsson AF, Jonmundsson EH. Árangur kransæðavíkkunaraðgerða á Íslandi 1987-1998. Læknablaðið 2000; 86: 241-249.
48. Muhlestein JB, Anderson JL, Cui C, Lan Y, Bair TL, Bunch TJ, et al. Improved long-term survival associated with stent deployment during percutaneous coronary interventions: results from a registry of 3399 patients. Am Heart J. 2005; 50: 182-7.
49. ucr.uu.se/swedeheart/ - júní 2014.
50. Altmann DB, Racz M, Battleman DS, Bergman G, Spokojny A, Hannan EL, et al. Reduction in angioplasty complications after the introduction of coronary stents: results from a consecutive series of 2242 patients. Am Heart J. 1996; 132: 503-7.
51. Leon MB, Bakhai A. Drug-eluting stents and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: combination therapy for the future. Am Heart J. 2003; 146 (4 Suppl): S13-7.
52. Raber L, Kelbaek H, Taniwaki M, Ostojic M, Heg D, Baumbach A, et al. Biolimus-eluting stents with biodegradable polymer versus bare-metal stents in acute myocardial infarction: two-year clinical results of the COMFORTABLE AMI trial. Circ Cardiovasc Interv. 2014; 7: 355-64
53. Ciabattoni G, Ujang S, Sritara P, Andreotti F, Davies G, Simonetti BM, et al. Aspirin, but not heparin, suppresses the transient increase in thromboxane biosynthesis associated with cardiac catheterization or coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1993, 21: 1377-81.
54. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.
55. Danielsen R. Kransæðavíkkun eða segaleysandi meðferð við bráðri kransæðastíflu. Læknablaðið 2000; 86: 237-8.
56. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Borger MA, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33: 2569-619.
57. Arnar DO, Danielsen R. www.landlaeknir.is, 2009.
58. Wald DS, Morris JK, Wald NJ, Chase AJ, Edwards RJ, Hughes LO, Berry C, Oldroyd KG, Investigators P: Randomized trial of preventive angioplasty in myocardial infarction. N Engl J Med 2013; 369: 1115-23.
59. Topalian S, Ginsberg F, Parrillo JE. Cardiogenic shock. Crit Care Med. 2008; 36 (1 Suppl): S66-74.
60. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054.
61. Singh SK, Desai ND, Petroff SD, Deb S, Cohen EA, Radhakrishnan S, et al. The impact of diabetic status on coronary artery bypass graft patency: insights from the radial artery patency study. Circulation. 2008; 118 (14 Suppl): S222-5.
62. van Domburg RT, Foley DP, Breeman A, van Herwerden LA, Serruys PW. Coronary artery bypass graft surgery and percutaneous transluminal coronary angioplasty. Twenty-year clinical outcome. Eur Heart J. 2002; 23: 543-9.
63. Sigurjonsson H, Helgadottir S, Oddsson SJ, Sigurdsson MI, Geirsson A, Arnorsson T, et al. Árangur kransæðahjáveituaðgerða á Íslandi 2002-2006. Læknablaðið 2012; 98: 451-6.
64. Wong EM, Wu EB, Chan WW, Yu CM. A review of the management of patients after percutaneous coronary intervention. Int J Clin Pract. 2006; 60: 582-9.
65. Danielsen R, Eyjólfsson K. Samanburður á árangri og fylgikvillum kransæðavíkkana hjá konum og körlum. Læknablaðið 2003; 89: 759-764.
66. Feldman DN, Swaminathan RV, Kaltenbach LA, Baklanov DV, Kim LK, Wong SC, et al. Adoption of radial access and comparison of outcomes to femoral access in percutaneous coronary intervention: an updated report from the national cardiovascular data registry (2007-2012). Circulation. 2013; 127: 2295-306.
67. Danielsen R, Eyjolfsson K. Frumárangur kransæðavíkkana hjá sjúklingum með sykursýki á Íslandi. Læknablaðið 2004, 90: 227-32.
68. Abizaid A, Costa MA, Centemero M, Abizaid AS, Legrand VM, et al. Clinical and economic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease patients: insights from the Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) trial. Circulation 2001; 104: 533-8.
69. Erbel R, Haude M, Hopp HW, Franzen D, Rupprecht HJ, Heublein B, et al. Coronary-artery stenting compared with balloon angioplasty for restenosis after initial balloon angioplasty. Restenosis Stent Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1672-8.
70. Sun D, Zheng Y, Yin T, Tang C, Yu Q, Wang G. Coronary drug-eluting stents: from design optimization to newer strategies. J Biomed Mater Res A. 2014; 102: 1625-40.
