Fræðigrein

Læknablaðið 2006; 92: 13-8

Ágrip

Tilgangur: Magabolsbólga er algeng greining og erlendar rannsóknir hafa sýnt að um 25% sjúklinga sem fara í magaspeglun fái þá greiningu. Markmið rannsóknar var að greina áhættuþætti fyrir magabolsbólgu hjá sjúklingum sem höfðu fengið slíka greiningu eftir vefjasýnatöku úr maga og tengsl þeirra á slímhúð magabols.

Efniviður og aðferðir: Um er að ræða afturvirka rannsókn. Sjúklingar voru valdir inn í rannsóknina úr tölvuskrá vefjasýna sem komu á árunum 1994-98 á meinafræðideild Fjórðungssjúkrahússins á Akureyri. Um var að ræða vefjasýni frá magabol. Þurftu sýnin að uppfylla greininguna langvinn bólga samkvæmt Lykilbók Snowmed P-1340 T-63500 M (M, morphology) eða númer 40000, 42100, 43000, 58000, 58010, 73320, auk vefjaskilmerkja Sydney. Sýni frá 172 sjúklingum uppfylltu ofangreind skilyrði. Sjúklingar skiluðu einnig sýni í blóðrannsókn til ýmissa mælinga auk öndunarsýnis (urea breath test) til mælingar á Helicobacter pylori (H. pylori) stöðu.

Niðurstöður: Samtals voru 108 sjúklingar í rannsókninni. Meðalaldur var 71 ár (29-99 ára), karlar voru 57%. Algengasti áhættuþátturinn var H. pylori eða 39%. Nokkur fylgni er á milli bráðrar (active) bólgu og að vera H. pylori jákvæður, einkum ef einungis er til staðar langvinn (chronic) magabólga án visnunar (atrophy) eða vefjaummyndun (metaplasia intestinalis). Magavisnun er marktækt meiri ef til staðar er saltsýrufrumumótefni (parietal cell antibody). Engin tengsl eru á milli saltsýrufrumumótefna og skjaldkirtilsmótefna (microsomal antibody). Einstaklingar með magavisnun eða vefja­ummyndun hafa hærra meðaltalsgildi saltsýruvaka (gastrin) samanborið við þá sem hafa einungis langvinna bólgu, (p<0,05), og einnig hjá þeim sem hafa langvinna bólgu borið saman við þá sem hafa virka bólgu, (p<0,01). Ekki var marktækur munur á gildum saltsýruvaka milli H. pylori jákvæðra og neikvæðra. Það er marktækt hærra gildi saltsýruvaka hjá þeim sem hafa saltsýrufrumumótefni, (p<0,001). Enginn munur var á gildum saltsýruvaka hjá þeim sem voru án eða með skjaldkirtilsmótefni.

Ályktun: Sterkar líkur eru á því að H. pylori eigi þátt í myndun magabolsbólgu og tengdum fylgikvillum í stórum hluta okkar sjúklinga. Hugsanlegt er að gildi saltsýruvaka segi til um vefjafræðilega stigun magabolsbólgu. Ekki fundust tengsl við skjaldkirtilsmótefni.

