04. tbl 93. árg. 2007
Fræðigrein
Ný lyf fyrir hrörnun í augnbotnum og skylda sjúkdóma
Ágrip
Ný lyf gegn hrörnun í augnbotnum og skyldum sjúkdómum munu valda byltingu í meðferð þessa sjúkdóms sem er algengasta orsök blindu á Íslandi. Mótefni gegn vascular endothelial growth factor hafa sannað gildi sitt og eru komin í notkun í flestum nágrannalöndum. Augnlyfið ranibizumab dregur úr blinduhættu og bætir sjón sjúklinga með vota augnbotnahrörnun, æðanýmyndun og blæðingar.
Inngangur
Verulegar framfarir hafa orðið í meðferð votrar aldursbundinnar hrörnunar í augnbotnum (wet age-related macular degeneration) á undanförnum misserum (1-3). Æðanýmyndun og lekar háræðar spila stórt hlutverk í votri augnbotnahrörnunar og á vaxtarþátturinn vascular endothelial growth factor (VEGF) stóran þátt í að framkalla æðanýmyndun og leka (4-7). Nýlega hafa verið þróuð mótefni gegn VEGF sem lofa mjög góðu í meðferð votrar augnbotnahrörnunar.
Í rannsóknum sem birtust á síðasta ári var sýnt að ranibizumab (Lucentis®) bæði kemur í veg fyrir sjóntap hjá sjúklingum með vota augnbotnahrörnun og bætir sjónskerpu þeirra að jafnaði um 2 línur á sjóntöflu og helst sá bati að minnsta kosti í tvö ár (8, 9). Lucentis(®) hefur nú verið skráð á markað í Bandaríkjunum og samþykkt af evrópsku lyfjastofnuninni um miðjan janúar 2007 og á Íslandi tveimur vikum síðar. Í tveimur stórum klínískum rannsóknum á ranibizumab sem kallaðar voru Anchor- og Marina-rannsóknir (8, 9) virtist lyfið vera tiltölulega hættulítið. Óhöpp tengd ástungu augans, svo sem sýking í auga og fleira, var innan við 1% og fylgikvillar tengdir æðakerfi, til dæmis heilablóðfall og hjartaáfall, voru ekki áberandi. Í fyrrnefndum rannsóknum á ranibizumab (8, 9) var lyfið gefið mánaðarlega með því að sprauta lyfjaskammtinum inn í glerhlaup augans. Slíkt þarf að gera á skurðstofu og felur í sér nokkuð álag fyrir sjúklinginn og heilbrigðisþjónustuna. Í annarri rannsókn þar sem reynt var að gefa lyfið sjaldnar (10), það er að segja gefa það mánaðarlega í þrjá mánuði og síðan á þriggja mánaða fresti, var árangurinn lakari og að ári liðnu var sjónskerpa sjúklinganna ekki betri en í byrjun meðferðar. Fung og samstarfsmenn (11) gáfu ranibizumab mánaðarlega í þrjá mánuði í hópi 40 sjúklinga og meðferð var síðan haldið áfram á grundvelli mats og mælinga á augnbotnum með sneiðmyndatækni / ocular coherent tomography (OCT) (12), breytingum í sjón, æðanýmyndun á fluorescein æðamynd og blæðinga. Þetta gaf góðan árangur og þessir sjúklingar höfðu talsvert betri sjón ári eftir að meðferð hófst en þeir höfðu í byrjun. Helmingur sjúklinganna þurfti einungis þrjár inndælingar. Þess ber þó að geta að þessi rannsókn var tiltölulega lítil, aðeins 40 sjúklingar.
Pegaptanib (Macugen®) hamlar einu afbrigði af VEGF og dregur þannig einnig úr æðanýmyndun og leka (13). Gragoudas sýndi að Macugen® er gagnlegt miðað við eldri meðferð í því varnarstríði sem augnlæknar hafa háð gegn augnbotnahrörnun árum saman, en nær þó ekki að bæta sjónina. Lyfið er skráð á Íslandi, en hefur lítið verið notað hér sem annars staðar enda árangur af meðferð mun lakari en af Lucentis.