71. Banning AP, Westaby S, Morice MC, Kappetein AP, Mohr FW, Berti S, et al. Diabetic and nondiabetic patients with left main and/or 3-vessel coronary artery disease: comparison of outcomes with cardiac surgery and paclitaxel-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1067-75
72. Long-term results of prospective randomised study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris. European Coronary Surgery Study Group. Lancet 1982; 2: 1173-80.
73. Serruys PW, Onuma Y, Garg S, Vranckx P, De Bruyne B, Morice MC, et al. 5-year clinical outcomes of the ARTS II (Arterial Revascularization Therapies Study II) of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery lesions. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1093-101.
74. Stettler C, Wandel S, Allemann S, Kastrati A, Morice MC, Schömig A et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. 2007; 370 : 937-48.
75. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP, Colombo A, Holmes DR, Mack MJ, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-72.
76. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP, Feldman TE, Stahle E, Colombo A, et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet 2013; 381: 629-38.
77. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2375-84.
78. Giannoglou G, Kouzi-Koliakou N, Kanellaki-Kiparissi M, Kazinakis G, Nouskas I, Kerameos-Foroglou C, et al. Suitability of venous and arterial conduits used for coronary artery bypass grafting in conjunction with coronary disease risk factors. Int J Cardiol. 2001; 80: 61-8.
79. Lytle BW, Blackstone EH, Loop FD, Houghtaling PL, Arnold JH, Akhrass R, et al.Two internal thoracic artery grafts are better than one. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999; 117: 855-72.
80. Buxton B, Tatoulis J, Fuller J. Arterial conduits update. Heart Lung Circ 2005; 14 Suppl 2: S14-7.
81. Damgaard S, Steinbruchel DA, Kjaergard HK. An update on internal mammary artery grafting for coronary artery disease. Curr Opin Cardiol. 2005; 20: 521-4.
82. Steinbrüchel DA: Arterial revascularization: evidence or presumption? Scand Cardiovasc J. 2000; 34: 463-7.
83. Halkos ME, Puskas JD. Off-pump versus on-pump coronary artery bypass grafting. Surg Clin North Am. 2009; 89: 913-22, ix.
84. Gold JP, Wasnick J, Maldarelli W, Zhuraavlev I, Torres KE, Condit D. Selective use of off-pump coronary bypass surgery reduces mortality and neurologic morbidity associated with high-risk coronary bypass surgery: a 400-case comparative experience. Heart Surg Forum. 2004; 7: E562-8.
85. Khan NE, De Souza A, Mister R, Flather M, Clague J, Davies S, et al. A randomized comparison of off-pump and on-pump multivessel coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2004; 350: 21-8.
86. Kobayashi J, Tashiro T, Ochi M, Yaku H, Watanabe G, Satoh T, et al. Early outcome of a randomized comparison of off-pump and on-pump multiple arterial coronary revascularization. Circulation 2005; 112 (9 Suppl): I338-43.
87. Puskas JD, Williams WH, O'Donnell R, Patterson RE, Sigman SR, Smith AS, et al. Off-pump and on-pump coronary artery bypass grafting are associated with similar graft patency, myocardial ischemia, and freedom from reintervention: long-term follow-up of a randomized trial. Ann Thorac Surg. 2011; 91: 1836-42; discussion 1842-3.
88. Shroyer AL, Grover FL, Hattler B, Collins JF, McDonald GO, Kozora E, et al. On-pump versus off-pump coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2009; 361: 1827-37.
89. Lev-Ran O, Ben-Gal Y, Matsa M, Paz Y, Kramer A, Pevni D, et al. 'No touch' techniques for porcelain ascending aorta: comparison between cardiopulmonary bypass with femoral artery cannulation and off-pump myocardial revascularization. J Card Surg. 2002; 17: 370-6.
90. Sajja LR, Mannam G, Chakravarthi RM, Sompalli S, Naidu SK, Somaraju B, et al. Coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass in patients with preoperative non-dialysis dependent renal insufficiency: a randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133: 378-88.
91. Glance LG, Osler TM, Mukamel DB, Dick AW. Effect of complications on mortality after coronary artery bypass grafting surgery: evidence from New York State. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 134: 53-8.
92. Helgadottir S, Sigurdsson MI, Ingvarsdottir IL, Arnar DO, Gudbjartsson T: Atrial fibrillation following cardiac surgery: risk analysis and long-term survival. J Cardiothorac Surg 2012; 7: 87.