Inngangur

Magabólga er algengt vandamál og má búast við að um það bil 10% fullorðinna fái einkennagefandi magasár einhvern tíma á ævinni (1). Undirliggjandi orsök sárs er bráð eða langvinn bólga í slímhúð magans. Líkur eru á að eftir að sár greinist fylgi langur tími þar sem sjúklingur hefur einkenni frá meltingarfærum með hléum. Talið er að allt að 90% skeifugarna- og magasára hjá sjúklingum sem ekki eru á bólgueyðandi gigtarlyfjum komi til vegna langvinnrar magabólgu orsökuð af Helicobacter pylori (H. pylori) (1). Oftast leggst bólga og sárasjúkdómur á forhelli magans (antrum) eða skeifugörn. Hafa fjölmargar rannsóknir verið gerðar á orsökum og myndun magabólgu. Flestar takmarkast þó við breytingar í neðri hluta magans og skeifugörn. Nokkrar sjúkdómsmyndir tengjast bólgu í miðhluta magans en líklegt er að þær bólgur séu tengdar uppkomu bólgu í forhelli. Vel er þekkt sú gerð magabólgu sem sleppir forhelli magans og leggst einkum á magabol (corpus) og er af völdum sjálfsnæmingar (autoimmune gastritis). Lengi vel hefur magabolsbólga með visnun (atrophic corpus gastritis) verið talinn sjálfsnæming þar sem myndast mótefni gegn salt­sýrufrumum magans. Síðast liðin ár hefur færst í vöxt að rannsaka sérstaklega bólgu í magabol með tilliti til tíðni, orsaka og greiningarprófa. Nú er vel þekkt að H. pylori eigi þátt í meingerð á langvinnri magabólgu og svo síðar meir visnun á slímhúð magans (2-4), hjá allt að helmingi sjúklinga ef ómeðhöndlaðir (5). Þetta hefur svo að öllum líkindum í för með sér aukna hættu á magakrabba­meini (6-8). Rannsóknir hafa sýnt að um þriðjungur sjúklinga með magabolsbólgu með visnun hafi H. pylori sýkingu á vefjasýni (2). 50%-80% sjúklinga með magabolsbólgu auk visnunar hafa merki sýkingar einungis í sermi (9,10) en allt að 2/3 þessara sjúklinga hafi einhver merki H. pylori sýkingu, vefjafræðilega og/ eða í sermi (9). Einnig hafa rannsóknir sýnt að sjúklingar með magabolsbólgu auk visnunar hafi hátt fastandi saltsýruvaka og saltsýrufrumumótefni í sermi (2, 9, 11) og ennfremur að breytingar á bólgu og magavisnun geti gengið til baka svo og starfræn próf ef H. pylori sýking er meðhöndluð (2, 12-15).

Margir sjúklingar fá greininguna magabolsbólga og hafa erlendar rannsóknir sýnt að allt að 25% sjúklinga sem fara í magaspeglun fái þessa greiningu (2, 11). Margir þessara sjúklinga frá hins vegar ekki einkenni fyrr en járn og B12 skortur kemur fram með tilheyrandi blóðleysi. Talið er að ferlið geti tekið allt að 20-30 ár og greinast sjúklingar því oft seint (16). Markmið þessarar rannsóknar var að skoða sjúkling með greininguna magabolsbólga með tilliti til áhættuþátta hér á landi og tengsl þeirra við breytingar á slímhúð magabols.

Efniviður og aðferðir

Sjúklingar voru valdir inn í rannsóknina úr tölvu­skrá vefjasýna sem komu á árunum 1994-98 á meinafræðideild Fjórðungssjúkrahússins á Akur­eyri (FSA). Um var að ræða vefjasýni frá magabol. Þurftu sýnin að uppfylla greininguna langvinn bólga samkvæmt Lykilbók Snowmed P-1340 T-63500 M (M, morphology) eða númer 40000, 42100, 43000, 58000, 58010, 73320 (tafla 1) auk vefjaskilmerkja Sydney (29). Skilmerki fyrir magabolsbólgu var djúpsækin langvinn bólgufrumuíferð í slímhúð magans, með eða án visnunar eða vefja­ummyndun.

Sýni frá 172 sjúklingum uppfylltu ofangreind skilyrði. Sjúklingum var boðin þátttaka í rannsókninni á árunum 1999-2001.108 sjúklingar samþykktu að taka þátt, 64 sjúklingar voru ekki notaðir í rannsóknarniðurstöður meðal annars vegna: fyrri aðgerða á maga (11), einstaklingar látnir (19), blóðsýni skiluðu sér ekki (8), vefjasýni reyndust of yfirborðslæg eða bólgan einungis grunnsækin (13), það náðist ekki í sjúklinga (6) eða sjúklingar vildu ekki taka þátt (7).