Umfang og kostnaður
Hið nýja lyf gegn VEGF (Lucentis®) felur í sér stórkostlegar framfarir í meðferð augnbotnahrörnunar, en gerir um leið miklar kröfur til heilbrigðisþjónustu í augnlækningum og eykur lyfjakostnað verulega. Í Danmörku er reiknað með að nýgengi votra augnbotnabreytinga sé um það bil 900 augu fyrir hverja milljón íbúa (28, 29). Danskir augnlæknar hafa talið að 2/3 hlutar þeirra hefðu líklega gagn af inndælingu lyfja gegn VEGF. Svipað algengi er að sjá í öðrum nágrannalöndum (30). Samkvæmt augnrannsókn Reykjavíkur má reikna með að 100-120 augu hefðu árlega gagn af þessari meðferð á Íslandi sem er nokkru lægra hlutfall en í Danmörku (31-33). Ef reiknað er með 12 inndælingum á ári samkvæmt Anchor- og Marina-rannsóknunum er um að ræða 1200 inndælingar, en þeim gæti þó fækkað ef meðferðaráætlun Fungs (11, 34) er notuð. Reiknað er með að hver lyfjaskammtur muni kosta um 70.000 krónur miðað við að nota hverja pakkningu fyrir tvö augu og að auki kemur til kostnaður við skurðstofu og augnskoðanir og er því um að ræða veruleg útgjöld heilbrigðisþjónustu. Á móti kemur að 100-120 augu á ári munu komast hjá verulegri sjónskerðingu og sum þeirra fá nokkra bót á sinni sjón sem felur í sér ómetanleg lífsgæði fyrir viðkomandi einstaklinga og gerir þá sömuleiðis síður háða þjónustu heilbrigðis- og félagsmálayfirvalda. Aukinn sjúkrahúss- og lyfjakostnaður fylgir sjónskerðingu meðal annars vegna sexfaldrar aukn-?ingar á beinbrotum, einkum mjaðmabrotum í þessum sjúklingahópi (35, 36).
Krabbameinslyfið Avastin (®)
Bevacizumab (Avastin®) er mótefni gegn VEGF og er notað sem krabbameinslyf, sérstaklega gegn útbreiddu ristilkrabbameini en ekki hefur verið sýnt fram á óyggjandi gagnsemi lyfsins við hrörnun í augnbotnum (14). Hér er ekki um generískt lyf heldur aðra sameind að ræða, þótt skyld sé, og engar upplýsingar um árangur eins og hann er venjulega mældur 6, 12 og 24 mánuðum eftir meðferð.
Með því að Avastin® hefur verið aðgengilegt sem krabbameinslyf um nokkurra missera skeið og er miklu ódýrara en Lucentis® prófuðu augnlæknar víða um heim notkun þess í votri augnbotnahrörnun með óformlegum hætti, einkum áður en Lucentis kom á markað. Rosenfeld (15) var fyrstur til, en margir fylgdu í kjölfarið (5, 16-23). Samkvæmt þessum lauslegu athugunum þar sem Avastin-meðferð hefur verið beitt í stuttan tíma án þess að um samanburðarhóp væri að ræða hefur komið í ljós að bevacizumab dregur úr leka og æðamyndun og bætir sjónskerpu í sjúklingum með vota augnbotnahrörnun tímabundið. Alvarlegar aukaverkanir hafa ekki verið algengar. Þó hefur sést rof í litþekju augans og augnsýkingar sem tengja má við ástunguna (24). Lyfið hefur einnig verið notað í augnsjúkdómi við sykursýki og við æðalokanir sem og við nýæðagláku (25-27).
Þar sem ekki hefur verið sýnt fram á óyggjandi gagnsemi Avastin-meðferðar við hrörnun í augnbotnum hefur bandaríska heilbrigðisstofnunin nú hafið rannsókn til að kanna hvort um svipaða eða sambærilega gagnsemi sé að ræða og við notkun Lucentis og munu niðurstöður liggja fyrir eftir um það bil tvö ár.
Eins og fyrr segir eru bevacizumab og ranibizumab skyld lyf þar sem bevacizumab er heilt mótefni en ranibizumab aðeins FAB hlutinn af mótefninu (37). Ranibizumab er smærra, það er 48 kilodalton samanborið við 150 kilodalton fyrir bevacizumab og hefur 14 sinnum sterkari aðloðun að VEGF en bevacizumab. Smærra mólekúl Lucentis er einnig talið eiga greiðari aðgang að nýæðaneti undir sjónhimnu.
Annar megin munur á bevacizumab og ranibizumab er að ranibizumab (Lucentis®) hefur verið þróað og þaulrannsakað með skipulögðum hætti sem augnlyf en bevacizumab ekki. Framleiðandi beggja lyfja er hinn sami, Genentec í Kaliforníu í Bandaríkjunum, og telur framleiðandinn að bevacizumab henti best sem krabbameinslyf en ranibizumab sem augnlyf. Þess vegna eru takmarkaðar upplýsingar til um lyfjafræði bevacizumabs sem augnlyf í mönnum. Í kanínum hefur verið sýnt fram á að bevacizumab, sem gefið er í kanínuauga, kemst að einhverju marki út í blóðið og nær þar um það bil 3 microgrömm/ml styrk með helmingunartíma upp á tæplega sjö daga (38). Að hve miklu leyti VEGF mótefni í blóðstraumnum veldur hættu á áföllum í æðakerfinu er ekki fullljóst á þessari stundu.