93. Echahidi N, Pibarot P, O'Hara G, Mathieu P. Mechanisms, prevention, and treatment of atrial fibrillation after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 793-801.
94. Lee SH, Kang DR, Uhm JS, Sung JH, Kim JY, Pak HN, et al. New-onset atrial fibrillation predicts long-term newly developed atrial fibrillation after coronary artery bypass graft. Am Heart J. 2014; 167: 593-600. e1. doi: 10.1016/j.ahj.2013.12.010. Epub 2014 Jan 4.
95. Aranki SF, Shaw DP, Adams DH, Rizzo RJ, Couper GS, VanderVliet M, et al. Predictors of Atrial Fibrillation After Coronary Artery Surgery: Current Trends and Impact on Hospital Resources. Circulation 1996; 94: 390-7.
96. Al Shaar L, Schwann TA, Kabour A, Habib RH. Increased late mortality after coronary artery bypass surgery complicated by isolated new-onset atrial fibrillation: A comprehensive propensity-matched analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014. pii: S0022-5223 (14)00556-X. doi: 10.1016/j.jtcvs.2014.05.020. [Epub ahead of print]
97. Crystal E, Connolly SJ, Sleik K, Ginger TJ, Yusuf S. Interventions on prevention of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing heart surgery: a meta-analysis. Circulation. 2002; 106: 75-80.
98. Light RW: Pleural effusions after coronary artery bypass graft surgery. Curr Opin Pulm Med. 2002; 8: 308-11.
99. Thimour-Bergstrom L, Roman-Emanuel C, Schersten H, Friberg O, Gudbjartsson T, Jeppsson A. Triclosan-coated sutures reduce surgical site infection after open vein harvesting in coronary artery bypass grafting patients: a randomized controlled trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2013; 44: 931-8
100. Bisleri G, Moggi A, Muneretto C. Endoscopic vessel harvesting: good or bad? Curr Opin Cardiol 2013; 28: 666-70.
101. Paul M, Raz A, Leibovici L, Madar H, Holinger R, Rubinovitch B. Sternal wound infection after coronary artery bypass graft surgery: validation of existing risk scores. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133: 397-403.
102. Fowler VG Jr, O'Brien SM, Muhlbaier LH, Corey GR, Ferguson TB, Peterson ED. Clinical predictors of major infections after cardiac surgery. Circulation. 2005; 112 (9 Suppl): I358-65.
103. Steingrimsson S, Gottfredsson M, Gudmundsdottir I, Sjogren J, Gudbjartsson T. Negative-pressure wound therapy for deep sternal wound infections reduces the rate of surgical interventions for early re-infections. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2012; 15: 406-10.
104. Gudmundsdottir I, Steingrimsson S, Valsdottir E, Gudbjartsson T. Sárasogsmeðferð – yfirlitsgrein. Læknablaðið 2014; 100: 219-24.
105. Force T, Hibberd P, Weeks G, Kemper AJ, Bloomfield P, Tow D, et al. Perioperative myocardial infarction after coronary artery bypass surgery. Clinical significance and approach to risk stratification.Circulation 1990; 82: 903-12.
106. Ramsay J, Shernan S, Fitch J, Finnegan P, Todaro T, Filloon T, et al. Increased creatine kinase MB level predicts postoperative mortality after cardiac surgery independent of new Q waves. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 300-6.
107. Rosner MH, Okusa MD. Acute kidney injury associated with cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 19-32.
108. Stallwood MI, Grayson AD, Mills K, Scawn ND. Acute renal failure in coronary artery bypass surgery: independent effect of cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2004; 77: 968-72.
109. Ingvarsdóttir IL, Viktorsson SA, Hreinsson K, Sigurdsson MI, Helgadóttir S, Arnórsson P, et al. Aortic valve replacement for aortic stenosis in Iceland 2002-2006: Indications and short term complications. Læknablaðið 2011; 97: 523-7.
110. Hoste EA, Kellum JA, Katz NM, Rosner MH, Haase M, Ronco C. Epidemiology of acute kidney injury. Contrib Nephrol. 2010; 165: 1-8.
111. Ahlgren E, Arén C. Cerebral complications after coronary artery bypass and heart valve surgery: risk factors and onset of symptoms. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1998; 12: 270-3.
112. Hogue CW Jr, Murphy SF, Schechtman KB, Dávila-Román VG. Risk factors for early or delayed stroke after cardiac surgery. Circulation. 1999; 100: 642-7.