Í öllum þátttakendum var mælt í sermi saltsýru­vaki (viðmiðunarmörk < 80 ng/L), saltsýrufrumumótefni og skjaldkirtilsmótefni. Til greiningar á H. pylori sýkingu var gert Urea breath test (Iris 13 c Breath Analyzer Wagner Bremen), CLO test (Ballaed medical products, Utah, USA) og mæld mótefni gegn H. pylori í sermi (Elisa sýkladeild Landspítala). Sjúklingur var álitinn vera með H. pylori sýkingu ef eitt eða fleiri þessarra prófa voru jákvæð. Mótefnamælingarnar eru framkvæmdar á ónæmisfræðideild Landspítala. Fyrir saltsýrufrumumótefni er stuðst við próf frá tilraunastöð Háskóla Íslands í meinafræði (Keldum) eða ANA (anti nuclear antibody) skimpróf með líffærum (meðal annars maga) úr karl rottu, einnig er notað ELISA (ensyme linked immunofluorecence assay) próf (Varlisa frá Pharmacia og Upjohn). Fyrir skjaldkirtilsmótefni eru einnig notuð ELISA próf (Thymune-M og Thymune-T frá Murex) og fyrir saltsýruvaka mælingar er stuðst við RIA (radio immuno assay) mælingu með svokallaðri double antibody gastrin aðferð (Varelisa frá Diagnostic Products Corporation).

Tölfræðiniðurstöður voru fengnar með chi squared og t- test.

Siðanefnd FSA samþykkti rannsóknina og upplýst samþykki sjúklinga var fengið.

Niðurstöður

Alls voru 108 sjúklingar gjaldgengir í rannsóknina. Helstu ástæður speglana voru: meltingartruflun (dyspepsia), kviðverkir, blóðleysi (járnskortur, B 12 skortur), jákvætt saursýnir fyrir blóði, lystarleysi. Meðalaldur var 71 ár og voru karlar 57%, aldursdreifing sýnd í mynd 1. Hjá 107 sjúklingum var mælt mótefni fyrir H. pylori í sermi og reyndust 49 (45,8%) jákvæðir. Í Urea breath test fóru 107 sjúklingar og voru 44 (41,1%) jákvæðir. Hjá 84 sjúklingum var tekið Clo test og voru 23 (27,4%) jákvæðir.

Algengustu áhættuþættir fyrir magabolsbólgu reyndust vera H. pylori (39%), sjálfsnæming (31%) eða blanda af hvoru tveggja, mynd 2. Nokkur fylgni reyndist vera á milli virkrar bólgu og að vera H. pylori jákvæður, einkum ef einungis er til staðar langvinn magabólga án visnunar eða vefjaummyndun. Magabolsvisnun reyndist marktækt meiri ef til staðar var saltsýrufrumumótefni, mynd 3. Engin tengsl reyndust á milli salt­sýrufrumumótefna og skjaldkirtilsmótefna. Ekki reyndist vera marktækur munur á saltsýrufrumumótefnum milli H. pylori jákvæðra og neikvæðra. Einstaklingar með magabolsvisnun eða vefjaummyndun hafa hærra meðaltalsgildi saltsýruvaka samanborið við þá sem hafa einungis langvinna bólgu, (p<0,05), mynd 4, og einnig hjá þeim sem hafa langvinna bólgu borið saman við þá sem hafa virka bólgu, (p<0,01), mynd 5. Ekki reyndist marktækur munur á gildum saltsýruvaka hjá H. pylori jákvæðum samanborið við H. pylori neikvæða einstaklinga. Það reyndist vera fylgni á milli aldurs og hvort visnun eða vefjaummyndun væri til staðar í maga, mynd 6. Það er marktækt hærra gildi saltsýruvaka hjá þeim sem eru með saltsýrufrumumótefni, (p<0,001), mynd 7.