Hrörnun í augnbotnum aldraðra er meðal annars bólgusjúkdómur (39). Þar sem bevacizumab er heilt mótefni er það líklegra til að framkalla bólgu en ranibizumab. Vefjafræðirannsóknir á æðahimnum sem hafa verið teknar úr augum með vota augnbotnahrörnun gefa til kynna að hugsanlega valdi bevacizumab inndæling aukinni bólgu í þeim (40). Avastin® er þó enn notað hér á landi vegna votrar ellihrörnunar í augnbotnum, þar sem íslensk heilbrigðisyfirvöld hafa ekki gefið íslenskum sjúklingum kost á öðru.
Lokaorð
Hið nýja lyf gegn VEGF (Lucentis®) er stórkostleg framför í meðferð votrar augnbotnahrörnunar og mun bjarga allt að 100 Íslendingum frá verulegu sjóntapi á hverju ári. Kostnaður fyrir hvern einstakling er á bilinu 800.000-1,5 milljónir króna fyrir tveggja ára meðferð og heildarkostnaður því verulegur fyrir heilbrigðisþjónustuna, um það bil 100-150 milljón krónur á ári. Er þó að hluta til um að ræða tilfærslu á kostnaði innan heilbrigðisþjónustunnar, þar sem sú sjónskerðing sem sjúklingar verða fyrir án þessarar meðferðar er þekkt fyrir að valda verulegri aukningu á mjaðmabrotum (35, 36), aukinni notkun á geðheilbrigðisþjónustu og einnig er um tilfærslu á kostnaði að ræða frá félagslegu þjónustunni þar sem þetta fólk getur þá búið lengur heima og bjargað sér sjálft. Að auki stór bætir lyfið lífsgæði sjúklinga.
Heilbrigðisyfirvöld í Danmörku hafa ákveðið að árið 2007 verði lyfið eingöngu notað á fimm sjúkrahúsum og hafa þau þegar hafið meðferð með Lucentis. Í Svíþjóð hafa þegar á annan tug stofnana hafið meðferð með Lucentis og gert er ráð fyrir að þeim stofnunum muni fjölga á næstu vikum. Ellihrörnun í augnbotnum veldur um helmingi allrar blindu á Íslandi. Þess er vænst að leyfi til notkunar lyfsins á Íslandi fáist á næstunni.
Heimildir
1. Kvanta A. New treatments for neovascular age-related macular degeneration: when should we use them? Acta Ophthalmol Scand 2007; 85: 5.
2. la Cour M. Intravitreal VEGF-inhibitors: is Avastin((R)) a generic substitute for Lucentis((R))? Acta Ophthalmol Scand 2007; 85: 2-4.
3. Virgili G, Do DV, Bressler NM, Menchini U. New therapies for neovascular age-related macular degeneration: critical appraisal of the current evidence. Acta Ophthalmol Scand 2007; 85: 6-20.
4. Algvere PV, Marshall J, Seregard S. Age-related maculopathy and the impact of blue light hazard. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 4-15.
5. Jonas JB, Libondi T, Ihloff AK, Harder B, Kreissig I, Schlichtenbrede F, et al. Visual acuity change after intravitreal bevacizumab for exudative age-related macular degeneration in relation to subfoveal membrane type. Acta Ophthalmol Scand 2007; 85: 26.
6. Schneider U, Gelisken F, Inhoffen W. Natural course of occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: development of classic lesions in fluorescein angiography. Acta Ophthalmol Scand 2005; 83: 141-7.
7. Jonas JB. Intravitreal triamcinolone acetonide for treatment of intraocular oedematous and neovascular diseases. Acta Ophthalmol Scand 2005; 83: 645-63.
8. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: 1432-44.
9. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: 1419-31.
10. Abraham P, Yue H, Shams N. PIER: Year 1 results of a phase IIIb study of ranibizumab efficacy and safety in choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration. Abstract Cannes Retina Festival 2006.
11. Fung AE, Rosenfeld PJ, Uliafito CA, Michels S, Lalwani GA, Feuer WJ. One year results of the PRONTO study: An OCT-guided variable-dosing regimen with ranibizumab (Lucentis) in neovascular AMD. Abstract Combined meeting: Club Jules Gonin and The Retina Society, Cape Town, South Africa 2006.
12. Massin P, Girach A, Erginay A, Gaudric A. Optical coherence tomography: a key to the future management of patients with diabetic macular oedema. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 466-74.
13. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr., Feinsod M, Guyer DR. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004; 351: 2805-16.
14. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-42.
15. Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005; 36: 331-5.
16. Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, Giust MJ. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006; 113: 363-72 e5.
17. Bashshur ZF, Bazarbachi A, Schakal A, Haddad ZA, El Haibi CP, Noureddin BN. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2006; 142: 1-9.
18. Costa RA, Jorge R, Calucci D, Cardillo JA, Melo LA Jr., Scott IU. Intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization caused by AMD (IBeNA Study): results of a phase 1 dose-escalation study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 4569-78.
19. Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, Dubovy SR, Davis JL, Flynn HW Jr., et al. Short-term safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006; 26: 495-511.
20. Spaide RF, Laud K, Fine HF, Klancnik JM Jr., Meyerle CB, Yannuzzi LA, et al. Intravitreal bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Retina 2006; 26: 383-90.
21. Aggio FB, Melo GB, Hofling-Lima AL, Eid Farah M. Photodynamic therapy with verteporfin combined with intravitreal injection of bevacizumab for exudative age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 831-3.
22. Bom Aggio F, Eid Farah M, Melo GB. Intravitreal bevacizumab for occult choroidal neovascularization with pigment epithelium detachment in age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 713-4.
23. Soliman W, Lund-Andersen H, Larsen M. Resolution of subretinal haemorrhage and fluid after intravitreal bevacizumab in aggressive peripapillary subretinal neovascularization. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 707-8.
24. Gelisken F, Ziemssen F, Voelker M, Bartz-Schmidt KU. Retinal pigment epithelial tear following intravitreal bevacizumab injection for neovascular age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 833-4.
25. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, Nasir MA, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 2006; 113: 1695 e1-15.
26. Silva Paula J, Jorge R, Alves Costa R, Rodrigues Mde L, Scott IU. Short-term results of intravitreal bevacizumab (Avastin) on anterior segment neovascularization in neovascular glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 556-7.
27. Spandau UH, Ihloff AK, Jonas JB. Intravitreal bevacizumab treatment of macular oedema due to central retinal vein occlusion. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 555-6.
28. Buch H, Nielsen NV, Vinding T, Jensen GB, Prause JU, la Cour M. 14-year incidence, progression, and visual morbidity of age-related maculopathy: the Copenhagen City Eye Study. Ophthalmology 2005; 112: 787-98.
29. la Cour M, Kiilgaard JF, Nissen MH. Age-related macular degeneration: epidemiology and optimal treatment. Drugs Aging 2002; 19: 101-33.
30. Bjornsson OM, Syrdalen P, Bird AC, Peto T, Kinge B. The prevalence of age-related maculopathy (ARM) in an urban Norwegian population: the Oslo Macular study. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 636-41.
31. Jónasson F, Arnarsson A, Peto T, Sasaki H, Sasaki K, Bird AC. 5-year incidence of age-related maculopathy in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology 2005; 112: 132-8.
32. Jónasson F, Arnarsson A, Sasaki H, Peto T, Sasaki K, Bird AC. The prevalence of age-related maculopathy in iceland: Reykjavik eye study. Arch Ophthalmol 2003; 121: 379-85.
33. Arnarsson A, Sverrisson T, Stefánsson E, Sigurðsson H, Sasaki H, Sasaki K, et al. Risk factors for five-year incident age-related macular degeneration: the Reykjavík Eye Study. Am J Ophthalmol 2006; 142: 419-28.
34. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E. The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: using the internet to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol 2006; 90: 1344-9.
35. Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Attebo K. Visual impairment and falls in older adults: the Blue Mountains Eye Study. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 58-64.
36. Klein BE, Klein R, Lee KE, Cruickshanks KJ. Performance-based and self-assessed measures of visual function as related to history of falls, hip fractures, and measured gait time. The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1998; 105: 160-4.
37. Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R. Development of ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006; 26: 859-70.
38. Bakri SJ, Snyder MR, Pulido JS, Reid J, Singh RJ. Pharmacokinetics of intravitreal bevacizumab (Avastin). Abstract Cannes Retina Festival 2006.
39. Magnusson KP, Duan S, Sigurdsson H, Petursson H, Yang Z, Zhao Y, et al. CFH Y402H confers similar risk of soft drusen and both forms of advanced AMD. PLoS Med 2006; 3: e5.
40. Grisanti S, Tatar O, Gelisken F, Eckardt C, Lucke K, Bartz-Schmidt KU. Histopathologic evaluation of choroidal neovascular membranes following intravitreal bevacizumab injection. Abstract Combined meeting: Club Jules Gonin and The Retina Society, Cape Town, South Africa 2006.