Ágrip gestafyrirlestra

G 1Kabuki-heilkenni: Mögulega meðhöndlanleg ástæða fyrir þroskaskerðingu

Hans Tómas Björnsson
læknir við McKusick-Nathans erfðalækningastofnunina og barnadeild John Hopkins háskólasjúkrahússins í Baltimore, Bandaríkjunum
hbjorns1@jhmi.edu

Kabuki-heilkenni er sjaldgæf (1:30,000) erfðafræðileg ástæða fyrir þroskaskerðingu og hafa tvö gen fundist sem valda þessu heilkenni (KMT2Dog KDM6A). Hvort genið sem er veldur svipaðri sjúkdómsmynd en bæði þessi gen hafa hlutverki að gegna við að opna litni (e. chromatin). Ef sjúkdómsmynd Kabuki-heilkennis tengist truflun á opnun litnis, ætti að vera hægt að draga úr áhrifum gallans með lyfjum sem opnað geta litni.

Til að prófa þessa tilgátu höfum við skoðað nýtt músamódel af Kabuki-heilkenni sem vantar SET metýlunarhluta KMT2Dgensins (Kmt2d^+/βGeo). Kmt2d^+/βGeo mýs hafa ýmis einkenni sem svipa til þess sem við sjáum í sjúklingum, til að mynda vaxtarskerðingu og smækkun á efra skoltsbeini. Þessar mýs sýna einnig skort á utangenamerkinu H3K4me3 og frumur úr þessum músum hafa skort á H3K4me3 histónhalavirkni og báðir gallar svara lyfjum sem hindra af-asetýleringu á histónum.

Við höfum sýnt fram á minnisskerðingu í Kmt2d^+/βGeo músum (P<0,005), tengda skorti á utangenamerkinu H3K4me3 í korntaugafrumum í dentate fellingu (e. granule cell layer of the dentate gyrus). Á þessu sama svæði sáum við óeðlilega nýmyndun á taugafrumum byggt á talningu á fjölda frumna sem eru annaðhvort doublecortin (P<0,001) eða EdU jákvæðar (P<0,01). Eftir tvær vikur af meðferð með lyfi sem hindrar histón af-asetýlingu (AR-42), sáum við betrumbót á öllum göllum í dentate fellingu sem einnig hélst í hendur við bætta getu í minnisprófum.

Kabuki-heilkenni er mögulega meðhöndlanleg ástæða fyrir þroskaskerðingu jafnvel við greiningu þar sem tauganýmyndun í dentate fellingu heldur áfram á fullorðnisárum. Vinna okkar tengir tauganýmyndun við þroskaskerðingu og opnar fyrir frekari meðferðarþróun. Við erum nú að athuga hvort kolvetnalaust fæði (e. ketogenic diet) getur náð sambærilegum árangri en einn af ketónunum (beta-hydroxybutyrate) hindrar einnig af-asetýleringu á histónhölum og eru fyrstu niðurstöður nokkuð lofandi.   

G 2 Ebóla: Vandi Vestur-Afríku eða Vesturlanda?
Sigurður Guðmundsson
smitsjúkdómalæknir og prófessor við læknadeild Háskóla Íslands
siggudm @landspitali.is

Ebólu-faraldurinn sem nú geisar í Vestur-Afríku hefur þegar sýkt um 16.000 manns og lagt um 5700 að velli. Líklega eru tilfellin miklu fleiri, kannski tugþúsundir. Ebólaveiran greindist fyrst árið 1976 í Kongó og Súdan og hafa síðan orðið á þriðja tug smárra faraldra, en eingöngu í ríkjum í Mið-Afríku.

Núverandi faraldur er sá fyrsti í Vestur-Afríku og jafnframt sá langstærsti. Hann hófst í desember 2013 og hefur að mestu verið bundinn við Gíneu, Síerra Leóne og Líberíu. Hann barst einnig til Nígeríu, Senegal og Malí en hefur þó ekki náð útbreiðslu þar. Ennfremur hafa vestrænir heilbrigðisstarfsmenn verið fluttir veikir til síns heima og verið sinnt þar. Þrír einstaklingar hafa smitast á Vesturlöndum (Bandaríkjunum og Spáni) við að sinna veiku fólki þar. Lítið lát er á útbreiðslunni, en þó hefur heldur hægt á henni í Líberíu og Gíneu, en hún er enn óheft í Síerra Leóne.

Ljóslega stafar mestur hluti vandans af máttvana heilbrigðiskerfi og mikilli fátækt á slóðum faraldursins, auk þess sem hann hefur leikið efnahag ríkjanna grátt. Viðbrögð alþjóðasamfélagsins voru sein og urðu vart marktæk fyrr en í júlí 2014. Engin meðferð er þekkt, en loks á síðustu vikum eru rannsóknir á tveimur lyfjum (Brincidofovir og Favipiravir) og tveimur bóluefnum að hefjast. Dánartala í núverandi faraldri er um 35% og er reyndar mismunandi eftir landsvæðum, en hefur farið upp í 90% í fyrri faröldrum.

Umhugsunarefni er hvers vegna jafnskæður sjúkdómur hefur verið þekktur síðan 1976 án þess að lyfjameðferð eða virkt bóluefni sé þekkt. Helsti vandinn á Vesturlöndum er ekki sjúkdómurinn sjálfur, heldur óttinn við hann. Þó hann hafi verið fluttur til Vesturlanda er útilokað að hann breiðist þar út. Alþjóðasamfélagið þarf því að leggja sitt af mörkum til baráttu gegn ebólu þar sem hún er, þ.e. í Vestur-Afríku. Nú sér þess loks stað, þótt seint sé.