Umræða

Magabolsbólga með visnun er algeng greining og allt að 25% sjúklinga sem fara í magaspeglun fá þessa greiningu. Langvarandi bólga í magabolsslímhúð af völdum H. pylori getur valdið mótefna­myndun gegn saltsýrufrumum og eyðingu þeirra (3, 17-20) hjá allt að 20-30% H. pylori sýktra (21). Þannig getur skapast ástand með lágu sýrustigi og visnun slímhúðar auk vefjaummyndunar með hættu á myndun krabbameins í maga. Slíkt ástand getur viðgengist í langan tíma þar sem sjúklingar eru oft einkennalausir þar til blóðleysi eða einkenni frá meltingarfærum koma fram. Áður fyrr var talið að aðalorsök fyrir mótefnamyndun væri sjálfsnæmissjúkdómur sem leiddi til blóðkornafárs (penicious anemia) (16). Rannsóknir hafa nú sýnt að langvarandi sýking af H. pylori skiptir hér einnig máli en þessi baktería er nú flokkuð sem krabbameinsvaki (carcinogenic) af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni (WHO) og því talið mikilvægt að uppræta sýkingar af völdum hennar. Einnig hefur verið sýnt fram á að H. pylori sé áhættuþáttur fyrir magakrabbameini hjá ungum fullorðnum (22, 23). Tíðni H. pylori sýkingar í sjúklingum með magabolsbólgu gæti verið vanmetin ef einungis er stuðst við vefjasýnatökur og hægt að auka nákvæmni greiningar ef einnig eru notuð sermispróf (10).

Rannsóknir hafa sýnt að H. pylori sé einn aðal áhættuþáttur fyrir magabolsbólgu (2, 9, 10) en í okkar sjúklingahóp reyndist það vera 39% sem er þó meira en hefur sést í öðrum rannsóknum. Einnig var saltsýrufrumumótefni algengur áhættu­þáttur, 31%. Þessi rannsókn gefur okkur hugmynd um áhættuþætti magabolsbólgu. Ekki er hægt að draga of miklar ályktanir af þessu þar sem ekki er um slembiúrtak allra íbúa upptökusvæðis að ræða og því líkur á að skekkja geti verið til staðar þar sem sjúklingar voru einungis speglaðir vegna einkenna.

Í þessari rannsókn reyndist visnun magaslím­húðar meiri hjá þeim sem höfðu saltsýrufrumu­mótefni auk þess sem þeir höfðu hærra gildi saltsýruvaka í sermi sem einnig hefur komið fram í öðrum rannsóknum (5, 11). Ekki sást munur á fjölda þeirra sem höfðu saltsýrufrumumótefni milli H. pylori jákvæðum og neikvæðum í þessari rannsókn sem hefur einnig sést áður (2), hins vegar reyndist ekki marktækur munur á gildum saltsýruvaka milli þessara tveggja hópa ólíkt því sem ætla mætti og einnig hefur verið sýnt fram á (2) og höfum við ekki ákveðna skýringu á þessu. Saltsýruvakagildi reyndist einnig hækka eftir því sem breytingar á magaslímhúð urðu meiri, það er frá langvinnri bólgu til visnunar og svo vefjaummyndunar. Þetta samrýmist þeim hugmyndum að með langvinnri sýkingu af H. pylori og bólgu í kjölfarið verði rýrnun á magaslímhúð með eyðingu saltsýrufruma. Þannig lækkar sýrustig magans og hömlun á myndun saltsýruvaka og losun minnkar með tilheyrandi hækkun á gildi þess í sermi. Það að fylgni sé á milli aldurs og slímhúðarbreytinga styður þá hugmynd að þessar breytingar gerist á löngum tíma. Það hefur verið talið að tengsl séu milli blóðkornafárs og annarra sjálfsnæmissjúkdóma, svo sem í skjald­kirtli, nýrnahettum og sykursýki (16). Í okkar rannsókn sáust engin tengsl milli saltsýrufrumumótefnavaka og skjaldkirtilsmótefnavaka en slíkt hefur einnig sést í öðrum rannsóknum (2).