113. Stamou SC, Hill PC, Dangas G, Pfister AJ, Boyce SW, Dullum MK, et al. Stroke after coronary artery bypass: incidence, predictors, and clinical outcome. Stroke. 2001; 32: 1508-13.
114. Lynn GM, Stefanko K, Reed JF, 3rd, Gee W, Nicholas G. Risk factors for stroke after coronary artery bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992; 104: 1518-23.
115. Smarason NV, Sigurjonsson H, Hreinsson K, Arnorsson T, Gudbjartsson T. Enduraðgerðir vegna blæðinga eftir opnar hjartaskurðaðgerðir. Læknablaðið 2009; 95: 567-73.
116. Mehta RH, Sheng S, O'Brien SM, Grover FL, Gammie JS, Ferguson TB, Peterson ED, et al. Reoperation for bleeding in patients undergoing coronary artery bypass surgery: incidence, risk factors, time trends, and outcomes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 583-90.
117. Steingrimsson S, Gustafsson R, Gudbjartsson T, Mokhtari A, Ingemansson R, Sjogren J. Sternocutaneous fistulas after cardiac surgery: incidence and late outcome during a ten-year follow-up. Ann Thorac Surg 2009; 88: 1910-5.
118. Steingrimsson S, Sjogren J, Gudbjartsson T. Incidence of sternocutaneous fistulas following open heart surgery in a nationwide cohort. Scand J Infect Dis 2012; 44: 623-5.
119. Sabik JF, 3rd, Blackstone EH, Gillinov AM, Smedira NG, Lytle BW. Occurrence and risk factors for reintervention after coronary artery bypass grafting. Circulation. 2006; 114 (1 Suppl) :I454-60.
120. Aldea GS, Mokadam NA, Melford R Jr, Stewart D, Maynard C, Reisman M, et al. Changing volumes, risk profiles, and outcomes of coronary artery bypass grafting and percutaneous coronary interventions. Ann Thorac Surg. 2009; 87: 1828-38.
121. Yan BP, Clark DJ, Buxton B, Ajani AE, Smith JA, Duffy SJ, et al. Clinical characteristics and early mortality of patients undergoing coronary artery bypass grafting compared to percutaneous coronary intervention: insights from the Australasian Society of Cardiac and Thoracic Surgeons (ASCTS) and the Melbourne Interventional Group (MIG) Registries. Heart Lung Circ. 2009; 18: 184-90.
122. Ferguson TB Jr, Hammill BG, Peterson ED, DeLong ER, Grover FL. A decade of change--risk profiles and outcomes for isolated coronary artery bypass grafting procedures, 1990-1999: a report from the STS National Database Committee and the Duke Clinical Research Institute. Society of Thoracic Surgeons. Ann Thorac Surg. 2002; 73: 480-9; discussion 489-90.
123. Shroyer AL, Coombs LP, Peterson ED, Eiken MC, DeLong ER, Chen A, et al. The Society of Thoracic Surgeons: 30-day operative mortality and morbidity risk models. Ann Thorac Surg. 2003; 75: 1856-64; discussion 1864-5.
124. Yan TD, Padang R, Poh C, Cao C, Wilson MK, Bannon PG, Vallely MP. Drug-eluting stents versus coronary artery bypass grafting for the treatment of coronary artery disease: a meta-analysis of randomized and nonrandomized studies. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 1134-44.
125. Mehta RH, Lopes RD, Ballotta A, Frigiola A, Sketch MH Jr, Bossone E, et al. Percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass surgery for cardiogenic shock and multivessel coronary artery disease? Am Heart J. 2010;1 59:141-7.
126. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, D'Agostino RB, Beiser A, Wilson PW, et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation 2006; 113: 791-8.
127. Gao G, Wu Y, Grunkemeier GL, Furnary AP, Starr A. Long-term survival of patients after coronary artery bypass graft surgery: comparison of the pre-stent and post-stent eras. Ann Thorac Surg. 2006; 82: 806-10.
128. Johannesdottir H. Favorable long-term outcome of CABG with LIMA to the LAD and great saphenous vein the right and circumflex branches. SATS (abstract), 2014.
129. Sadeghi N, Sadeghi S, Mood ZA, Karimi A: Determinants of operative mortality following primary coronary artery bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21: 187-92.
130. Sigurdsson MI, Helgadottir S, Ingvarsdottir IL, Viktorsson SA, Hreinsson K, Arnorsson T, Gudbjartsson T. Árangur kransæðahjáveituaðgerða og ósæðarlokuskipta hjá öldruðum. Læknablaðið 2012; 98: 11-6.