Hugsanlega er hægt að nota saltsýruvakagildi til að segja til um vefjafræðilega stigun á magabols­bólgu og hverja skal taka til speglunar og jafnvel til að fylgja eftir árangri að lokinni upprætingarmeðferð og meta hverja þurfi að spegla aftur. Ein rannsókn hefur sýnt að sermispróf séu ekki nægilega góð til að meta árangur upprætingarmeðferðar og speglun sé betri kosturinn (12). Þar sem hætta á magakrabbameini er fyrir hendi hjá sjúklingum með magabolsbólgu auk visnunar er nauðsynlegt að fylgja þeim eftir. Sýnt hefur verið fram á að með speglun á tveggja til fjögurra ára fresti, háð gráðu misvaxtar (dysplasia), sé hægt að greina forstigsbreytingar krabbameins (24, 25). Hugsanlega er hægt að nota sermispróf, svo sem saltsýruvaka, til að segja til um vefjafræðilega stigun samanber okkar niðurstöður en slíkt þarf að rannsaka betur.

Áhætta á myndun magakrabbameins hjá sjúklingum með magabolsbólgu H. pylori auk visnunar magaslímhúðar á Íslandi er ekki þekkt en rannsóknir erlendis hafa sýnt áhættu (relative risk) frá 5 til 8,7, háð staðsetningu og gráðu visnunar (26-28). Auk þessa hefur sést hærri tíðni magakrabbameins hjá fyrstu gráðu ættingjum H. pylori jákvæðra sjúklinga með magabolsbólgu (2). Hvort hið sama er hér á landi er tilefni til frekari rannsóknar.

Þakkir

Ásgeiri Theodórs, meltingarsérfræðingi á St. Jós­efs­spítala eru færðar þakkir fyrir framkvæmd blástursprófa fyrir Helicobacter pylori, Wyeth Lederle fyrir rannsóknarstyrk og Guðjóni Kristjánssyni meltingarsérfræðingi á lyflækningadeild FSA fyrir yfirlestur.

Heimildir

1. Chey WD. Scheinman JM. Peptic ulcer disease. In: Friedman SL. McQuaid KR. Grendell JH. eds. Current Diagnosis & Treat­ment in Gastroenterology. 2nd ed. New York: McGraw-Hill 2003: 324-6.

2. Annibale B, Marignani M, Azzoni C, D ?Ambra G, Caruana P, D ?Adda T, et al. Atrophic body gastritis: Distinct features associated vith Helicobacter pylori infection. Helicobacter 1997; 2: 57-64.

3. Valle J, Kekki M, Sipponen P, Ihamaki T, Siurala M. Long-term course and consequences of Helicobacter pylori gastritis. Result of a 32 year follow-up study. Scand J Gastroenterology 1996; 31: 546-50.

4. Sakaki N, Kozawa H, Egawa N, Tu Y, Sanaka M. Ten year prospective follow-up study on the relationship between Helicobacter pylori infection and progression of atrophic gastriti, particularly assessed by endoscopic findings. Aliment Pharmacol Therapeut 2002; 16: 198-203.

5. Sipponen P, Harkönen M, Alanko A, Suovaniemi AO. Diag­nosis of atrophic gastritis from a serum sample. Clin Lab 2002; 48: 505-15.

6. Weinstein WM. Other types of gastritis and gastropathies. In: Sleisenger MH, Fordtran JS, eds. Gastrointestinal Disease, 6 th edn. Philadelphia: WB Saunders 1998: 711-32.

7. Asaka M, Kato M, Kudo M, Katagiri M, Nishikawa K, Yoshida J, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection, atrophic gastritis and gastric carcinoma in a Japanese population. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7 Suppl. 1: S7-10,.

8. Wang J, Chi DS, Kalin GB, Sosinski C, Miller LE, Burja I, et al. Helicobacter pylori infection and oncogene expression in gastric carcinoma and its precurson lesions. Digest Dis Sci 2002; 47: 107-13.

9. Annibale B, Negrini R, Caruana P, Lahner E, Grossi C, Bordi C, et al. Two-third of atrophic body gastritis patients have evidence of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2001; 2: 225-33.

10. Kokkola A, Rautelin H, Puolakkainen P, Sipponen P, Farkkila M, Haapiainen R, et al. Diagnosis of Helicobacter pylori infection in patients with atrophic gastritis: Comparison of Histology, C-13- urea breath test and serolog. Scand Uni Press 2000; 2: 138-41.

11. Oksanen A, Sipponen P, Karttunen R, Miettinen A, Veijola L, Sarna S, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in outpatients referred for gastroscopy. Gut 2000; 46: 460-3.

12. Lahner E, Bordi C, Di Giulio E, Caruana P, D ?Ambra G, Milione M, et al. Role of Helicobacter pylori serology in atrophic body gastritis after eradication treatment. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 507-14.

13. Annibale B, Di Giulio E, Caruana P, Lahner E, Capurso G, Bordi C, et al. The long-term effects of cure of Helicobacter pylori infection on patients with atrophic body gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16; 1723-31.

14. Yamana T, Miwa H, Fujino T, Hirai S, Yokoyama T, Sato N. Improvement of gastric atrophy after Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 405-10.

15. Ito M, Haruma K, Kamada T, Mihara M, Kim S, Kitadai Y, et al. Helicobacter pylori eradication threapy improves atrophic gastritis and intestinal metaplasia: a 5 year prospective study of patients with atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1449-56.

16. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia, review article. New Engl J Med 1997; 337: 1441-8.

17. Negrini R, Lisato L, Zanella I, Cavazzini L, Gullini S, Villanacci V, et al. Helicobacter pylori infection induces antibodies cross-reacting with human gastric mucosa. Gastroenterol 1991; 101: 437-45.

18. Ma JY, Borch K, Mardh S. Human gastric H,K-adenosin triphosphatase beta-subunit is a major autoantigen in atrophic corpus gastritis. Expression of the recombinant human glyco­protein in insect cells. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 790-4.

19. Beil W, Birkholz C, Wagner S, Sewing KF. Interaction of Helicobacter pylori and its fatty acids with parietal cells and gastric H+/K(+) ?ATPase. Gut 1994; 35: 1176-80.

20. Negrini R, Savio A, Poiesi C, Appelmelk BJ, Buffoli F, Paterlini A, et al. Antigenic mimicry between Helicobacter pylori and gastric mucosa in the pathogenesis of body atrophic gastritis. Gastroenterol 1996; 111: 655-65.

21. Bergman MP, Vandenbroucke-Grauls CM, Appelmelk BJ, D?Elios MM, Amedei A, Azzurri A, et al. The story so far: Helicobacter pylori and gastric autoimmunity. [Review]. Intern Rev Immunol 2005; 24: 63-91.

22. Kokkola A, Valle J, Haapiainen P, Sipponen P, Kivilaakso E, Puolakkainen P. Helicobacter pylori infection in young patients with gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 643-7.

23. Haruma K, Komoto K, Kamada, Ito M, Kitadai Y, Yoshihara M, et al. Helicobacter pylori infection is a major risk factor for gastric carcinoma in young patients. Scand J Gastroenterol 2000; 35: 255-9.

24. Kokkola A, Haapiainen R, Laxen F, Puolakkainen P, Kivilaakso E, Virtamo J, et al. Risk of gastric carcinoma in patients with mucosal dysplasia associated with atrophic gastritis: a follow up stydy. J Clin Pathol 1996; 49: 979-84.

25. Lahner E, Caruana P, D ?Ambra G, Ferrano G, Di Giulio E, Delle Fave G, et al. First endoscopic-histologic follow-up in patients with body-predominant atrophic gastritis: when should it be done? Gastrointest Endoscopy 2001; 53: 443-8.

26. Jedrychowski W, Popiela T, Boeing H, Warnest S, Matyja A, Gryglewski A, et al. A clinico-epidemiological stydy on gastritis in gastric carcinoma and in non-cancerous gastric pathology in Poland. Rev Environmental Health 1997; 12: 117-24.

27. Kato I, Tominaga S, Ito Y, Kobayashi S, Yoshii Y, Matsuura A, et al. A prospective study of atrophic gastritis and stomach cancer risk. Jap J Canc Res 1992; 83: 1137-42.

28. Tatsuta M, Iishi H, Nakaizumi A, Okuda S, Taniguchi H, Hiyama T, et al. Fundal atrophic gastritis as a risk factor for gastric cancer. Intern J Canc 1993; 53: 70-4.

29. Odze R. Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract and pancreas. 1 st. edn. Pennsylvania: Saunders 2004: 144.